DİYABET, KANSER VE BESLENME

Transkript

1 Kırıkkale Üniversitesi Sağlık Bilimleri Fakültesi Beslenme ve Diyetetik Bölümü Öğretim Görevlisi DİYABET, KANSER VE BESLENME Uzm.Dyt. Çiler ÖZENİR

2 WHO 1980'de 108 milyon diyabetli 2014'te 422 milyon diyabetli 1980 de 18 yaş üstü yetişkinlerin %4.7 si diyabetli 2014 te 18 yaş üstü yetişkinlerin %8.5 i diyabetli

3 Ülkemizde TURDEP-II (2010) çalışma sonuçlarına göre, Türk erişkin toplumunda diyabet sıklığının %13.7 ye ulaştığı ve TURDEP-I (1998) den itibaren geçen 12 yıllık süreçte Türkiye de diyabet sıklığının %90 oranında arttığı saptanmıştır. Eur J Epidemiol Feb;28(2):

4 WHO 2015 yılında tahminen 1,6 milyon ölüm doğrudan diyabetten kaynaklanmaktadır. Yüksek kan glukozunun neden olduğu ölümlerin yaklaşık yarısı 70 yaşından önce meydana gelmektedir. Diyabetin 2030'da yedinci önde gelen ölüm nedeni olacağını düşünülmektedir.

5 WHO Tespitleri: Tip 2 Diyabetin Başlamasını Önleme veya Geciktirmenin Yolları Sağlıklı beslenme Düzenli fiziksel aktivite Normal vücut ağırlığı Tütün kullanımından kaçınma

6 WHO Kanser Dünyada önde gelen morbidite ve mortalite nedenleri arasındadır yılında yaklaşık 14 milyon yeni vaka bulunmakta ve yeni vakaların sayısının önümüzdeki 20 yılda yaklaşık %70 artması beklenmektedir. Kanser, dünyadaki ikinci ölüm nedenidir ve 2015 yılında 8,8 milyon ölümden sorumludur. Yaklaşık 6 ölümden 1'i kanser kaynaklıdır.

7 WHO Tespitleri: Kanserden ölümlerin yaklaşık üçte biri için 5 önemli davranışsal ve diyetsel risk faktörü tespit edilmiştir. Yüksek BKİ Düşük sebze tüketimi Fiziksel aktivite eksikliği Tütün kullanımı Alkol kullanımı

8 DİYABET - KANSER WHO verilerine göre 65 yaş üzeri erişkinlerin %25-30 u diyabetli olup %60 ında ise kanser riski yüksektir. Bilinen diyabeti olan hastalarda kansere bağlı ölüm riski, diyabeti olmayan bireylere kıyasla %40 civarında daha fazla görülmektedir. Özellikle ileri yaşlarda ortaya çıkan yeni diyabet durumunda, ilk 5 yıl içerisinde rutin kanser taramalarının daha özenle yapılması gerekmektedir.

9 WHO Bulaşıcı Olmayan Hastalıkların Önlenmesi ve DİYABET Kontrolü -KANSER için Küresel Eylem Planı birlikteliği uzun zamandan beri ilgi çeken bir konudur. İKİ ESKİ DOST DİYABET AMAÇ: Kronik solunum yolu hastalıkları Kardiyovaskuler hastalıklar KANSER 2025 yılına kadar erken ölüm oranını %25 azaltmak

10 Son Diyabetli kanıtlar bireylerde hem obezitenin kanser sıklığı, hem de diyabetin olmayan artmış kanser bireylere riski ile göre ilişkili artış olduğunu göstermektedir. Endometrium Pankreas Karaciğer Meme GİS Üriner sistem Özefagus Mide Kolon Rektum Böbrek Mesane Glukoz dışında başka faktörlerin de diyabet ve kanser arasındaki ilişkide rol oynayabileceği ihtimalini düşündürmektedir. Yeni Tıp Dergisi, 2011; 28(4): Clinical Cancer Research, 2005; 11(10): Vnitr Lek, 2010; 56: Int J Cancer 2004; 109(1): Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu, 2013

11 OBEZİTE VE DİYABET BİRLİKTELİĞİNİN KANSER GELİŞİM MEKANİZMASI ÜZERİNDEKİ ETKİLERİ

12 Tip 2 Diyabet Obezite Hiperinsülinemi Yüksek IGF-1 Karsinogenez Kanser insidansı Kanser mortalitesi İnsülin ve IGF-1, hücre membranına yerleşen reseptörlerine bağlanarak, hücre proliferasyonunu uyaran ve apoptozisi inhibe eden sinyallerin oluşmasına neden olmaktadır. Bu mitojenik ve antiapoptotik etki, hücrede genetik mutasyonların meydana gelmesine ve karsinogenezin başlamasına yol açmaktadır. Endocrine-Related Cancer, 2012; 19: American Journal of Health-System Pharmacy, 2010; 67(23):

13 Diğer taraftan ise IGF-1 adrenal bezlerden salgılanan östrojen, androjen ve progesteron ile etkileşime girmektedir. Östrojen ise kendi reseptörüne bağlanarak; hücre döngüsünü uyarır ve tümör gelişimini başlatan sinyali aktive etmektedir. Yüksek insülin seviyesi ve IGF-1 tümör hücresini uyararak proliferasyonuna neden olabilmektedir. Endocrine-Related Cancer, 2012; 19: American Journal of Health-System Pharmacy, 2010; 67(23): American Journal of Epidemiology, 2004; 159(12): Endocr Relat Cancer Dec;16(4):

14 Adipokinlerden ADİPONEKTİN ANTİ-TÜMOR ETKİ OBEZİTE Bu sonuçlar; kanser oluşumunun erken evrelerinde önemli rol oynamaktadır. Düşük adiponektin Adipoz doku hiperplazisi Adipoz doku hipertrofisi İnflamatuar sitokinlerin aşırı üretimi

15 Tip 2 DM İnsülin direnci Dislipidemi ADİPONEKTİN Kanser riski ile yakından ilişki Yeni Tıp Dergisi, 2011; 28(4):

16 BKİ artışı Serum adiponektin düzeyinde azalma KANSER riskinde 6 kat artış Adiponektinin neovaskülarizasyonu inhibe ederek karsinogenezi önleyebileceğini bildirilmektedir. Journal of the National Cancer Institude, 2005; 9:22.

17 Uzun süreli prospektif bir çalışma; artmış açlık kan glukozunun kanser riskini arttırdığı gösterilmiştir. Açlık kan glukozunun 90mg/dl üstüne çıkması riski arttırmakta, 145mg/dl üzerinde olması ise bu durumu belirginleştirmektedir Pankreas Özefagus Karaciğer Safra yolları Kolon Rektum Serviks Kanser riskinde artış JAMA Jan 12;293(2):

18 Meta-analiz çalışmaları diyabet ile pankreas ve karaciğer kanser riski arasında güçlü ilişki olduğunu göstermektedir. Bu durum hiperglisemi, hiperinsülinemi ve diyabetin kendi başına pankreas kanseri için risk faktörü olduğunu desteklemektedir. Ancak altta yatan biyolojik mekanizmalar belirsizdir. Int J Cancer Apr 15;118(8): Endocr Relat Cancer Dec;16(4):

19 DİYABET Böbrek kanseri Hiperinsülinemi Obezite Hipertansiyon Diğer böbrek hastalıkları Mesane kanseri Hiperinsülinemi Üriner sistem enfeksiyonları Endocr Relat Cancer Dec;16(4):

20 DİYABET Obezite Hiperglisemi Bozulmuş glukoz toleransı Hiperinsülinemi Kolon Rektum Metabolik sendrom kanseri Barsak pasajının yavaş ilerlemesi (toksik madde maruziyetinde artış) Kansorejen asit üretiminin artması Am J Epidemiol Jun 15;159(12):

21 Çeşitli kanser türlerinin görülme sıklığındaki artışın aksine pek çok çalışma, diyabetli erkeklerde azalmış prostat kanseri riskinden bahsetmektedir. Diyabetli erkeklerde Plazma testesteron seviyesi daha düşük Prostat kanser gelişim riski %16 düşük Değişmiş insülin ve leptin konsantrasyonlarını içeren diğer metabolik ve hormonal faktörler Statin ve metformin (hücre büyümesini yavaşlatır) gibi ilaçların yaygın kullanımı Diyabeti kontrol amacıyla diyet -yaşam tarzı değişiklikleri Am J Epidemiol Jun 15;159(12): Endocr Relat Cancer Dec;16(4):

22 DİYABETTE KANSER VE MORTALİTE RİSKİ ARTIŞ NEDENLERİ Uygulanan antihiperglisemik tedaviler (insülin analogları, oral antidiyabetikler) Yüksek doz insülin kullanımı Metabolizmal ve genetik faktörler Diyetsel faktörler Diğer çevresel faktörler Diabetes Mellitus ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi ve İzlem Kılavuzu 2013

23 2009 yılında Diabetologia da Glarjin (uzun etkili) insülinin kanser riskini artırabileceğine dair 4 Kohort yayınlanmıştır. İsveç insülin kullanan hasta( ) Malignite gelişimi takip ediliyor Glarjin insülinle diğer insülinler karşılaştırılıyor Meme Kolon Pankreas Karaciğer İskoçya Ulusal diyabet veri tabanı ( ) insülin kullanan hasta Almanya Alman sigorta sistemi veri tabanı( ) insülin kullanan hasta İnsan ve analog insülinler karşılaştırılıyor UK Sağlık bilgi ağı veri tabanı ( ) insülin kullanan hasta

24

25 2012 yılı ORIGIN ÇALIŞMASI sonuçları - Glarjin Kardiyovasküler riski yüksek prediyabetik veya tip 2 diyabetik hastalar 6 yıldan daha uzun süre ile insülin Glarjin veya standart tedavi kullanılarak izlenmiş, kardiyovasküler sonlanımlar ve kanser gelişimi bakımından arada anlamlı bir fark bulunmamıştır. Glargin kullanımında yeni gelişen diyabet sayısı azalmakla birlikte hipoglisemi oranında ve hafif de olsa vücut ağırlığında artış olduğu saptanmıştır. N Engl J Med 2012; 367(4):

26 Sülfanilüreler Teorik olarak Sülfanilüreler insülin düzeyini artırdıkları için kanser riskini ve kansere bağlı mortaliteyi artırabileceğini öne süren çalışmalar mevcuttur. Metforminle karşılaştırıldığında kanser açısından daha risklidir. Bir çalışmada, gliklazid ve glibenklamidin, aksine, riski azalttığı, glipizidin ise etkisi olmadığı bildirilmiştir. Sulfonilürelerin risk yanında kansere bağlı mortaliteyi de arttırdığını ileri süren çalışmalar mevcuttur. Diabetes Res Clin Pract 2010;90: Metabolism 2011;60: Diabetes Care 2006;29:

27 İnkretin Bazlı İlaçlar DPP4 (dipeptidil petidaz-4) inhibitörleri FDA veri tabanındaki advers olayları değerlendirerek yapılan bir analiz sonrasında tip 2 diyabetli hastalarda DPP4 inhibitörleri tedavisi ile bazı kanser risklerinin (pankreas kanseri gibi) artabileceği bildirilmiştir. Meme, kolon, karaciğer, tiroid ve mesane kanserleri ile de ilişkisi olan yayınlar mevcuttur. Büyük bir meta-analizde diğer tedavi seçenekleri ile karşılaştırıldığında risk benzer bulunmuştur. Gastroenterology 2011; 141: Current Medical Research & Opinion 2011; 27(3)57-64.

28 İnkretin Bazlı İlaçlar GLP-1 (glucagon like peptide-1) analogları FDA veri tabanındaki advers olayları değerlendirerek 2011 yılında yayınlanan bir analiz, tip 2 diyabetli hastalarda GLP-1 tedavisinin de pankreas kanserini artırabileceğini rapor etmiştir. Meme, kolon, karaciğer, tiroid ve mesane kanserleri ile de ilişkisi olan yayınlar mevcuttur. Ancak insanlardaki klinik çalışmalarda GLP-1 analogları ile C-hücre patolojileri arasında nedensel ilişki gösterilememiştir. Endocrinology 2004; 145: Endocrinology 2010; 151: Exp Diabetes Res. 2012;2012:

29 Tiazolidindionlar Pioglitazon (PİO) Gözlemsel çalışmalarda, PİO nun erkeklerde mesane kanseri riskinde minimal bir artışa neden olduğu ileri sürülmüş, ancak daha sonra açıklanan çalışmalar bu kaygıları azaltmıştır. Ancak yine de, aktif mesane kanseri bulunan ya da nedeni açıklanamayan kronik hematürisi olan hastalarda PİO kullanımından kaçınılması tavsiye edilmektedir. Diabetes Mellitus Ve Komplikasyonlarının Tanı, Tedavi Ve İzlem Kılavuzu (2017)

30 Biguanidler Metformin Kanser riskini (pankreas, prostat, over ve meme gibi) azalttığına dair pek çok çalışma vardır. Laboratuvar çalışmalarında metforminin kanser hücrelerinin proliferasyonunu inhibe ettiği gösterilmiştir. Bu etkisini tumor suppressor protein kinase olan LKB-1 üzerinden AMP-activated protein kinase (AMPK) ı aktive ederek yaptığı, bu aksın mammalian target of the raptomycin (mtor) sinyalizasyon yolağını inhibe ederek antiproliferatif ve antiangiojenik etkiye neden olduğu düşünülmektedir.

31 Tamoksifen Son dönemde meme kanseri tedavisinde kullanılır. Nonsteroidal östrojen antagonistidir. Pankreatik beta hücreleri üzerinde insülin inhibisyonu oluşturarak insülin direnci gelişimine yol açar. Diyabet gelişiminde rol oynayabildiği bildirilmiştir. Osmangazi Tıp Dergisi 36(1), Ocak 2014

32 Kanserli Hastada Görülen Metabolizma Bozuklukları Klinik Gelişim 17 (57-61) 2004

33 Tümör kitlesinin artışı ile birlikte glukoz düzeyleri de yükselme eğilimi göstermektedir. İnsülin direncindeki artış ve insülin salınımında ortaya çıkan bozukluklar glukoz intoleransı ile sonlanmaktadır. Karaciğerde glukoneojenez artmakta ve insüline bağlı glukoz tüketim hızı azalmaktadır. Endojen glukoz yapımındaki artış, tümörün tipi, evresi ve histolojisinden etkilenmektedir. Klinik Gelişim 17 (57-61) 2004

34 Kanserli Hastada Görülen Metabolizma Bozuklukları Klinik Gelişim 17 (57-61) 2004

35 Kanserli Hastada Görülen Metabolizma Bozuklukları Klinik Gelişim 17 (57-61) 2004

36 Diyabet ve Kanserde Hiperglisemiye Yaklaşım: Hiperglisemi kanserde iyileşme sürecini etkilemektedir. Kan glukoz yüksekliğine bağlı olarak lökosit fonksiyonları bozulmakta, buna karşılık normoglisemi sağlanması bozulmuş olan fagositoz ve bakteriyel öldürme sürecini yeniden düzeltebilmektedir. Hastanın besin alımındaki değişiklikler ve araya giren ek hastalıklar glukoz düzeylerini kolayca etkilemekte olduğu unutulmamalıdır. Bu nedenle düzenli kan takip yapılmalıdır. Hiperglisemik tedavi + Antitümor tedavi Hedef normoglisemi HbA1C <%7 Öğün öncesi kan glukozu mg/dl Öğünden 2 saat sonraki kan glukozu <180 mg/dl Diabetes Care 2017;40(Suppl. 1):S48 S56

37 TIBBİ BESLENME TEDAVİSİ

38 Karbonhidrat Protein Yağ Total enerjinin %45-60 ı %15-20 si (1-1,5 g/kg/gün) %20-30 u %20-35 i American Diabetes Association Lifestyle Management Diabetes Care 2017;40(Suppl. 1):S33 S43

39 Kanser durumu Doygunluk ve ağırlık kazanımının sağlanması Enerji gereksinmesi (kkal/kg/gün) Normometabolik durum Hipermetabolizma ve stres 35 Hematopoietik hücre transplantasyonu ENERJİ ESPEN İnsülin direncine sahip ağırlık kaybeden kanser hastalarında enerjinin yağdan (kompozisyona dikkat) gelen oranı arttırılmalıdır. Böylece diyetin enerji yoğunluğu artarken, glisemik yük azalacaktır Sepsis Obezite ESPEN Güçlü kanıt düzeyi kkal/kg/gün ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients Clinical Nutrition 36 (2017) Tıbbi Beslenme Tedavisinde Güncel Uygulamalar IX Onkolojik Hastalıklarda Tıbbi Beslenme Tedavisi

40 KARBONHİDRAT Kanser hastalarında karbonhidratların optimal değeri belirlenememiştir. Sistemik ESPEN inflamasyon, insülin direnci ve bozulmuş Ketogenik glikoz toleransı diyetler, sıklıkla düşük görülür. İnsülin lezzet direnci nedeniyle olan hastalarda yetersiz kas hücreleri tarafından enerji glikozun alımına alınması ve ağırlık ve oksidasyonu bozulmuştur kaybına fakat neden yağın olabilir. kullanımı normaldir Klinik veya çalışmalar artmıştır. Bu nedenle doğrultusunda diyette daha önerilmiyor. yüksek yağ, daha düşük karbonhidrat oranı fayda sağlar. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients Clinical Nutrition 36 (2017) 11-48

41 Kanser durumu Prospektif, randomize, crossover 2 çalışma sonucu: PROTEİN Dallı zincirli aa zenginleştirilmiş PN, standart aa solüsyonlarına göre albumin sentezinde artışa neden olmuştur. Protein gereksinmesi (g/kg/gün) Randomize klinik çalışma sonucu: 40 g aa (0.48 g/kg) içeren lösin ve N-3 le zenginleştirilmiş Sistemik inflamasyon; oral beslenme protein destek döngüsünün ürünü, 24 değişmesi, g protein içeren yağ ve geleneksel kas kütlesi ürüne kaybı kıyasla ve akut kas protein faz proteinlerinin sentezinde üretiminde artışa neden bir artış olmuştur. ile ilişkilidir. Glutamin Kas protein takviyesi yıkılması, tartışmalıdır. anabolizmanın Glutamin azalması takviyesinin kanser 1 kemoterapi kaşeksi g/kg/gün hikayesidir. toksisitesi üzerine ESPEN Ciddi etkilerini şekilde ele yaşam alan Eğer güncel kalitesini, mümkünse derleme fiziksel 1.5 sonucu: Güçlü işlevi ve ( kanıt tedavi g/kg/gün) toleransını (max g/kg/gün olumsuz doz 30 etkiler. g/gün) Oral uygulamayı düzeyi kullanan 24 çalışmadan sadece 8'inin ve parenteral glutamin kullanan 12 çalışmanın sadece 6'sında klinik bir yarar sağladığını bildirmiştir. Erken dönem teşhiste 1.0 İleri evre kanser ve Metabolik streste artış durumunda Daha şiddetli stres durumlarında Clin Nutr 2011;30: Eur J Clin Nutr 2010;49:197e210. ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients Clinical Nutrition 36 (2017) Tıbbi Beslenme Tedavisinde Güncel Uygulamalar IX Onkolojik Hastalıklarda Tıbbi Beslenme Tedavisi

42 YAĞ Kanser hastalarında yağların optimal değeri belirlenememiştir. Standart soya bazlı ürünlerin yüksek N-6 yağ asidi içeriğiyle fazla miktarda kullanılması, proinflamatuvar eikozanoidlerin üretiminde artışa neden olmaktadır. 2007, 2009 ve 2012 yıllarında yapılan üç sistematik derleme, kanser kaşeksi tedavisinde N-3 yağ asitleri için bir öneriyi destekleyecek yeterli kanıt olmadığını belirtti de Avrupa Gıda Güvenliği Otoritesi (EFSA) tüm çalışmaları gözden geçirmiş, EPA+DHA'nın max 5 g/gün'e kadar uzun süreli ilave olarak alındığını, spontan kanama veya kanama komplikasyonları riskinin artmadığını ifade etmiştir. Tek başına EPA 1.8 g/gün alınabilir. Kanser çalışmalarında g/gün EPA alımları söz konusudur. Özellikle 2.2 g/gün EPA verilen çalışmalarda iştahta, enerji alımında, vücut ağırlığında, yağsız vücut kütlesinde, fiziksel aktivitede iyileşmeler belirlenmiştir. Palliat Med 2012;26:294e304. J Pain Symptom Manage 2009;37:1069e77. Cochrane Database Syst Rev 2007 Jan 24;1:CD ESPEN guidelines on nutrition in cancer patients Clinical Nutrition 36 (2017) 11-48

43 Kanserde Omega-6 ile Omega-3 Dengesi Bozulursa; Eikosanoid 2 ve 4 serileri artar, 3 ve 5 azalır Transkripsiyon faktör aktivitesini değişir Gen ekspresyonu sinyal transdüksiyonu yolları etkilenir Serbest radikaller artar Membran akışkanlığı bozulur İnsülin direnci artar Omega-6 ve Omega-3 Yağ Asitlerinin Kanser Dokusu Üzerine Etkileri Mekanizma Omega 6 Omega 3 Prekanseröz hücrelerin üreme hızı Arttırır Azaltır Yeni tümör oluşumunun başlatılması Arttırır Azaltır Tümör büyüme hızı Arttırır Azaltır Tümör yayılımı Arttırır Azaltır

44 SIVI Yaşa bağlı sıvı gereksinimi <55 yaş ml/kg yaş 30 ml/kg >65 yaş 25 ml/kg Genel sıvı gereksinmesi ml/kg/gün Günlük enerji ihtiyacı başına 1 ml Dehidrasyon ve hipovoleminin önlenmesi amaçlanmalıdır. Ateş, ascit, ödem, fistül, bulantı, kusmanın fazla olması, bozulmuş renal fonksiyon ve diüretiklerle sıvı dengesi bozulabilir. Hastalar anoreksi ve mukozit gibi nedenlerle yetersiz sıvı alabilmektedir. Tıbbi Beslenme Tedavisinde Güncel Uygulamalar IX Onkolojik Hastalıklarda Tıbbi Beslenme Tedavisi

45 Tıbbi Beslenme Tedavisinin Amaçları Normoglisemi sağlamak, Beslenme yetersizliklerini önlemek, Beslenme ile ilintili yan etkileri azaltmak, (yutma güçlüğü, iştah azalması, bulantı, tat değişiklikleri vb.) Katabolizmayı önlemek ve etkilerini en aza indirmek, Morbidite ve mortaliteyi azaltmak, Tedavi yönteminin etkinliğini artırmak, Yaşam kalitesini yükseltmek.

46 Diyabette Kanser Riskini Azaltmak İçin Ağırlık kaybı Sebzeler Fazla kilolu bireylerde vücut ağırlığının %7'sini kaybetmeli (90 kg iken 15 kg kaybetmek gibi) Taze, dondurulmuş ve konserve sebze ve sebze sularını sodyum, yağ veya şeker eklenmemiş halleriyle tüketmeli İyi sağlık için; kuşkonmaz, brokoli, lahana, havuç, karnabahar, kereviz, patlıcan, yeşil biber, bezelye ve domates gibi sebzeler günde en az 3-5 porsiyon yenmeli

47 Diyabette Kanser Riskini Azaltmak İçin Tam tahıllar Kepek, tohum ve endospermi (nişastalı kısım) içeren besinler Bulgur, tam buğday unu, bütün yulaf/yulaf ezmesi, bütün mısır/mısır unu, kahverengi pirinç veya bütün çavdar tüketilmeli Kurubaklagiller (kuru fasulye, mercimek vb.) ve bezelye haftada birkaç öğün içine konmalı Bunlar protein, lif, vitamin ve mineral kaynakları olması açısından önemli

48 Diyabette Kanser Riskini Azaltmak İçin Meyveler Düşük yağlı veya yağsız süt ürünleri Şeker eklenmeksizin taze, dondurulmuş veya konserve edilmiş meyveler yenmeli Sıklıkla tüketilecek meyveler arasında elma, böğürtlen, yaban mersini, kavun, hurma, incir, üzüm, portakal, armut ve çilek yer almakta Yağsız veya düşük yağlı süt, yağsız yoğurt ve aromalı olmayan soya sütü tüketilmeli Ürünlere şeker eklenmemeli

49 Diyabette Kanser Riskini Azaltmak İçin Yağsız et Et azaltılmalı Düşük doymuş yağ içerikli olanları tercih edilmeli Balık ve deniz ürünleri, derisiz kümes hayvanları, yumurtalar öğünlere dahil edilmeli Ayrıca kurubaklagiller (kuru fasulye, mercimek) ve bezelye eklenmeli Besinleri tüketirken miktarlarına dikkat edilmeli

50 TEŞEKKÜRLER