Robert F. Casper, M.D. Çeviri: Neslihan Yerebasmaz

Transkript

1 Sadece Progesteron İçeren Haplar Endometriozis Tedavisinde Kombine Östrojen-Progesteron İçeren Kontraseptiflere Göre Daha İyi Birinci Basamak Tedavi Olabilir Robert F. Casper, M.D. Çeviri: Neslihan Yerebasmaz Yıllardır klinik etkinliği ile ilgili kanıt olmamasına rağmen endometriozisle ilişkili menstrüel ve pelvik ağrıda birinci basamak tedavide kombine estrojen-progesteron içeren oral kontraseptif ilaçlar (OCP) kullanılmaktadır. Bu konu ile ilgili başlangıç düşüncesi OCP nin primer dismenoredeki iyi sonuçları idi. Biolojik datalar ve sınırlı klinik kanıtlar uzun dönem OCP kullanımının endometriozis progresyonu üzerinde potansiyel yan etkilerini destekledi. Tersine endometriozis ile ilişkili pelvik ağrıda ve endometriotik lezyonların anotomik yayılımının baskılanmasında oral progesteronun kullanımını destekleyen randomize kontrollü çalışmalar mevcuttur. Noretindrone asetat ve dienogestin her ikisi de endometriozis tedavisinde resmi olarak ruhsatlandırılmıştır ve birinci basamak tedavide OCP den daha iyi olabilir. Anahtar kelimeler: Dienogest, endometriozis, norethindrone asetat, oral kontraseptif, progestinler Kombine estrojen-progesteron içeren oral kontraseptif ilaçlar (OCP) yıllardır endometriozis tedavisinde etkinlikleri ile ilgili kontrollü veri olmamasına rağmen birinci basamak tedavisi olarak kullanılmaktadır. Bana göre bilimsel ve klinik veriler ışığında sadece oral progesteron tedavisi birinci basamak tedavi olarak endometriozis ile ilgili kronik pelvik ağrıda OCP nin yerini almalıdır. Okuyucular benim fikrimin endometriozis ile ilgili pelvik ağrı ve dismenoresi olup, nonsteroid antiinflamatuarlara cevap vermeyen hastalarda başlangıç tedavisi için OCP öneren American College of Obstetrics and Gynecology (ACOG), American Society for Reproductive Medicine (ASRM), European Society for Human Reproduction and Endocrinology (ESHRE), ve Canadian Fertility and Andrology Society (CFAS) kılavuzlarına ters olduğunu bilmeliler (1 4). Benim fikrim ayrıca Vercellini ve ark.(5) tarafından henüz yayınlanan, kombine östrojen ve progestinin endometriozis ile ilişkili ağrıda birinci basamak tedavi olarak önerildiği, östrojen kullanımının kontrendike olduğu durumlarda sadece progesteron tedavisinin önerildiği kapsamlı derleme ile de ters düşmektedir.

2 OCP endometriozis ile ilişkili ağrıda sezgisel bir tercihtir. Primer dismenoresi olan kadınlarda OCP endometriumu inceltir, bu nedenle kanama miktarı azalır ve aroşidonik asidin prostaglandine dönüşümünü inhibe edilerek (6,7), kramp ve ağrıda etkin bir rahatlama sağlanır. OCP nin ötopik endometriumdaki implantların büyümesini azaltması şeklindeki etkisinin epitelyal glandları ve stromayı içeren endometrium morfolojisinde lezyonlar olan endometriotik implantlar üzerinde de aynı etkiye sahip olacağı hipotez olarak ileri sürülmüştür. Daha sonra anlatacağım gibi bu varsayım doğru olmayabilir. Ek olarak OCP ler yüksek güvenlik oranına sahip, ucuz, aile hekimleri ve genel jinekologlar tarafından reçete edilmesi tercih edilen ilaçlardır. Hastalar OCP kullanırken kendilerini rahat hissediyorlar, çünkü birçok arkadaşları bu ilaçları doğum kontrolü ya da ağrısız periyodlar için başarılı bir şekilde kullanıyorlar. Ayrıca OCP sürekli kullanımda menstrüel periyodları durdurur. Bu anektodal delille OCP yıllarca off label olarak endometriozis tedavisinde kullanılıyor. Yorum ve Derleme İlginç olarak, endometriozis ile ilgili pelvik ağrı ve dismenoresi olan hastalarda OCP etkinliğini gösteren yayınlanmış sadece bir randomize kontrollü plasebo kontrollü klinik çalışma var (8). Bu çalışmada 100 kadın OCP veya plasebo grubu olarak randomize edilmiş, dismenore şikayetinin 4 aylık OCP tedavisi sonrası kontrol grubuna göre istatistiksel olarak anlamlı bir şekilde düzeldiği bulunmuş. Linear anolog ağrı skorunda dismenorenin OCP kullanan hastalarda %50 azaldığı gösterilmiş (Şekil 1). Ağrının iyileştirilmesi konusundaki bütün gelişmelerin primer dismenorenin (prostaglandin ile ilişkili ) azaltılmasına yönelik olduğu iddia edilebilir ki bunun endometriozisli kadında endometriozis ile ilişkili ağrıya etkisi yoktur. Bu spekulasyon endometriozisli hastalarda OCP nin non-menstrüel pelvik ağrı ve disparoniye yararlı etkisi olmaması ile desteklenmektedir (8). Endometriozis olduğu dökumante edilmiş pelvik ağrı ve dismenore için şikayetleri için OCP tedavisi verilen nispeten daha eski kontrollü olmayan çalışmalarda %50 hastada parsiyel

3 düzelme saptanmış ya da semptomlarda bir değişiklik olmadığı gösterilmiştir (9). İlginç başka bir uluslararası çalışmada kadınların endometriozisdeki ağrı ve kanama algıları ile ilgili yapılmış, yaşları arasında olan, Kanada ve ABD ninde dahil olduğu 8 ülkeden 441 kadın kaydedilmiştir (10). Kadınlarla online anket doldurulmuştur. Endometriozis tanısı ile OCP kullanan kadınların cevabı ; %70 kadın endometriozis ile ilişkili ağrı için multiple OCP kullanmış, %40 ına endometriozis için 3 ila 10 farklı OCP reçete edilmiştir (Tablo 1). Bu datalar OCP kullanırken pelvik ağrıda rekürrens olduğunu ve hastaların ağrılarını azaltacağı beklentisi ile ilacı değiştirdiğini göstermektedir. Bu bulgular OCP nin endometriozis tedavisinde tamamen etkili olmadığını desteklemektedir. Ayrıca ağrıya etkisi olmaması nedeni ile OCP nin değiştirilmesi endometriozis tanısında gecikmeye neden olmaktadır. Buna rağmen OCP endometriozis ile ilgili ağrıda birinci basamak tedavisi olarak kalmıştır. OCP neden ötopik endometriumu inceltmek konusunda etkin iken göreceli olarak endometriozis implantlarının aktivitesini azaltmakta etkisizdir? Temel araştırma sonuçları bu sorunun cevabını açıklamış ve bu cevaplar Bulun ve ark. nın yazdığı iki derlemede özetlenmiştir. (11,12). Normal ötopik endometriumda follikuler fazda östrojen, östrojen reseptörleri (ER) üzerinden transkripsiyonu ve özellikle progesteron reseptörlerinden PR-B izoformu olmak üzere PR protein seviyesini arttırır (13). Luteal faz sırasında, progesteron PR- B üzerinden ER de downregulasyona, östrodiolün östrona dönüşümünü katalize eden 17ßhidroksisteroid dehidrogenaz tip 2 (HSD17B2) enziminin transkripsiyonunda ve sekresyonunda artışa yol açar. Bu etki retinoik asit ve Sp1/Sp3 bağımlı yolakları içeren PR-B nin sinyal azaltması ile düzenlenir (14). Endometriotik implantlarda ER-a azalmış fakat PR-B nin tamamen kaybı (17) ve HSD17B2 indüklenmesinin yetersizliğine (12) neden olan ER-b aktivitesi belirgin bir şekilde artmıştır (15,16). Endometriozis implantları bu nedenle progesteron ve artırılmış östrojen aktivitesine direnç göstermektedir. Düşük doz OCP, mg etinil östrodiol (EE) içerir. Temel araştırmalar (18) ve klinik menopozal hormon tedavisi verileri (19), 5 mg EE nin yaklaşık 1 mg mikronize östradiole ya da mg konjuge ekin östrojene eşit olduğunu göstermiştir. Bu nedenle düşük doz OCP deki EE dozu fizyolojik dozun 4-6 katına eşittir. OCP ayrıca östrojenin endometrium üzerindeki etkisini antagonize edecek progestin de içerir. Daha önce anlatılan endometriozisde ER ve PR deki değişikliklere dayanarak OCP içindeki yüksek doz östrojen ve progestinin ters etki yapacağını ve progesteron direnci varlığında östrojen baskınlığı ile

4 sonuçlanacağı görülmektedir. Aslında, Dizerega ve ark. (20), Vercellini ve ark. (21) daha önceki çalışmalarında OCP ile oluşan suprafizyolojik östrojen konsantrasyonlarının, menstrüel faz sırasında olması gereken düşük doz östrogen seviyelerine rağmen, retrograd menstruasyon sırasında pelviste depolanan endometrial hücrelerden kurtardığını önermişlerdir. OCPnin endometriozis üzerinde yan etkilerini öne süren farklı veriler bulunmaktadır. Yenilerde yayınlanmış bir meta-analizde geçmişte ya da halen OCP kullanan kadınlarda endometriozis gelişme riskine bakılmıştır. Araştırmacılar halen OCP kullanan kadınlarda endometriozis riskinin azaldığını ancak geçmişte kullananlarda ise artış olduğunu göstermişlerdir (21). Ayrıca Chapron ve ark. (22) önceden OCP kullanan kadınlarda endometriozis insidansının arttığını belirtmişler. Geçmişte OCP kullananlarda endometriozis riskinde artış olması ve bu riskin halen kullananlarda olmaması biraz uyumsuz gibi gelebilir. Bununla birlikte bu sonuçlar OCP kullanan kadınların büyük kısmının bunları kontrasepsiyon ya da primer dismenorenin azaltılması için kullandığı ve tamamen memnun oldukları gerçeği ile bağlantılıdır. Altta yatan endometriozisi olan kadınlarda ağrılarının tamamen geçmemesi nedeni ile OCP yi bırakıp tanı için laparoskopi yapılabileceği düşünülebilir. Bu açıklama geçmişte OCP kullananlarda endometriozis artışının OCP nin endometriozis tedavisinde etkisiz olduğunu düşündüren bir artefact olduğunu öngörmektedir. Chapron ve ark. (22) primer dismenore tanısı ile geçmişte OCP kullanan kadınlarda derin infiltratif endometriozisde artış saptadılar (adjusted odds ratio 16.2; 95% confidence interval, ). Bu bulgu sadece OCP nin endometriozis ile ilgili ağrıda yetersizliğinin yanı sıra OCP içeriğindeki yüksek doz östrojenin hastalığın daha invaziv forma ilerlemesine neden olduğunu desteklemiştir. Sonuç olarak kombine oral kontraseptiflerin kullanımında 35 yaşından büyük sigara içen ya da artmış myokard infarktüsü, inme ya da venöz tromboemboli riski olan kadınlarda kontrendike olması gibi birtakım sınırlamalar mevcuttur (23). Biz ayrıca uzun dönem OCP kullanımında östrojene cevap vermeyen endometrial incelme olduğunu gösterdik (24). Daha önce tanımlanmayan uzun dönem OCP kullanımına bağlı bu yan etki gelecekte gebe kalmak isteyen endometriozisli kadınlar için önemli olabilir. Ben inanıyorum ki, artık endometriozisin birinci basamak tedavisinde OCP nin endometriosiz ile ilgili pelvik ağrı ve dismenorede tedavisindeki uygunluğu ile ilgili verilen bu

5 belirsizlikler değerlendirildiğinde, OCP nin yerini norethindrone asetat (NETA) ya da dienogest gibi oral progestinlerin almasının zamanıdır. Endometriozis progesteron dirençli bir durum ise neden sadece progestin verilmesi işe yarıyor diye sorulabilir. Progestin tek başına, günde miligram dozlarında, genelde ovulasyonu inhibe eder (25,26) ve dismenoreyi önleyecek şekilde amenoreyi indükler. Potent progestinler ile santral olarak gonadotropin sekresyonunda azalma rölatif olarak endometriozis supresyonuna yardım eden rölatif bir hipoöstrojenik durum ile sonuçlanır ve kesin olarak hastalığın ilerlemesini durdurur. Bu tedaviler kemik mineral dansitesini koruyan yeterli endojen östrojen ile sonuçlanır (27), ve oral progestinlerin kendilerinin kemik oluşumuna pozitif etkileri vardır (28). Ayrıca progestinlerin endometriozis progresyonunu engelleyen ve ağrıyı azaltan anti-inflamatuar ve antianjiogenik etkileri gösterilmiştir (29-32). Progestinler matrix metalloproteinaz ekspresyonunu azaltarak endometrial implantların derinleşmesini azaltırlar (33). Endometriozisde OCP kullanımın aksine endometriozis ile ilişkili kronik pelvik ağrı ve dismenorenin hafifletilmesinde tek başına progestinlerin kullanımının etkinliğini gösteren birçok plasebo kontrollü çalışmalar bulunmaktadır (27,34-36). İlk çalışılan progestinlerden biri olan medroksiprogesteron asetatın oral verilmesinin plaseboya göre endometriozis ile ilgili ağrıda azalmaya neden olduğu gösterilmiştir (37). NETA U.S. Food ve Drug Administration tarafından endometriozis tedavisinde onaylanmıştır. İlk çalışmalar günlük mg dozlarının endometriozisde yararlı etkilerini göstermiştir (26). Bu çalışmalarda medroxyprogesteron asetat ve NETA, OCP den farklı olarak endometriozisli kadınlarda pelvik ağrı ve dismenoreyi tamamen ortadan kaldırmış, second look laparoskopide implant boyutlarında azalma sağladığı (25) veya ultrasonografide endometrioma boyutunda azalma (26) olduğu görülmüştür. Benzer şekilde 19 nor-testosteron derivesi olan dienogest Avrupa da ve Kanada da plasebo kontrollü (27) ve başka karşılaştırmalı çalışmalar sonrasında endometriozis tedavisi için ruhsatlandırılmıştır. Dienogest ve NETA endometriozisde ağrıların azaltılması ve lezyon boyutunun küçültülmesinde aynı etkiye sahip gözükmektedir (39). NETA daha ucuz olduğu halde dienogest daha az yan etkisi olması nedeni ile biraz daha iyi tolere edilmektedir (39). Ayrıca sadece progestin tedavisinin ağrıyı azaltmada ikinci basamak tedavide kullanılan gonadotropin-salgılatıcı hormon agonistleri kadar etkili olduğu gösterilmiştir (40,41).

6 Sonuç olarak, kronik pelvik ağrı varlığında sebep olarak endometriozisden şüpheleniliyor ya da endometriozis varlığı ispatlanıyorsa hastalığın potansiyel olarak ilerlemesine sebep olabilecek olan OCP en iyi tedavi seçeneği olmamalıdır. Geçmişte OCP nin yararlı etkileri daha çok altta yatan nedeni endometriozise yararlı etkisi az olan ya da hiç olmayan primer dismenorenin azaltılmasına yönelikti. Kontrollü çalışmaların verilerine dayanarak endometriozis olmasından şüphenilen ya da tanı alan kadınlarda birinci basamak tedavinin oral progestin olması daha iyi olacaktır, çünkü progestinlerin endometriotik lezyonlara bağlı ağrının azaltılmasında ve lezyonların anatomik yayılımının baskılanmasında faydaları gösterilmiştir. Oral progestinler tek başına her yaşta, tromboz riskini arttırmadan, ovulasyonu inhibe ederek, amenorenin de içinde olduğu çok az yan etki ile kullanılabilir. Referanslar: 1. American College of Obstetricians and Gynecologists. Practice Bulletin no Management of endometriosis. Obstet Gynecol 2010;116: Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine. Treatment of pelvic pain associated with endometriosis: a committee opinion. Fertil Steril 2014;101: Dunselman GA, Vermeulen N, Becker C, Calhaz-Jorge C, D Hooghe T, De Bie B, et al. ESHRE guideline: management of women with endometriosis. Hum Reprod 2014;29: Leyland N, Casper R, Laberge P, Singh SS. SOGC. Endometriosis: diagnosis and management. J Obstet Gynaecol Can 2010;32(Suppl 2):S Vercellini P, Buggio L, Berlanda N, Barbara G, Somigliana E, Bosari S. Estrogen- progestins and progestins for the management of endometriosis. Fertil Steril 2016;106: e2. 6. Proctor ML, Roberts H, Farquhar CM. Combined oral contraceptive pill (OCP) as treatment for primary dysmenorrhea. Cochrane Database Syst Rev 2001: CD Bieglmayer C, Hofer G, Reinthaller A, Kainz C, Kopp B, Janisch H. Concentrations of various arachidonic acid metabolites in menstrual fluid are associated with menstrual pain and are influenced by hormonal contraceptives. Gynecol Endocrinol 1995;9: Harada T,MomoedaM, Taketani Y, Hoshiai H, Terakawa N. Low-dose oral contraceptive pill for dysmenorrhea associated with endometriosis: a placebocontrolled, double-blind, randomized trial. Fert Steril 2008;90: Jenkins TR, Liu CY, White J. Does response to hormonal therapy predict presence or absence of endometriosis? J Minim Invasive Gynecol 2008;15:82 6.

7 10. Bernuit D, Ebert AD, Halis G, Strothmann A, Gerlinger C, Geppert K, et al. Female perspectives on endometriosis: findings from the uterine bleeding and pain women s research study. J Endometriosis Pelvic Pain Dis 2011;3: Bulun SE, Cheng YH, Pavone ME, Xue Q, Attar E, Trukhacheva E, et al. Estrogen receptor-b, estrogen receptor-a, and progesterone resistance in endometriosis. Semin Reprod Med 2010;28: Bulun SE, Cheng YH, Pavone ME, Yin P, Imir G, Utsunomiya H, et al. 17b-Hydroxysteroid dehydrogenase-2 deficiency and progesterone resistance in endometriosis. Semin Reprod Med 2010;28: Schultz JR, Petz LN, Nardulli AM. Cell- and ligand-specific regulation of promoters containing activator protein-1 and Sp1 sites by estrogen receptors alpha and beta. J Biol Chem 2005;280: Cheng YH, Yin P, Xue Q, Yilmaz B, Dawson MI, Bulun SE. Retinoic acid (RA) regulates 17bhydroxysteroid dehydrogenase type 2 expression in endometrium: interaction of RA receptors with specificity protein (SP) 1/SP3 for estradiol metabolism. J Clin Endocrinol Metab 2008;93: Brandenberger AW, Lebovic DI, Tee MK, Ryan IP, Tseng JF, Jaffe RB, et al. Oestrogen receptor (ER)- alpha and ER-beta isoforms in normal endometrial and endometriosis-derived stromal cells. Mol Hum Reprod 1999;5: Fujimoto J, Hirose R, Sakaguchi H, Tamaya T. Expression of oestrogen receptor-alpha and -beta in ovarian endometriomata. Mol Hum Reprod 1999;8: Attia GR, Zeitoun K, Edwards D, Johns A, Carr BR, Bulun SE. Progesterone receptor isoform A but not B is expressed in endometriosis. J Clin Endocrinol Metab 2000;85: Brion F, Le Page Y, Piccini B, Cardoso O, Tong SK, Chung BC, et al. Screening estrogenic activities of chemicals or mixtures in vivo using transgenic (cyp19a1b- GFP) zebrafish embryos. PLoS One 2012;7:e Speroff L, Symons J, Kempfert N, Rowan J, FemHRT Study Investigators. The effect of varying lowdose combinations of norethindrone acetate and ethinyl estradiol (femhrt) on the frequency and intensity of vasomotor symptoms. Menopause 2000;7: Dizerega GS, Barber DL, Hodgen GD. Endometriosis: role of ovarian steroids in initiation, maintenance, and suppression. Fertil Steril 1980;33: Vercellini P, Eskenazi B, Consonni D, Somigliana E, Parazzini F, Abbiati A, et al. Oral contraceptives and risk of endometriosis: a systematic review and meta-analysis. Hum Reprod Update 2011;17: Chapron C, Souza C, Borghese B, Lafay-Pillet MC, Santulli P, Bijaoui G, et al. Oral contraceptives and endometriosis: the past use of oral contraceptives for treating severe primary dysmenorrhea is

8 associated with endometriosis, especially deep infiltrating endometriosis. Hum Reprod 2011;26: Black A, Guilbert E, Costescu D, Dunn S, Fisher W, Kives S, et al. Canadian contraception consensus (part 2 of 4). J Obstet Gynaecol Can 2015;37: Talukdar N, Bentov Y, Chang PT, Esfandiari N, Nazemian Z, Casper RF. Effect of long-term combined oral contraceptive pill use on endometrial thickness. Obstet Gynecol 2012;120: Moghissi KS, Boyce CR. Management of endometriosis with oral medroxyprogesterone. Obstet Gynecol 1976;47: Muneyyirci-Delale O, Karacan M. Effect of norethindrone acetate in the treatment of symptomatic endometriosis. Int J Fertil Womens Med 1997; 43: Strowitzki T, Faustmann T, Gerlinger C, Seitz C. Dienogest in the treatment of endometriosisassociated pelvic pain: a 12-week, randomized, doubleblind, placebo-controlled study. Eur J Obst Gynecol Reprod Biol 2010;151: Seifert-Klauss V, Schmidmayr M, Hobmaier E, Wimmer T. Progesterone and bone: a closer link than previously realized. Climacteric 2012;15(Suppl 1): Katsuki Y, Takano Y, Futamura Y, Shibutani Y, Aoki D, Udagawa Y, et al. Effects of dienogest, a synthetic steroid, on experimental endometriosis in rats. Eur J Endocrinol 1998;138: Nenicu A, K orbel C, Gu Y,MengerMD, Laschke MW. Combined blockade of angiotensin II type 1 receptor and activation of peroxisome proliferatoractivated receptor-g by telmisartan effectively inhibits vascularization and growth of murine endometriosis-like lesions. Hum Reprod 2014;29: Katayama H, Katayama T, Uematsu K, HiratsukaM, KiyomuraM, Shimizu Y, et al. Effect of dienogest administration on angiogenesis and hemodynamics in a rat endometrial autograft model. Hum Reprod 2010;25: Nakamura M, Katsuki Y, Shibutani Y, Oikawa T. Dienogest, a synthetic steroid, suppresses both embryonic and tumor-cell-induced angiogenesis. Eur J Pharmacol 1999;386: Monckedieck V, Sannecke C, Husen B, Kumbartski M, Kimmig R, Totsch M, et al. Progestins inhibit expression of MMPs and of angiogenic factors in human ectopic endometrial lesions in a mouse model. Mol Hum Reprod 2009; 15: Momoeda M, Taketani Y. [A randomized, double-blind, multicenter, parallel, dose-response study of dienogest in patients with endometriosis] [article in Japanese]. J Pharmacol Ther 2007;35: Overton CE, Lindsay PC, Johal B, Collins SA, Siddle NC, Shaw RW, et al. A randomized, double-blind, placebo-controlled study of luteal phase dydrogesterone (Duphaston) in women with minimal to mild endometriosis. Fertil Steril 1994;62:701 7.

9 36. Telimaa S, Puolakka J, Ronnberg L, Kauppila A. Placebo-controlled comparison of danazol and high-dose medroxyprogesterone acetate in the treatment of endometriosis. Gynecol Endocrinol 1987;1: Brown J, Kives S, Akhtar M. Progestagens and anti-progestagens for pain associated with endometriosis. Cochrane Database Syst Rev 2012:CD de PaulaAndresM, Lopes LA, Baracat EC, Podgaec S. Dienogest in the treatment of endometriosis: systematic review. Arch Gynecol Obstet 2015;292: Vercellini P, Bracco B, Mosconi P, Roberto A, Alberico D, Dhouha D, et al. Norethindrone acetate or dienogest for the treatment of symptomatic endometriosis: a before and after study. Fert Steril 2016;105: Cosson M, Querleu D, Donnez J, Madelenat P, Konincks P, Audebert A, et al. Dienogest is as effective as triptorelin in the treatment of endometriosis after laparoscopic surgery: results of a prospective, multicenter, randomized study. Fertil Steril 2002;77: Strowitzki T, Marr J, Gerlinger C, Faustmann T, Seitz C. Dienogest is as effective as leuprolide acetate in treating the painful symptoms of endometriosis:a 24-week, randomized, multicentre, openlabel trial. Hum Reprod 2010; 25:633 41

10 Tablo 1: Endometriozis tanısı alan 441 kadında semptomların iyileştirilmesi için kullanılan değişik oral kontraseptif hap (OCP) sayısı No. of OCPs tried Global (n=441) United States (n=110) Canada (n=53) Italy (n=60) France (n=25) Germany (n=32) United Kingdom (n=48) Brazil (n=76) South Korea (n= 7) > Not: Değerler % olarak verilmiştir Şekil 1: Oral kontraseptif hap (OCP) ile plasebo kullanımının ortalama dismenore skorundaki değişikliklerinin linear analog skalası