KİSTİK FİBROZİSTE ATİPİK MİKOBAKTERİLER Zeynep Seda Uyan Kocaeli Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Göğüs Hastalıkları Bilim Dalı
Vaka KF tanısı ile takipli 24 yaşında hasta Eski balgam kültürlerinde P aeruginosa, S aureus üremeleri mevcut A fumigatus 2000 yılından beri P aeruginosa kolonizasyonu için nebulize antibiyotik (TOBİ) tedavisi almakta Uyan ZS, et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:250-1
Vaka Hasta Öksürük Balgamda artış Halsizlik İştahsızlık şikayetleri ile kliniğimize başvurdu Uyan ZS, et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:250-1
Vaka Fizik muayenede: SpO 2 : %90 (Oda havasında) SS: 35/dk Dinlemekle her iki akciğer bazallerinde krepitan raller Uyan ZS, et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:250-1
Solunum Fonksiyon Testi Sonuçları Bazal Akut alevlenme sırasında FVC FEV1 FVC FEV1 %115 %106 %87 %79 Uyan ZS, et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:250-1
Vaka Hasta akut solunumsal alevlenme düşünülerek yatırıldı. İkili antipseudomonal antibiyotik tedavisi uygulandı Ancak; tedavi sonrasında semptomlarının devam ettiği görüldü Uyan ZS, et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:250-1
Solunum Fonksiyon Testi Sonuçları Bazal Akut alevlenme sırasında Akut alevlenme tedavisi sonrası FVC FEV1 FVC FEV1 FVC FEV1 %115 %106 %87 %79 %101 %89 Uyan ZS, et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:250-1
Vaka Hastanın balgam ARB si negatif balgam kültüründe M abscessus üremesi pozitif Uyan ZS, et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:250-1
Vaka Tekrarlanan balgam kültürlerinde M abscessus üremesinin devam etmesi, Solunum fonksiyon testi sonuçlarının bazal değerlerine dönmemesi ve Akciğer tomografisi bulgularının kötüleşmesi nedeni ile hastaya M abscessus enfeksiyonu tanısı konuldu Uyan ZS, et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:250-1
Atipik Mikobakteriler Non-tüberküloz mikobakteriler (NTM) M tuberculosis complex ve M lepra dışında kalan mikobakteri türleri Çevrede her yerde serbestçe yaşayabilirler Bilinen 140 tan fazla türü vardır Hastadan hastaya geçiş ilk defa 2013 te bildirilmiş * *Bryant JM, et al. Lancet 2013, 381:1551 1560.
İnsanda hastalığa neden olan mikobakteri türleri 1. M. tuberculosis complex M. tuberculosis M. bovis M. africanum M. microti M. canetti 2. M. leprae
İnsanda hastalığa neden olan mikobakteri türleri 3. Yavaş büyüyen mikobakteriler (SGM) Photochromogens M. kansasii M. marinum Scotochromogens M. gordonae M. scrofulaceum Nonchromogens M. avium complex M. avium M. intracellulare M. scrofulaceum M. terrae complex M. ulcerans M. xenopi M. simiae M. malmoense M. szulgai M. asiaticum M. haemophilum
İnsanda hastalığa neden olan mikobakteri türleri 4. Hızlı büyüyen mikobakteriler (RGM) M. fortuitum M. chelonae M. abscessus
NTM insanda dört klinik sendroma neden olabilir: Akciğer hastalığı (NTM enfeksiyonlarının %90 ı) Yüzeysel lenfadenit (özellikle servikal lenfadenit) Yaygın hastalık (bağışıklığı baskılanmış hastalarda) Cilt ve yumuşak doku enfeksiyonu
NTM arasında en sık akciğer hastalığına neden olan: M. avium complex (MAC) RGM ile oluşan akciğer hastalıklarının %80 inden ise M abscessus sorumlu Griffith DE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367 416
İleri yaş ve altta yatan KOAH akciğer hastalığı varlığı NTM lere bağlı Bronşiektazi akciğer hastalığına zemin Kistik hazırlar fibrozis Pnömokonyoz Geçirilmiş tüberküloz Pulmoner alveolar proteinoz
Kistik fibrozis; NTM enfeksiyonu ve kolonizasyonu için bir risk faktörüdür Ebert DL, et al. Infect Dis Clin North Am 2002;16(1):221-233
NTM kolonizasyonu KF li hastalarda neden artmakta? S aureus, P aeruginosa gibi klasik solunum patojenlerinin daha iyi kontrol altına alınması daha düşük patojeniteye sahip mikroorganizmaların ön plana çıkmasına yol açmakta Bozulmuş mukosiliyer klirens zemin hazırlayabilir Mikrobiyolojideki ilerlemeler NTM lerin gösterilmesine yardımcı olmakta Jonsson BE, et al. J Clin Microbiol 2007;45(5):1497-1504. Torrens JK, et al. Thorax 1998;53:182-185.
Çok merkezli çalışmalarda, KF li hastaların solunum örneklerindeki NTM prevalansı %4-20 olarak bildirilmiştir Yaşla birlikte NTM prevalansı artıp 40 lı yaşlarda %40 a ulaşmaktadır Olivier KN, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:828 834.
Çok merkezli bir çalışma (ABD den 21 merkez) 10 yaş ve üzerinde 986 KF hastası Bir yılda 3 ayrı kültür alınmış Balgamda NTM prevalansı %13 (en az bir kültürde üreme) Kültür pozitif hastaların %26 sında ARB pozitif En çok izole edilen NTM tipleri: M avium complex (%72) ve M abscessus (%16) Olivier KN, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:828 834.
Kültür negatif vakalarla karşılaştırıldığında NTM li vakalar; Daha büyük yaşta Daha yüksek FEV1 e sahip S aureus oranları daha yüksek P aeruginosa oranları daha düşük Artmış yaş NTM izolasyonu için en belirleyici faktör! (40 yaşın üzerinde NTM prevalansı %40 a ulaşmakta) Olivier KN, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:828 834.
Erişkin ve Çocuk Hastaların Farkları Daha küçük yaşlarda en sık rastlanan NTM: M abscessus 15 yaş altında NTM izolasyonu belirgin olarak daha az Çocuk yaş grubundaki hastalar ATS nin mikrobiyolojik kriterlerine daha çok uyuyor Pierre-Audigier C, et al. J Clin Microbiol 2005;43(7):3467 3470. Sermet-Gaudelus I, et al. Emerg Infect Dis 2003;9:1587 1591
NTM lere bağlı akciğer hastalığının belirtileri Öksürük Halsizlik Ateş Altta yatan akciğer hastalığının belirtilerine Balgam çıkartma benzer belirtiler Kilo kaybı Dispne Göğüs ağrısı Hemoptizi
KF li hastalarda NTM enfeksiyonu tanısı koymak oldukça güç! Semptomları ve bulguları diğer solunum sistemi enfeksiyonları ve hastalıkları ile benzer Radyolojik bulguları özgül değil, radyolojik değişiklikler altta yatan KF hastalığına da bağlanabilir Klinik durumdaki bozulma KF in doğal seyrinin bir parçası olarak değerlendirilebilir
Akciğer grafisi bulguları Multilobar, yamalı, retikülonodüler veya karma interstisyelalveolar opasiteler Üst lobların tutulumu daha sık
HRCT bulguları Silendirik bronşiektazi 5 mm den küçük multipl nodüller (granülomatöz inflamasyonu temsil eder) Kavite (M abscessus vakalarının %15 inde, MAC vakalarının %50 sinde) Tomurcuklanmış ağaç görüntüsü
Tanı NTM için cilt testi ayırt edici değil, çapraz reaksiyon görülebilir Serolojik testler yeterli değil Tanı için mikrobiyolojik doğrulama gerekli
ATS ve IDSA nın NTM lere bağlı akciğer enfeksiyonu tanı kriterleri: Klinik Kriterler (Her ikisi de gerekli) 1. Pulmoner semptomlar, akciğer grafisinde nodüler veya kaviter opasiteler ya da HRCT de birden fazla nodülle birlikte multifokal bronşektazi ve 2. Diğer tanıların ekartasyonu Griffith DE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367-416.
ATS ve IDSA nın NTM lere bağlı akciğer enfeksiyonu tanı kriterleri: Mikrobiyolojik Kriterler 1. En az iki farklı balgam kültüründe NTM üremesi (ARB sonuçlarına bakılmaksızın) veya 2. En az bir BAL kültüründe NTM üremesi (ARB sonucuna bakılmaksızın) veya Griffith DE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367-416.
ATS ve IDSA nın NTM lere bağlı akciğer enfeksiyonu tanı kriterleri: 3. Transbronşiyal veya diğer akciğer biyopsi örneklerinde mikobakteriyel histopatolojik özellikler (granülomatöz inflamasyon veya ARB) ve pozitif NTM kültürü ya da biyopside mikobakteriyel histopatolojik özellikler (granülomatöz inflamasyon veya ARB) ve bir veya daha fazla balgam veya BAL kültüründe NTM pozitifliği Griffith DE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367-416.
ATS ve IDSA nın NTM lere bağlı akciğer enfeksiyonu tanı kriterleri: NTM lere bağlı akciğer hastalığı düşünülen fakat ATS kriterlerini karşılamayan hastalar tanı netleşene ya da ekarte edilene kadar yakın takip edilmelidir NTM lere bağlı akciğer hastalığı tanısını koyduktan sonra da tedaviye her hasta bazında tedavinin riskleri ve yararları değerlendirilerek karar verilir Griffith DE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367-416.
KF hastaları için Akut alevlenme tedavisine cevapsız klinik kötüleşmesi olan tüm KF li hastalardan NTM için kültür alınmalı Eğer NTM kültürü pozitif gelirse tekrarlayan örnekler alınmalı Eğer NTM için ATS nin mikrobiyolojik kriterleri karşılanıyorsa ve özellikle aynı NTM tipi için 3 ya da daha fazla pozitif kültür varsa HRCT çekilmeli ve NTM in karakteristik bulguları var mı diye değerlendirilmeli Olivier KN, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:835 840.
KF hastaları için <5mm nodüller Kavite Multifokal bronşektazi NTM ile uyumlu radyolojik bulgular varsa veya KF de sık karşılaşılan NTM dışı bakterilere karşı yoğun tedaviye rağmen akciğer bulgularında ve fonksiyonlarında kötüleşme devam ediyorsa NTM lere yönelik tedavi düşünülmeli Olivier KN, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:835 840.
KF hastaları için Eğer NTM için ATS nin mikrobiyolojik kriterleri karşılanmıyorsa NTM için tekrarlayan örnekler alınmaya devam edilmeli Olivier KN, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:835 840.
KF hastaları için Eğer karakteristik HRCT bulguları yoksa ve hasta klinik olarak stabil ise NTM için tekrarlayan örnekler alınmaya devam edilmeli ve 12-15 ay içerisinde kontrol HRCT görülmeli HRCT de karakteristik bulgular gelişiyorsa ve aynı NTM tipi kültürlerde üremeye devam ediyorsa antimikobakteriyel tedavi düşünülmeli Olivier KN, et al. Am J Respir Crit Care Med 2003;167:835 840.
ATS nin Önerisi KF li erişkin ve adolesan hastalar yıllık olarak NTM için balgam kültürü ile taranmalı NTM dışı patojenlere yönelik tedaviye yanıtsız klinik kötüleşmesi olan tüm KF li hastalar, NTM enfeksiyonu açısından değerlendirilmeli Griffith DE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367 416 Petrini B. APMIS. 2006;114:319-328.
TEDAVİ Antimikobakteriyel ilaçlar birçok KF patojenine karşı da etkilidir Antimikobakteriyel tedaviye klinik cevabı değerlendirebilmek için tedaviye başlamadan önce mikobakteri dışı diğer patojenler uygun bir şekilde tedavi edilmiş olmalıdır
TEDAVİ NTM lerin farklı in vitro duyarlılıkları olabildiği için kültürde tespit edilen bütün NTM lerin antibiyotik duyarlılıkları çalışılmalıdır
TEDAVİ MAC Rifampisin + Ethambutol + İsoniazid Vakaların %50-70 inde kültürü negatifleştirmiş ancak %20-30 relaps görülmüş Klaritromisin monoterapisi Vakaların %60 ında kültürü negatifleştirmiş ancak direnç gelişme riski var Research Committee of the British Thoracic Society. Thorax 2001; 56:167. Wallace RJ Jr, et al. Am J Respir Crit Care Med 1994; 149:1335.
TEDAVİ MAC Noduler veya bronşiektatik pulmoner hastalık için ATS/IDSA önerisi: Klaritromisin (1000 mg haftada 3 kez) veya azitromisin (500 mg haftada 3 kez) Rifampin (600 mg haftada 3 kez) veya rifabutin (300 mg haftada 3 kez) Ethambutol (25 mg/kg haftada 3 kez) + + Griffith DE, et al. An Official ATS/IDSA Statement: Diagnosis, treatment and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367-416.
TEDAVİ MAC Fibrokaviter veya ağır noduler veya bronşiektatik pulmoner hastalık için ATS/IDSA önerisi: Klaritromisin (500-1000 mg/gün) veya azitromisin (250 mg/gün) + Rifampin (10mg/kg/gün, maksimum 600 mg/gün) veya rifabutin (150-300 mg/gün) + Ethambutol (15 mg/kg/gün) İlk 8 hafta tedaviye streptomisin veya amikasin eklenmesi de düşünülebilir Griffith DE, et al. An Official ATS/IDSA Statement: Diagnosis, treatment and prevention of nontuberculous mycobacterial diseases. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367-416.
TEDAVİ MAC Tedavi süresi? Tedaviye en az bir yıl boyunca balgam kültürü negatif oluncaya kadar devam edilir
TEDAVİ MAC Cerrahi ne zaman düşünülebilir? Lokalize hastalığı olanlarda (Özellikle üst lobu etkileyen kaviter hastalığı olanlarda) Sürekli medikal tedaviye rağmen 6 ayın sonunda balgam kültürü negatifleşmeyenlerde Medikal tedaviyi tolere edemeyenlerde Makrolide dirençli MAC e bağlı akciğer hastalığı olanlarda Nelson KG, et al. Ann Thorac Surg 1998; 66:325. Shiraishi Y, et al. Ann Thorac Surg 1998; 66:183. Shiraishi Y, et al. Ann Thorac Surg 2004; 78:399.
TEDAVİ M abscessus M abscessus bilinen patojen RGM lerin en dirençlisidir ve birçok antimikobakteriyel ilaca karşı in vitro dirençlidir Net bir tedavi protokolü olmamakla birlikte bildirilmiş vakalara dayanan protokoller mevcut Kombinasyon tedavisi tercih edilir
TEDAVİ M abscessus 2-4 veya 8 hafta süre ile Klaritromisin (15-30 mg/kg, maksimum 1 g/gün) + Amikasin (10-15 mg/kg/gün günde iki kez) Sefoksitin (200 mg/kg, masimum 12 g/gün) veya imipenem verilebilir + Griffith DE, Wallace RJ Jr. Rapidly growing mycobacterial infections in HIV-negative patients. Uptodate 2011
TEDAVİ M abscessus Tekrarlayan kültürler alınır İlk negatif kültürden sonra en az 12 ay süre ile oral klaritromisin ve amikasin nebul (500 mg, 2-3 ml normal salin içerisinde günde 2 kez) önerilir Griffith DE, Wallace RJ Jr. Rapidly growing mycobacterial infections in HIV-negative patients. Uptodate 2011
TEDAVİ M abscessus Mabscessus tedavisinde kullanılabileceği düşünülen yeni ilaçlar: Oksazalidinonlar Linezolid Glisilsiklinler (Tetrasiklin türevleri) Tigesiklin Ketolidler - Telitromisin
TEDAVİ M abscessus Cerrahi ne zaman düşünülür? FEV1 i > %30 olan ve Medikal tedaviye cevap vermeyen ciddi, semptomatik, lokalize hastalığı olan hastalarda lobektomi veya pnömonektomi bir seçenek olabilir Griffith DE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367 416
TEDAVİ MAC, M abscessus ve M chlonea tedavisinde makrolid rezistansı gelişmesini önlemek için tekli makrolid tedavisi önerilmez Brown-Elliot BA, et al. J Clin Microbiol 2001;39:2745 2746. Tebas P, et al. Clin Infect Dis 1995;20:443 444. Wallace RJ Jr, et al. Antimicrob Agents Chemother 1996;40:1676 1681. Hayes D Jr. South Med J 2005;98(6):657-661.
ATS nin Makrolid Kullanımı İle İlgili Önerisi İmmünmododulatuar etkisinden faydalanmak için makrolid monoterapisi başlanması planlanan KF li hastalarda tedaviye başlamadan önce NTM için balgam kültürü alınmalı, tedavi sırasında da periodik olarak balgam kültürleri tekrarlanmalı ve tekrarlayan NTM üremesi olan hastalara tekli makrolid tedavisi verilmemeli Griffith DE, et al. Am J Respir Crit Care Med 2007;175:367 416
Akciğer transplantasyonu gereken KF hastalarında NTM enfeksiyonu bir sorun mu? Bir hastanın transplant öncesi NTM enfeksiyonu varsa transplant sonrası da olma riski yüksek MAC in akciğer transplantasyonuna giden KF hastalarında herhangi bir olumsuz etkisi bildirilmemiştir M abscessus enfeksiyonunda ise akciğer transplantasyonu sonrası cerrahi direnaj ve antibiyotik tedavisine rağmen tekrar edebilen yumuşak doku absesi ve mediastinal abseler görülebilir
Vakamızda M abscessus un antibiyogramı: Klaritromisin Tigesiklin Sefoksitin Amikasin e hassas Trimetoprimsulfametoksazol Siprofloksasin, Doksisiklin, Imipenem e dirençli Uyan ZS, et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:250-1
Vaka İki hafta süre ile IV Amikasin, IV Sefoksitin ve po Klaritromisin tedavisi verildi İki haftalık tedavi sonrası balgam kültüründe M abscessus üremesi negatifleşti Uyan ZS, et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:250-1
Vaka po Klaritromisin ve nebulize Amikasin ile taburcu edildi Her 3 ayda bir balgamda ARB ve balgam kültürü tetkikleri tekrar edildi Uyan ZS, et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:250-1
Vaka İlk negatif kültürden bir yıl sonrasına kadar po Klaritromisin ve nebulize Amikasin tedavilerine devam edildi Bir yıl sonraki akciğer BT sinde bulguların gerilediği görüldü Uyan ZS, et al. Int J Tuberc Lung Dis. 2010;14:250-1
Kistik Fibroziste NTM Kistik fibrozis, NTM e bağlı akciğer hastalığı gelişmesine zemin hazırlayabilir Özellikle adolesan ve erişkin KF li hastaların her yıl balgam kültürlerinin NTM açısından taranması önerilir
Kistik Fibroziste NTM NTM dışı patojenlere yönelik tedaviye yanıtsız klinik kötüleşmesi olan tüm KF li hastalar, NTM açısından değerlendirilmelidir Birden fazla pozitif NTM kültürü, özellikle pulmoner semptomlar ve radyolojik bulgular ile birlikte ise NTM enfeksiyonunu düşündürebilir
TEŞEKKÜRLER