İŞTAH HORMONLARI. Müge seren SÜSLÜ

Transkript

1 İŞTAH HORMONLARI Müge seren SÜSLÜ

2 Açlık ve tokluk beslenme alışkanlıklarını belirleyen günlük yaşanan durumlardır. Vücuttaki açlık ve tokluk hissi, tamamen vücut içerisindeki enerji, su ve diğer besinsel elementlere duyulan ihtiyaç ile ilgilidir. Vücuda alınacak besin miktarını ve iştahı düzenleyen en önemli sinirsel merkezler, hipotamalus'da bulunur. Hipotalamusun orta çizgiye yakın ve aşağı bölgesinde bir tokluk merkezi (ventromedial hipotalamus), kenara yakın bir bölgesinde de açlık merkezi (lateral hipotalamus) bulunur ve bunların birbirini karşılıklı olarak engellediği söylenebilir (Mayer 1953, Kök ve Tunalı 1992, Flier ve Maratos-Flier 1998).

3 Gıda alımını düzenleyen peptidler kökenlerine göre, merkezi sinir sistemin de üretilen merkezi peptidler ve sindirim kanalında üretilen perifer peptidler olarak sınıflandırılırken, beslenme davranışları üzerindeki etkilerine göre ise orexigenik ve anorexigenik peptidler olarak gruplandırılmaktadırlar (Hagan ve ark 2000). Orexigenik peptidler açlık hissinin başlatılmasıyla gıda alımını uyarırlarken, anorexigenikler ise doyma hissinin oluşturulmasıyla gıda alımını durduran peptidlerdir (Li ve ark 2003).

4 ANOREKSİJENİKLER Leptin : Leptin, adipoz dokuda sentezlenenip kana salınan 167 amino asit içeren bir proteindir. Plazmadaki leptin hipotalamusta ki reseptörleri üzerinden besin alımını azaltır ve leptin geninin mutasyonları ya da leptinin komple yetmezliği şiddetli obezite ile sonuçlanır (Parker 1999). Kandaki leptin düzeyleri ne kadar düşükse o derece kuvvetli bir açlık hissi ortaya çıkar. Ancak bu olgu sadece normal kilolu bireyler için geçerlidir. Obezlerin sadece % 5-10 luk kısmında leptin seviyelerinin düşük olduğu ve leptin ve leptin reseptör geninde mutasyonların oldukça nadir olduğunun gösterilmesi asıl sorunun leptin yetmezliğinden çok leptin direnci ile ilişkili olduğunu düşündürmüştür (Chiesi ve ark 2001). Kortikotropin Releasing Faktör (CRF) Katabolik etkili hipotalamik bir nöropeptid olan CRF etkisini CRF1 reseptörleri üzerinden gösterirken, CRF benzeri bir nöropeptid olan ürokortin de CRF2 reseptörleri aracılığıyla etkisini göstermekte ve üstelik ürokortin CRF den daha güçlü bir şekilde beslenmeyi baskıladığı bildirilmektedir. Ayrıca iştahsızlığa neden olan birçok sitokininde CRF salınımını uyardığı gösterilmiştir (Chiesi ve ark 2001).

5 α-melanosit Uyarıcı Hormon (α-msh) Melanokortininde içinde yer aldığı β-msh, γ-msh ve ACTH gibi peptidlerin ortak ön maddesi olan proopiomelanokortin (POMC) in ekspresyonunun leptin tarafından uyarıldığı ve hücre içi etkilerinin Gproteinine bağlı 5 ayrı rezeptör üzerinden (MC1-MC5) oluşturulduğu bildirilmektedir (Adan ve Gispen 1997). Gıda alımını MC4 reseptörü üzerinden güçlü bir şekilde baskılayan melanokortin reseptörünün hipotalamusun birçok bölgesinde ekspresyonunun yapıldığı, MC4 reseptör genindeki mutasyonların ya da reseptör yokluğunun obeziteye yol açtığı bildirilmiştir (Parker1999). Kokain ve Amfetamin Regulated Transcript (CART) Prekürsör proteinin parçalanması sonucu oluşan 102 amino asitli CART in merkezi sinir sistemine uygulanması besin alımını belirgin olarak azaltırken, anti-cart antikorları beslenmeyi uyarmaktadır (Spiess ve ark 1981). Leptin tarafından uyarılan CART nöronları, nucleus arcuatus ta bulunur ve hipotalamustaki bazı CART nöronlarının nöropeptid Y (NPY) sinirleri ile sinaps yaparak vücut ağırlığının düzenlenmesinde önemli rolü olabileceği düşünülmüştür (Lambert ve ark 1998)

6 Bombesin İnsanlardaki homologu gastrin salıcı peptit olan bombesin bir barsak hormonudur ve insanlarda ve hayvanlarda besin alımını azalttığı ileri sürülmektedir (Halford ve Blundell 2000) Serotonin Tokluğu uyararak, şişmanlığa karşı kullanılan bir dizi ilacın ana hedeflerinden birisidir. Sibutramin, fenfluramin ve deksfenfluramin gibi ilaçların etkisiyle sinapslarda yükselen serotonin düzeyleri gıda alımının engeller ve vücut ağırlığını azalttığı bildirilmiştir (Sahu ve ark 2001). Kolesistokinin (CCK) Sindirim kanalına ulaşan yağ ve proteinlerce oluşturulan uyarımlarla duodenumdan salınan, peptid yapılı bir hormon olan CCK nin insanlarda tokluğa benzer etkilerle birlikte kötü koku algılanmasına ve anksiyete ye yol açmasıyla potansiyel tokluk ajanı olarak tanımlanmıştır (Halford ve Blundell 2000, Wilding 2002). İnsülin İnsülin, pankreasın langerhans adacıklarının β hücrelerinden salınan ve beslenmenin düzenlenmesinde rol alan en önemli hormonlardan biridir. Gıda alımı, glikozun kullanılması, lipit ve protein sentezinin artırılması üzerinden metabolizmayı etkilediği, gıda alımını izleyerek gelişen insülin salınımı artışının doğrudan oluşan metobolik etkileri yanı sıra insülin benzeri faktörlerin biyolojik etkilerini artırarak büyümeyi dolaylı yoldan etkileyebilmektedir (Li ve ark 2003).

7 OREKSİJENİKLER: Ghrelin Kojima ve arkadaşları tarafından tanımlanan 28 amino asit içeren lipofilik bir peptiddir (Kojima ve ark 2001). Ghrelin güçlü bir endojen büyüme hormonu salgılatıcısı olmasının yanısıra, büyüme hormonundan bağımsız etkilere de sahiptir. Ghrelin oreksijenik etkisi molar bazda NPY nin etkisine yakındır. İnsanda ghrelin seviyeleri her öğün öncesi bir pik yapar ve beslenmeyi takiben geriler. Ghrelinin besin alımı ve tokluğun önemli bir düzenleyicisidir. Şişman kişilerde aşırı beslenmeye yanıt olarak ghrelin seviyesi azaldığı yapılan çalışmalarla gösterilmiştir (Gale ve ark 2003). Gıda alınımını uyarması, karbonhidrat kullanımının arttırılması, yağ kullanımının azaltılması gibi leptinin etkilerine zıt etkileriyle enerji kazanımı ve enerji depolanmasını sağladığı büyüme hormonu gibi kullanılabileceği öne sürülmüştür (Wren ve ark 2000).

8 Nöropeptid Y (NPY) Beyinde ve periferal sinir sisteminde yaygın olarak bulunan ve 36 amino asit içeren peptid yapıdaki nöropeptid Y nin merkezi sinir sistemine verilmesi gıda alımını artırken, endojen NPY düzeylerindeki düşmelerde ise gıda alımını azaltmaktadır (Parker 1999). NPY1- NPY6 olmak üzere 6 reseptörü tanımlanan ve beslenme davranışına aracılık eden reseptörlerinin NPY1 ve NPY5 olduğu gösterilmiştir (Kokot ve Ficek 1999). Melanosit Konsantre Edici Hormon (MCH) Yapısında 19 amino asit içeren siklik yapıda bir nöropeptid olan ve hücre zarında yer alan Gi proteini ile eşleşen MCH reseptörleri genelde lateral hipotalamusta bulunurlar ve daha üst beyin bölgelerine doğruda yayılırlar. Son zamanlarda MCH mrna sının açlıkta ve leptin yetmezliklerinde yeterince kontrol edilemediği, MCH nın intra cranio ventricüler yolla uygulanmasında gıda alımını arttırdığı gösterilmiştir (Chiesi ve ark. 2001).

9 Agouti-Related Protein (AgRP) Merkezi sinir sisteminde melanokortin MC4 reseptörlerinin endojen antagonistidi olan AgRP in aşırı sentezinin ya da ektopik ekspresyonunun obezite ile sonuçlandığı, bu etkinin ortaya çıkışında kısmen α-msh nin etkisini engellemesinin rol oynadığı AgRP nin NPY içeren nöronlarla tamamen eş-lokalize olması ve buradaki melanokortin nöronlarının NPY Y1 reseptör ekspresyonuna yol açmasının vücut ağırlığının düzenlenmesinde NPY ve melanokortin yolaklarının sıkı ilişkisinin kanıtı olabileceği öne sürülmüş ve AgRP yi etkisiz hale getiren maddelerin anti-obeziter ilaç olarak kullanılma potansiyellerinin bulunduğu bildirilmiştir (Wilding 2002). Nitrik Oksid (NO) İştahın düzenlenmesinde rolü olduğu düşünülmektedir. NO sentezinin merkezi yoldan bloke edilmesi besin alımını azaltır, l-arjinin gibi nitrik oksit donörlerinin uygulanması ise bazı durumlarda besin alımını artırır (Morley ve Flood 1991).

10 Glikoz, Triptofan, L-arjinin ve Yağ Asitleri Glikoz, triptofan, l-arjinin ve yağ asitleri gibi gıda maddelerininde iştahın yönlendirilmesinde önemli rol oynadıkları saptanmış, ön hipotalamusta glikoza duyarlı nöronlar bulunduğu ve hatta bazılarının aynı zamanda insüline de duyarlı olduğu belirlenmiştir. Hipoglisemi sonucu açlık hissinin ortaya çıktığı, kan glikoz düzeylerindeki küçük değişimlerin bile öğünlerin öne alınmasına yol açacağı gözlenmiş ve yakın zamanda yapılan glikoza duyarlı bazı nöronların oreksin içerdiği ileri sürülmüştür (Wilding 2002).

11 BESİN ALIMINDA İŞTAH HORMONLARININ ROLÜ Enerji dengesinin kontrolünü yapan açlık ve tokluk merkezlerinin hipotalamusda olduðu bilinmektedir. Hipotalamusun ventromedial nukleuslar (VMN, doyma merkezi) ve lateral hipotalamus (LH, açlık merkezi) merkezleri karşılıklı birbirlerine aktif olduklarında inhibe ederek çalışırlar. Yapıan hayvan deneylerinde, hipotalamusa mikroenjeksiyon ve oluşturulan mikrolezyon çalışmalar bu bilgelerin besin alımıyla yakından ilişkili oldudunu göstermektedir.çalışma sonuçları doyma merkezinde oluşan tahribatların obezite riskini arttırdığını bildirmekte.açlık merkezi bozuklukları ise bireyleri iştahsızlaştırıp zayıflamalarına yol açmakta. Hipotalamus 1-bazal metabolizmayı etkileyerek, 2-besin alımını kontrol ederek 3-enerji harcanmasını ve fiziksel aktiviteyi değiştirerek vücut ağırlığını düzenler. 4-Yemek yemekten zevk alımını sağlar

12 LEPTİN DİRENCİ Artmış leptinin, leptin direncinin ve obezitenin nedensel bir faktörü olabileceği ileri sürülmektedir. Yükselmiş santral leptin bozulmuş hipotalamik leptin reseptör ekspresyonu ve protein seviyeleri sonucunda ortaya çıkıyor olabilir. Bahsedilmiş olan raav-leptin gen terapisi aracılı kronik leptin artışı öncelikle güçlü anorektik ve enerji kullanımı yanıtları üretmiştir. Ancak gen terapisinin sürdürülmesi hem leptin transgen ekspresyonuna hem de eksojen olarak uygulanan leptine karşı yanıtsızlığa neden olmuştur. Leptin direncinin diyetle indükte obeziteyle artmakta olduğu gözlenmiştir ve obezitenin hem sebebi hem de sonucu olarak ortaya çıkmaktadır. Genellikle obez hayvanlar ve insanlar zayıf bireylere göre daha yüksek leptin seviyelerine sahiptir. Bu durum obeziteye leptin direncinin eşlik ettiğini düşündürmektedir. Tüm gelişmelere rağmen leptin direnci ile ilgili birçok soru yanıtsız kalmıştır. Bunlardan biri yükselmiş leptin düzeyinin leptin direncine nasıl yol açtığıdır. Bir down-regülasyon mekanizmasından söz edildiği halde araştırmacılar bu mekanizmanın oldukça büyük miktarda eksik olan leptin yanıtlarını karşılayamayacağını ileri sürmektedirler. Ortaya çıkan delillere göre leptin sinyali daha çok hipotalamusun arkuat nükleusunda düşmekte2, ancak leptin reseptörlerinin bulunduğu hipotalamusun ventromedial, dorsomedial ve/veya premammiller nükleusunda düşmemektedir2 Leptin direncinin nedeni olabileceği kabul edilen reseptör ve sinyaldeki azalmadan bu bölgelerin hangi mekanizmalar ile korunduğu, cevabı önemli bir anahtar olabilecek bir soru olarak kalmıştır.

13 SONUÇ Beynin vücutla haberleşmesinde merkezi trafo hipotalamustur. Hipotalamus bilinen hemostaz sistemlerini kontrol ederek gıda alımı ve enerji tüketimini düzenler. Hipotalamusun ingundibuler kısmında bu regülasyon için özellikle önemli olan Nucleus Arcuatus ve perifornikal bölgeden oluşan iki önemli yer bulunur ve bu bölgelerin incelenmesi gıda alımının kontrolüne çok sayıda farklı nöropeptidin katıldığını göstermiştir. Tüm etkileşim sistemleri leptin, ghrelin ya da kolesistokinin üzerinden humoral ve nöronal yollar üstünden periferle bağlantılı olduğu saptanmıştır. Açlıkta bunlara ilave olarak gıda alımı Reword Sistemi (karşılık verici sistem) üzerinden belirgin bir hedonik (hayatın esasını zevk kabul eden öğreti) his ilede bağlantılıdır. Katılan parametrelerin çeşitliği nedeniyle bozuklukların oluşumu kaçınılmazdır ve bu bozukluklar genetik ya da fizyolojik mekanizmalarda hatalı yönlendirilmelerinden kaynaklanabilir. Açlıkta, açlığın regülasyonuda tokluğun regülasyonunda olduğu gibi hala tamamı bilinmeyen sayısız faktörün katıldığı çok kompleks bir olaydır

14 KAYNAKLAR Adan RA, Gispen WH. Brain melanocortin receptors: from cloning to function Peptides. 1997; 18(8): Carola R, Harley JP, Noback CR. Metabolism nutrition and the regulation of body heat in Human Anatomy and Physiology Int. ed, McGraw Hill,Inc.USA.1990;740. Chiesi M, Huppertz C, Hofbauer KG. Pharmacotherapy of obesity: targets and perspectives. Trends in Pharmacological Sciences 2001, 22: Daikoku S, Hisano S, Kawano H et al. Immunohistochemical approach to the functional morphology of the hypothalmic-hypophysial system, Brain Dev.1989; 11, Flier JS, Maratos-Flier E. Obesity and the hypothalamus: novel peptides for new pathways. Cell. 1998;92, Gale SM, Castracane D, Mantzoros CS. Ghrelin and the regulation of energy homeostasis. Clinical Laboratory İnternational. 2003; 27: Gunion MW, Kauffman GL, Taché Y. Intrahypothalamic microinfusion of corticotropin-releasing factor elevates gastric bicarbonate secretion and protects against coldstress ulceration, American Journal of Physiology.1990; 258, Hagan MM, Rushing PA, Pritchard LM et al. Long-term orexigenic effects of AgRP-(83-132)-involve mechanisms other than melanocortin receptor blockade, American Journal of Physiology: Regulatory,Integrative and Comparative Physiology.2000; 279, Halford JCG, Blundell JE. Pharmacology of appetite suppression. Progress in Drug Research.2000;54: Kojima M, Hosoda H, Date Y. Ghreline: discovery of natural endogenous ligand for the growth hormone secretgogue receptor. Trends Endocrinol Metab.2001; 12: Kokot F, Ficek R. Effects of Neuropeptide Y on Appetite. Mineral and Electrolyte Metabolism. 1999;25, Kök AN, Tunalı İ. Açlığın adli tıp yönünden değerlendirilmesi. Adli Tıp Dergisi.1992; 8:1-4,85-91, İstanbul. Lambert PD, Couceyro PR, McGirr KM. CART peptides in the central control of feeding and interactions with neuropeptide Y. Synapse.1998; 29:

15 TEŞEKKÜRLER Müge Seren SÜSLÜ