DİYABET VE ORAL ANTİDİYABETİK İLAÇLAR Pankreastan insülin salgısının azalması ya da ortadan kalkması neticesinde dokuların insüline olan duyarlılığının azalması ya da insüline bir direnç gelişmesi sonucunda kan glukoz düzeyinin yüksek seyretmesi durumudur. Bu nasıl ortaya çıkıyor: çok fazla nedeni olabilir Bu durumun ortaya çıkışının en önemli nedenleri arasında kalıtım, obezite, yaş, geçirilmiş bir viral enfeksiyon (kabakulak vb.), Otoimmün bir rahatsızlık, ayrıca insülin rec. bozuklukları sayılabilir. Hamilelikte diyabet gelişebilir. Bu yüzden gebelikte de kan şekeri kontrolü gerekmektedir. Bu etkenlerden herhangi biri ya da birkaçı diyabet gelişmesine neden olur Diyabet tipleri: İki tipi var. Tip I ve tip II diyabet. Tip I Diyabet: Tüm diabetik popülasyonda tip I diyabet % 5-10 arasında bir orandadır. Tip II diyabetten ayırıcı temel özellik mutlak bir insülin yetersizliğidir. Genellikle küçük yaşlarda (genç yaşlarda) ortaya çıkar. 25 yaş ve altında gözlenir, pankreasın işlevi yoktur. Kalıtımla ilişkisi daha zayıftır ancak yoktur denilemiyor. Kilo ve obezite burada da etken olabilir. Bebeklerde obezite olmadan da ortaya çıkabiliyor. İnsülin konusunda sıralanan belirtilerle kendini gösterir. Sonuçta da dramatik bir kilo kaybı, çok belirgin gelişme bozukluğu görülüyor. Bu hastalar yoğun bir insülin tedavisi, diyet ve egzersizle hayatını devam ettirirmek zorundadırlar. Tip II diyabet: Diyabetlilerin yaklaşık % 90 kadarı bu tiptedir. Genellikle 40 yaşın üstünde ortaya çıkar. Obeziteyle ilişkisi belirlenmiş durumda. İnsülin miktarı az, normal ya da çok olabilir. Burada bir salgılama kusuru ve insüline karşı bir direnç söz konusudur. Aile öyküsü yüksek oranda pozitiftir yani kalıtımsal geçiş çok belirgindir (% 60-90). Ailesinde diyabet öyküsü olan kişilerin orta yaştan itibaren diyabet yönünden takipleri gerekmektedir. Bu hastaların teşhisi sonrasında ise doğrudan hemen ilaç tedavisi olabilir ancak, obezitenin giderilmesi için diyette yeterli olabilmektedir. İlaç olarak oral sülfonilüreler, ya da diğer antidiyabetik ilaçlar tercihe göre kullanılır. Diyabet hastaları; hiperglisemi belirtilerini; tip I diyabetliler de SC enjeksiyon yöntemi ile kan şekeri ölçümünü muhakkak bilmelidirler. Ayrıca insülin ve hipoglisemik ilaç kullanan kişilerde ciddi hipoglisemi riski vardır. Dolayısıyla ortaya çıkacak hipogliseminin diyabete bağlı ketoasidoz ile karıştırılmaması ve bunun farkında olunması gerekir.
Hipoglisemi Nefeste aseton kokusu yoktur. Cilt solgun ve ıslak bir görünümde. Solunum normal ve düzenli. Tansiyon normal ya da artmış durumda. Nabız hızlanmış ve dolgundur. Pupillada midriyazis. Tremor söz konusu. Ketoasidoz Nefeste belirgin aseton kokusu vardır Cilt kuru ve kızarık Solunum derinleşmiş Hipotansiyon söz konusudur. Nabız hızlı ama dolgun değil. Pupilla normal ya da miyozis. Tremor gibi bir durum yok. Bu farkındalığın önem ve değeri ani bir kan şekeri düşüşünde neler yapılacağının bilinmesidir. Her iki durumda da sergilenecek yaklaşım farklıdır. Hipoglisemide şekerli içeceklerle kan şekerinin normale yükseltilmesi ilk akla gelen şeydir. Ketoasidoz, genellikle insülin dozu atlanması neticesinde ortaya çıkar ve bu durumda hastaneye yatış gereklidir, ketoasidozun derecesi belirlenmelidir. Derecesine göre alkali sağaltımı ile fosfat ve magnezyum tedavisi uygulanır. İnsülin preparatları: Çabuk etkili ürün Lispro (< 1 saat) Daha yavaş etkili ürün İnsülin R, standart insülin. Kan şekerini düşürdükten sonra bir süre etkinliği devam ediyor. Geç etkili ürün NPH Normogliseminin sağlanması için kısa ve uzun etkili preparatlar 70:30 gibi bir oranda kombine edilerek hazırlanan preparatlar da var. Genellikle yemekten 30 ila 60 dakika öncesinde bu preparatın uygulanmasıyla kısa ve orta sürede regülasyon sağlanabiliyor. Bu durumda da kan şekeri takibinin sürdürülmesi şart. Lispro insülin, izohidrik ve berrak olan preparattır ve intravenöz olarak verilebilir. Çinko ya da modifiye edilmiş insülin praparatlarıyla etki süresi uzatılması amaçlanıyor ancak hastanın sürekli injeksiyon yapma gerekliliği nedeniyle ortaya çıkan zorluklar var. Bu zorluğu aşmak için çalışmalar yapılmış ve en umut veren sonuçlara nazal yolla uygulanan ürün üzerinde ulaşıldı. Fakat bunun da bir takım mahzurları ortaya çıktı. Solunum yollarındaki tahrişler ve yıkımın hızlı olması ve etkinliğin azalması İnsülinin yan tesirleri: İnsüline bağlı olarak ta bu uygulama sonrasında kimi sorunlar ortaya çıkabiliyor. Bunlar hipoglisemi, alerji gibi durumlardır. Hastalar, hipoglisemiyi bilmeli ve bu anormal dalgalanmalar için yanlarında daima şekerli bir yiyecek bulundurmalıdır. Daha seyrek olan alerjik reaksiyonlar; genellikle uygulama yerinde kaşınma, kızarıklık şeklinde ortaya çıkar ve çok nadiren de anjiyomörotik ödem gibi ciddi özel durumlar da olabilmektedir. Diğer bir insüline bağlı yan tesir sürekli aynı bölgeye enjeksiyon yapılması sonucu oradaki yağ dokusunun bozulması ve uygulama yerinde doku harabiyetidir. Bunun olmaması için enjeksiyon un sürekli aynı bölgeye yapılmaması, vücut üzerinde SC enjeksiyona uygun bölgelerin bir siklus içinde kullanılması hastalara söylenir. Bu bölgeler karın, kol, kalça ya da bacak gibi bölgelerdir. Bu bölgeler arasında insülin emiliminin oran ve hızının farklı olduğu akıldan çıkarılmamalıdır.
Ayrıca yan tesir olarak, uzun süre hipoglisemik olarak yaşamış ve bu duruma adapte olmuş hastalarda, teşhis sonrasında insülin tedavisine geçildiğinde çabuk ve ani kan şekeri düşüşü nedeniyle gözdeki ozmotik dengenin değişmesi sonucunda geçici görme bozukluğu ortaya çıkabilir. Zamanla düzelir. Aynı nedenden ötürü yüzde ve ayakta da geçici ödem ortaya çıkabilir. Organ düzeyinde, sinirlerde, gözde, kalpte, böbrekte biyokimyasal olumsuz değişimlerden ötürü de hastaların yaşam boyu sürecek defektleri olmuş olabilir. Bu yüzden bu hastalar, hatları boyu dikkat etmeleri gereken özel durumları vardır. Diyabet tedavisi gören hastalar da bu hususlara dikkat etmelidirler. Sıralamak gerekirse KV risk yüksek olduğu için tansiyon ve koroner bozukluklar bakımından takip edilmeli, Obez iseler muhakkak kilo vermeli, kesinlikle sigaradan uzak durmaları, ayrıca kolesterol ve kan lipid düzeyinin de regüle edilmesi gerekmektedir. Bir de yara iyileşmesi diyabetlilerde daha geç olabileceği gibi, açık yaralardaki enfeksiyon riskinin çok daha fazla olması nedeniyle hasta cilt bütünlüğüne daha da dikkat etmelidir. Özellikle ayaklarda oluşabilecek yaralanmalar ve hasarlar çok daha önemlidir ve hasta sürekli kendi kendine bakım ve kontrollerle cilt bütünlüğünü izlemelidir. Güneşten korunma, soğuk ve sıcaktan kaçınmak gibi çok basit ama önemli tedbirlerin alınması şarttır. Riskler azaltılmalıdır. Mantar ve enfeksiyon riskini azaltmak için sıkı ayakkabı ve çoraplar kullanmaması gereklidir. Yıllık göz kontrolü katarakt oluşumu ya da ileri retina hasarı takip edilmeli. Ayrıca diyabetliler diş ve ağız sağlığı bakımından da riskli guruplar olduklarından ağız-diş sağlıklarına da dikkat etmelidirler. Apse gibi her zaman karşılaşılabilecek bir olayla bile baş etmek zorlaşabilir. Bunun nedeni makro ve mikrovasküler sistemlerdeki dejenerasyondur. Tedavi yaklaşımı: Tip I diyabette kan şekeri regülasyonu için başlangıçta 0,5 ila 1 ünite insülin dozuyla tedaviye başlanabilir. Ancak önemli nokta insülin tedavisine başladıktan sıka süre sonra hasta kendisini çok rahatlamış, sağlıklı ve iyi hissedeceği için yaşamına, yediklerine dikkat etmeyi ihmal edebilir. Bu büyük bir risktir. Bu tür durumlara karşı hastanın uyarılması, tedavi ve yaşam disiplinini bırakmaması konusunda uyarılması gerekiyor. Bir de uzun yıllar insülin kullanan hastalarda insülin toleransı gelişebilir ve kan şekeri regülasyonu için kullanması gereken insülin dozu çok artabilir. Bu durum pankreasın artık tamamen iflas ettiğinin göstergesi olabilir, organ transplantasyonu gerekebilir. Tip II diyabette ise tedavide sülfonilüreler denen oral kullanılabilen preparatlar yer almaktadır. Bu rahatsızlıkta insülin etkisine karşı bir direnç, dolayısıyla da insülin salgısını uyaran glukoz, aminoasit gibi uyaranlara yanıt olarak insülin salıverilmesindeki bir bozukluk olabilir. Bu hastalar kilolu, 40 yaş üzerinde, büyük kısmı aile diyabet öyküsü olan kişilerdir. Sülfonilürelerle beraber, hastanın özel durumuna göre kan şekeri düzeyine de bakılarak obez olanlarda biguanidin türevi ilaçlar tercih ediliyor. (ör: METFORMİN)
SÜLFONİLÜRELER: Birinci Kuşak Sülfonilüreler: Tolbutamid, klorpramid, asetoheksamid, tolazamid. İkinci kuşak sülfonilüreler: Glipurid, glipizid, gliklazid, glibenzopiramid, glikidan, glimeprid gibi ilaçlardır. İkinci kuşak ilaçların gravimetrik etki güçleri çok daha yüksektir ve 1 mg dozda dahi 24 saat etkinlik sağlayabilmektedirler. Kan şekeri regülasyonu sülfonilürelerle tek başına sağlanamadığı zamanlarda kombine olarak biguanidinlerle de kullanılabiliyor. Sülfonilürelerin etki mekanizmaları: Pankreasta ATP ye duyarlı potasyuma kanallarını kapatarak depolarizasyonu artırırlar ve insülin sentez ve salımını artırırlar. Burada da ilacın kendisine has SUR-1 reseptörleri vardır. Bu rec ler aktive olmasıyla etki gösterirler. Bu reseptörlerin diğer tipleri de kendine özgü başka dokularda yerleşmiştirler. Sülfonilüreler tedavinin başlangıcında söylenilen mekanizmayla pankreastan insülin salgılanmasını artırıyorlar. Tabi tedavi bununla sınırlı değil, ömür boyu sürüyor. Kronik kullanılıyorlar. Ancak kronik kullanımda etkinliği tekrar incelendiğinde bu ilaçların insülin sentez ve salıverilmesini azalttığı gözlenmektedir. O zaman nasıl oluyor da normoglisemi sağlanıyor denecek olursa periferik insülin duyarlılığını artırmalarına yönelik insülin yararlanımı ve rec duyarlılığını artırıcı bir mekanizma devreye giriyor. Yani hücre membranının insüline yanıt verebilirliğini artırıyorlar. Sülfonilüreler in insülinle beraber glukagon üzerine de etkileri vardır. Glukagon un etkisi düşünülecek olursa bu bileşiklerin glukagon düzeylerini de düşürdükleri ve bu anlamda da bu ilaçların hipoglisemik etkilerinin de olduğunu söyleyebiliyoruz. Sülfonilüreler plazma albüminine yüksek oranda bağlanırlar, metabolizasyonları karaciğerdedir, MAO inhibitörleri sülfonilürelerin eliminasyonunu inhibe ederek etkinliklerini artırırlar. Aspirin, alkol, anabolik steroidler, kloramfenikol, dikumarol propranolol gibi ilaçlarla da etkileşme söz konusudur ve hipoglisemik etkileri artabilir. BİGUANİDİNLER: Sülfonilürelerden farkı; normal glisemiyi düşürücü, yani hipoglisemi yapıcı etkileri hemen hemen yoktur. Β hücrelerini etkilemezler ve insülin salgısını artırmazlar. Etkileri 1. Anayrobik glikolizi doğrudan uyararak glukoz kullanımını (yıkımını) artırıp, glukozun kan dolaşımından uzaklaştırılmasını sağlarlar. 2. Hepatik glukoneogenezi azaltırlar. 3. İnce barsaktan glukoz emilimini azaltır ve yavaşlatırlar 4. Plazma glukagon düzeylerini düşürürler. Bu şekillerde insülin reseptörlerine insülinin bağlanmasındaki artış yönüyle de etkinlik gösteriyorlar. Bu etkileri direkt değil indirekt yoldandır. En önemli yan tesirleri çok az ancak çok ciddi olabilen Laktik asidoz ve ketonüridir. Özellikle fenforminde bu riskler fazladır. Fenformin bu nedenle fazla kullanılmaz. Ancak METFORMİN, genellikle obezlerde ilk seçenek ilaç olarak tercih edilebiliyor. Tip II diyabette bu grup temel ilaçlar sonrasında da, diyabetin etkileri ve glukozun vücuttaki yazgısı izlendiğinde başka mekanizmalara da müdahele edilerek tedavinin gerçekleştirilebileceği düşünülmüş ve yeni ilaç grupları sentez edilmiştir.
α-glukozidaz ENZİM İNHİBİTÖRLERİ Bunlardan tedavide yararlanılan bir ilaç grubu da α-glukozidaz Enzim İnhibitörleridir. Etki mekanizmaları barsakta α-glukozidaz enzimini doğrudan ve lokal etkisiyle inhibe ederek glukozun absorbsiyonunu engellemek şeklindedir. Diğer karbonhidratlar için bu mekanizma yine geçerlidir. Ör: AKARDOZ Bir diğer ilaç ise MİGLİTOL dür. Miglitol, akarbozdan farklı olarak absorbe olup sistemik etkiler de gösterebilmektedir. Eritrositlerde depo edilebilir ve Akardoz dan 6 kat daha fazla etkilidir. Bu ilaçlar post-prandiyal (yemek sonrası) ortaya çıkan hiperglisemiyi insülin düzeyini değiştirmeksizin azaltırlar. Bu ilaçları kullanan hastaların geç tetkiklerinde HbA1c düzeylerinde de % 1 e varan azalmamalar belirlenmiş. Postprandiyal hiperglisemi üzerinde de % 50 ye yaklaşan bir azalma gerçekleşirebilmektedirler. α-glukozidaz enzim inhibitörleri, tek başlarına kullanıldıklarında hipoglisemiye neden olmazlar, ancak özellikle kilolu hastalarda insülin ya da sülfonilüre ile birlikte kullanılabiliyorlar. O aşamada hipoglisemi riski vardır. Metformin gibi biguanidinlerle kombinasynları önerilmez, çünkü bu ilaçlar glukoz gibi metforminin emilimi de azaltır. GI problemler, hazımsızlık, gaz gibi yan tesirleri nedeniyle de hastalar tarafından pek kabul edilen ilaç grubu değildirler. TİAZOLİDİNDİON GRUBU ANTİDİYABETİKLER TROGLİDAZON, ROSİGLİTAZON adlı ilaçlardır. Bunlar özellikle hedef hücrelerdeki insülin etkinliğini artırıcı ve β hücrelerinde insülin salgısını etkileyerek kan şekerinin regülasyonunu sağlar. Özellikle insülin rezistansını azaltmadaki etkinlikleri nedeniyle çok önemli bir avantajları vardır. Çünkü insülin rezistansı ve hiperinsülinemi birlikte özellikle Hipertansiyon, hiperglisemive aterosiklerozun gelişmesi için önemli risk faktörleri olması nedeniyle bu ilaçlardan tedavide yararlanılmaktadır. GLİNİDLER Sülfonilüre benzeri insülin salıverilmesini artırıcı ilaçlardır. Ör: REPAGLİNİD ve NATEGLİNİD. Bu ilaçlar 2000li yılların başında tedaviye girmiş ilaçlardır. Kısa etki sürelidirler çabuk emilirler. Sülfonilüreler gibi potasyum kanalları üzerine etkilidirler ama mekanizmaları daha farklıdır. Kinetikleri farklıdır. Aynı SUR-1 reclerini etkilerler. Yarılanma ömürleri çok kısa. Bu ilacın bir özelliği de yemekten önce enjekte edilen kısa etki süreli insülinin etkisini taklit etmesidir. Diyet ve egzersizle yeterince kontrol altına alınamayan tip II diyabetlilerde kullanılmaktadır. Metformin ile birlikte kullanılabilir. İnsülinle ve diğer tedavilerle ortaya çıkabilen hipoglisemi: İnsülin kullanımıyla, kan şekeri hiç dalgalanmıyor ve sürekli normal sınırlar arasında seyrediyor gibi bir yanılgıya düşülmemesi gerekiyor. Bu yüzden hastalar zaten günde birkaç defa kan şekerlerini ölçüyorlar. Özellikle sabah ve yemeklerden sonra ölçümleri önemlidir. Şafak Fenomeni: İnsülin tedavisi görenlerde sabah erken saatlerde uyanmaya yakın olunan saatlerde ortaya çıkan hiperglisemi durumudur. Bunun nedeni insüline karşı dokuların duyarlılığının bu saatlerde azalması dır. Bunun en önemli nedeni büyüme hormonu ve diğer
bazı hormonların düzeyleri ve etkinliklerinin değişmesidir. Bu ortaya çıkan hiperglisemi, insüline bağlı bir yan tesir değildir. Ancak yine de kendi haline bırakılmaması gerekir. Böyle bir durumu önlemek için alınan insülin dozunun ayarlanması gerekmektedir. Sabah ortaya çıkan diğer bir durum post-hipoglisemik hiperglisemi dir. Bununla şafak fenomeninin karıştırılmaması gerekiyor. Bunda insülin dozunu azaltmak gerekirken Şafak fenomeninde artırmak gerekebiliyor. Bu iki olgu yine belirgin ve değişken hiperglisemi ve hipoglisemi nöbetlerinin eşlik ettiği oynak diyabet denilen olayının da takibi ve önlenmesi açısından önemlidir. Bir de sülfonilüreler plazma albüminine yüksek oranda bağlanırlar, metabolizasyonları karaciğerdedir, MAO inhibitörleri sülfonilürelerin eliminasyonunu inhibe ederek etkinliklerini artırırlar. Aspirin, alkol, anabolik steroidler, kloramfenikol, dikumarol propranolol gibi ilaçlarla da etkileşme söz konusudur ve hipoglisemik etkileri artabilir.