Dünyada ve Türkiye de Bakteriyel Epidemiyoloji ve Kinolon Direnci Dr Recep ÖZTÜRK İstanbul Üniversitesi Cerrahpaşa Tıp Fakültesi rozturk@istanbul.edu.tr, drrozturk@gmail.com
Sunum Planı FEN hastalarda bakteriyel etkenler Etkenlerde değişimler FEN hastalarında bakteriyel direnç GSBL, Karbapenamaz, MRSA, VRE Kinolon direnci
FEN de değişen etken spektrumu FEN de bakteriyel etken spektrumunda son 20 yıl içinde önemli değişiklikler oldu Mutad etkenlerin sıklığı, yeni bazı etkenler daha sık saptanmaktadır E. coli, P. aeruginosa, Klebsiella spp baskın (%60-70 ) etkenlerdi, geri kalan olgularda S. aureus ana etkendi. Son dönemlerde gram pozitif bakterilerin (KNS, Enterococcus spp, VS, diğer gram pozitifler) sıklığında (%50-70) artış görülmektedir. Tekrar eski durumuna (GN baskınlığı) dönen yerler var Direnç sorunu!
FEN hastalarda enfeksiyon etkeni gram-pozitif bakteriler Staphylococcus aureus Koagulaz negatif stafilokoklar Streptococcus pneumoniae Streptococcus pyogenes Viridans streptokoklar (S.mitis, S.milleri) Enterococcus faecalis /faecium Rhodococcus equi Corynebacterium spp (C.jeikeium, C.urealyticum) Bacillus spp. Clostridium spp (C.septicum, C.tertium) Listeria monocytogenes Rothia mucilaginosa Lactobacillus rhamnosus Leuconostoc spp.
FEN hastalarda enfeksiyon etkeni gram negatif bakteriler Escherichia coli Klebsiella spp Pseudomonas aeruginosaa Enterobacter spp Proteus spp Salmonella spp Haemophilus influenzae Acinetobacter spp Stenotrophomonas maltophilia Citrobacter spp Flavobacterium spp Chromobacterium spp Pseudomonas spp (P aeruginosa dışında) Legionella spp Neisseria spp Moraxella spp Brucella spp Eikenelia spp Kingella spp Shigella spp Erwinia spp Serratia marcescens Hafnia spp Flavimonas oryzihabitan Achromobacter xylosoxidans Edwardsiella spp Providencia spp Morganella spp Yersinia enterocolitica Capnocytophaga spp Vibrio parahaemolyticus Chryseobacterium meningosepticum Burkholderia cepacia Methylobacterium spp
FEN hastalarda anaerop etkenler Bacteroides spp Clostridium spp Fusobacterium spp Propionibacterium spp Peptococcus spp Veillonella spp Peptostreptococcus spp
Hematolojik veya solid organ malignitesi olan hastaların kan kültürlerinden izole edilen etkenler Etken Yıllara göre hasta sayısı (%) 1995 1996 1997 1998 1999 2000 (n=390) (n=556) (n=508) (n=451) (n=336) (n=411) Gram (+) 241 (61.8) 339 (61.0) 267 (52.6) 251 (55.7) 201 (59.8) 312 (75.9) Gram (-) 84 (21.5) 154 (27.7) 145 (28.5) 164 (36.4) 100 (29.8) 59 (14.4) Anaerob 7 (1.8) 13 (2.3) 48 (9.4) 10 (2.2) 8 (2.4) 6 (1.5) Fungus 58 (14.9) 50 (9.0) 48 (9.4) 26 (5.8) 27 (8.0) 34 (8.3) Wisplinghoff H et al. CID 2003; 36:1103-10
% Etkenlerin yıllara göre değişimi ABD de 49 Hastane verisi 100 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 75,9 61,8 61 52,6 55,7 36,4 59,8 27,7 28,5 29,8 21,5 14,9 14,4 9 9,49,4 1,8 2,3 2,2 5,8 2,4 8 8,3 1,5 1995 1996 1997 1998 1999 2000 Tüm epizodların %62 si Gr(+), %27 Gr(-),%3 anaerob, mantar %10 Gr (+) Gr (-) Anaerob Mantar Wisplinghoff H et al. CID 2003;36:1103-10
% Gram-pozitif Etkenler 40 30 20 Nötropenik (<1000) Non-nötropenik * p<.001 10 * * * 0 KoNS S. aureus Enterokok Streptokok Viridans strep. Wisphinglof H, et al. Clin Infect Dis 2003;36:1103
% Gram-negatif Etkenler 15 Nötropenik (<1000) Non-nötropenik 10 5 0 E.coli Klebsiella P.aeruginosa Enterobacter Wisphinglof H, et al. Clin Infect Dis 2003;36
Febril nötropenide bakteriyel etken spektrumunda değişiklikler Son dekatta etken profili değişmiş EORTC ve değişik merkezler Gram negatif çomak oranı azalmış Gram pozitiflerin sıklığı artmış (%50-70) Enterococcus spp; Viridans streptokoklar; Diğer gram pozitif bakteriler ABD de 49 Hastane verisi:gram(+):%62(1995)-%76(2000). Wisplinghoff H et al. CID 2003; 36:1103 10
Gram pozitif bakteremilerın artışı Sitozin arabinozid kullanılmasına bağlı oral mukozit, derin ve uzun süreli nötropeni Uzun süre kalıcı damar içi kateterler KNS bakteremilerinde artış Florokinolon ve kotrimoksazol profilaksisi Kinolon profilaksisi gram negatif çomak bakteremilerini azaltıyor, gram pozitif bakteremileri önleyemiyor(meta-analiz) Antiasit ve histamin 2 blokerlerin kullanılması
164 patojen:gram negatifler:%49,4; Gram pozitifler:%40,9 Nötropenik hastalara levofloksasin profilaksisi uygulanan bir klinik Kinolon direnci:%56.1 (E.coli:%86,8; pro+:%96,5, pro-:%44.4)); metisilin direnci:%66.7 Kinolon direnci için bağımsız risk faktörleri (MV analiz):profilaksi (P < 0.001), nötropeni >7 gün (P= 0.02) Metisilin direnci için bağımsız risk faktörleri(mv analiz): profphiaksi (P= 0.041), SVK kullanımı (P=0.036).
Hematoloji ve onkolojide bakteremi etkenleri: ECIL-4 Anketi (33 merkez) Mikulska M et al.j Infect 2013:xx:1-11:
FEN bakteremi epidemiyolojisi? 13 ülkeden 29 makale İlgili çalışmaların anketle (yeni veri) karşılaştırılması Gram pozitif /Gram negatif oranı azalmış: %55/%45 - %60/%40 Enterokok ve Enterobacteriaceae oranı artmış:%8- %5; %30-%24 P.aeruginosa oranı azalmış:%5-%10 Mikulska M et al.j Infect 2013:xx:1-11:
CTF FEN hastalarında etyoloji (2005-2011) Bakteremi/sepis etkenleri (2005-2011) Gram pozitifler:%51,7 (en sık etken KNS, enterokoklar, viridans streptokoklar, S.aureus) ; Gram negatifler %42,2 (E.coli, Klebsiella, Pseudomonas ) Polimikrobik %3,1, Mantar %3 (C. parapsilosis, C. tropicalis, C. albicans) Kara Ali R. Febril nötropenik hastalarda gelişen kan dolaşımı enfeksiyonlarının epidemiyolojisi ve mortalite üzerine etkili prognostik faktörler, Uzmanlık Tezi, İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mİkrobiyıoloji AD, 2012.
CTF KİT Hastalarında Etkenler (n:312; 2000-2011) Yemişen M, Balkan İİ, Salihoğlu A, CTF FEN Group. The Changing Epidemiology of Blood Stream Infections and Resistance in Haematopoietic Stem Cell Transplantation Recipients, JIDC ( baskıda)
İspanya (1991-6 vs 2006-10) Gram pozitif hakimiyetinin yerini Gram negatifler almış MDR Gram negatifler artmış (%1 vs %6) Mortalite halen yüksek (%19 vs %15)
İsveç çalışması: Bakteremi dokümantasyonu:%27 %58 GP:VS, KNS, GNÇ:E.coli Antimikrobik direnç görece düşük
27 makale analizi: Gram negatifler halen baskın etken Artan direnç; morbidite, mortalite ve maliyeti artırıyor Enfeksiyon ve antibiyotik kontrolü ve antibiyotik rehberliği /yönetimi (stewardship) gerekli
AB lere direnç: Gittikçe artan ciddi bir sorun Penisilinin keşfinden sonraki 60 yıllık süreçte AB lere karşı direnç gittikçe artmıştır Daha da artacaktır! Günümüzde 6 etkende (ESKAPE) ciddi direnç var GPK: S. aureus ve Enterokok GNÇ: K.pneumoniae, Enterobacter, P.aeuroginosa, Acinetobacter GNÇ larda 3 önemli direnç mekanizması var GSBL yapan enterik GNÇ lar Karbapenamaz yapan enterik GNÇ lar MDR P.aeuroginosa, Acinetobacter Panrezistan sorunu: giderek artacak tehdit!
Antimikrobiklere karşı direnç: Küresel sorun Antimikrobiklere karşı gelişen direnç küresel ölçekte bir sorundur Halk sağlığını tehdit etmektedir Dünya için bir krizdir Antibiyotik çağının sonu mu? TIME, Newsweek vd
CDC Raporu, 2013 ABD de antibiyotik dirençli bakteriler ( /yıl); 2.049.442 enfeksiyon, 23 bin ölüm C.difficile enfeksiyonu; 250.000 olgu; 14.000 ölüm Yan etkiler Ekonomik yük; 20 milyar USD doğrudan, 35 milyar USD dolaylı
Mikroorganizmalar antimikrobik maddelere karşı er ya da geç direnç kazanmaktadır Spontan mutasyon, kromozom dışı genlerin (plazmid, transpozon, integron) horizontal geçişi/aktarılması
Kinolonlara karşı direnç mekanizmaları Hedef enzimleri ( DNA giraz veya topoizmoeraz IV) kodlayan genlerdeki mutasyon İlaca karşı geçirgenliği azaltan kromozomal mutasyon İlacın aktif pompalama sistemi ile dışarı atılması Esas mekanizma kromozom kontrolünde; Nadiren plazmidik Nalidiksik asite karşı Shigella türü bakterilerde ve florokinolonlara Klebsiella pneumoniae kökenlerinde
FEN etkenlerinde direnç artışı FEN hastalarından izole edilen etkenlerde belirgin direnç artışı var. Vankomisine dirençli enterokoklar, Viridans streptokokaklar: penisiline karşı direnç, MRSA :vankomisin MİK artışı Gram negatif fermentatif ve nonfermentatif çomaklarda değişik mekanizmalara bağlı çoklu direnç Genişlemiş spektrumlu beta-laktamaz, Karbapenamaz yapımı, Effluks mekanizması vd Fungal etkenlerde de direnç sorunu vardır.
Mutad gram negatif febril nötropeni etkenlerinde direnç artışı Pseudomonas aeruginosa, Escherichia coli ve Klebsiella spp halen mutad etkenler arasındadır Daha önceki dekatlara göre direnç oranları artıyor Çoklu antibiyotik direnci sorunu yaygın Panrezistan kökenler sorun olmaya başladı
Direnç Pseudomonas aeruginosa 3 K Sef:%9-12; İmipenem %8, Cip:%13 Enterobacter spp:seftazidim, Piperasilin tazobaktam:%10-21 GN lerde kinolon direnci %25 den fazla olan merkezler var(profilaksi) Seftazidim+Amikasine %20 den fazla direnç (Malezya, pediatrik Onkoloji) Vento S et al. Lancet Oncol 2003;4:595
Direnç İmipenem:%3,8 Sefepim %19 Seftazidim :%42,5 Piperasilin tazobaktam %42,9 Sefoperazon sulbakam %22,5 Esparza F et al. Rev Esp Quimioter. 2006 ;19:247
27 makale analizi: Gram negatifler halen baskın etken Artan direnç; morbidite, mortalite ve maliyeti artırıyor Enfeksiyon ve antibiyotik kontrolü ve antibiyotik rehberliği /yönetimi (stewardship) gerekli
Ülkemizde direnç durumu E.coli, Klebsiella, P.aeruginosa %71.7 gram negatif, %28.3 gram pozitif bakteri Gram negatif bakterilerin duyarlılık oranları Karbapenemler %95-97, amikasin %87, sefepim %84, siprofloksasin %79, seftazidim % 71, seftriakson %68 Gram pozitif bakterilerin duyarlılık oranları, oksasilin %60, siprofloksasin %53 Gençer ve ark. 2001
Ülkemizde direnç durumu E.coli de direnç:imp %2.5, Sefepim %20.6, piperasilin tazobaktam %10, siprofloksasin %46.8 Pseudomonas:IMP %31.8 Şenol E ve ark 2003
Ülkemizde direnç durumu Gram negatif bakterilerin duyarlılık oranları Karbapenemler %100(2004:%95-96) Sefepim, seftriakson, sefotaksim, seftazidim %90; Piperasilin/tazobaktam %80, Siprofloksasin %70(%81) Gentamisin, tobramisin %80, netilmisin %90, amikasin %100 Stafilokok suşlarında metisilin direnci %55(%61) CTF FEN Grubu 2001, 2004
CTF FEN hastalarında direnç (2005-2011) Bakteremi/sepis etkenleri (2005-2011) Gram pozitifler:%51,7 (en sık etken KNS, enterokoklar, viridans streptokoklar, S.aureus) ; Gram negatifler %42,2 (E.coli, Klebsiella, Pseudomonas ) Polimikrobik %3,1, Mantar %3 (C. parapsilosis, C. tropicalis, C. albicans) GSBL pozitifliği: E.coli, %32, Klebsiella spp, %38,6 Kara Ali R. Febril nötropenik hastalarda gelişen kan dolaşımı enfeksiyonlarının epidemiyolojisi ve mortalite üzerine etkili prognostik faktörler, Uzmanlık Tezi, İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mİkrobiyıoloji AD, 2012.
VRE Nötropenik hastalarda vankomisine dirençli enterokok (VRE) bakteremi/sepsislerinde mortalite yüksektir(%76). Ülkemizde VRE kökenleriyle 1999 yılından bu yana karşılaşılmakta olup, son yıllarda hematoloji-onkoloji klinikleri başta olmak üzere pek çok hastane biriminde VRE sorunu yaşanmaktadır.
Viridans streptokoklar VS bakteriyemisi : kinolon veya kotrimoksazol profilaksisi VS bakteriyemileri:ards dahil ciddi sepsis bulguları gelişir. Direnç nozokomiyal kökenler ve immun düşkün hasta örneklerinde daha fazladır. VS larda penisiline direnç (orta ve yüksek seviye) %13-54; ABD de, siprofloksasin profilaksisi yapılanlarda VS larda penisiline %38, seftazidime %54 ve siprofloksasin ve ofloksasine %95 karşı direnç var. Kliniğimiz laboratuvarında üretilen VS larda penisiline karşı orta düzeyli direnç %50. Mete B, Murtezaoğlu A, Öztürk R, Tabak F, Mert A, Hondur N, Aktuğlu Y. Hemokültürlerde üretilen viridans streptokokların penisline direnç durumu. X. Türk Klinik ve Mikrobiyoloji Kongresi 15-19 Ekim 2001, Adana, Program Kitabı, P10/55
Enterobacteriaceae üyelerinde direnç K.pneumoniae lerde GSBL %20-50; E.coli kökenlerinde GSBL %10-35 GSBL +bakteriler sıklıkla çoklu ilaç direncine de sahiptir. Seftazidime dirençli K.pneumoniae sepsislerinde mortalite anlamlı olarak yüksektir (%50/%13). FEN hastaların bakteremi kökenlerinde E.coli de florokinolon direnci %0-35 Direnç artışında kinolon profilaksisi, toplumda kinolonların sık kullanılmasının katkısı var.
Enterobacteriaceae üyelerinde direnç Karbapenemlere karşı da son yıllarda direnç gelişimi söz konusudur. Karbapenem direnci, dikkatle izlenip, çok sıkı korunma tedbirleri uygulanmasını gerektirmektedir. Özellikle gram negatif kan dolaşımı enfeksiyonlarında başlangıçta uygun olmayan antimikrobikler mortaliteyi anlamlı şekilde artırmaktadır Tumbarello et al. Antimicrob Agents Chemother 2006 Trecarichi et al. J Infect 2009 Martinez et al. Antimicrob Agents Chemother 2010 Trecharichi et al. Haematologica 2011 http://www.ebmt.org/contents/resources/library/ecil/documents/ecil4%2020 11%20Bacterial%20resistance%20in%20Haematology.pdf
CTF FEN hastalarında direnç (2005-2011) Bakteremi/sepis etkenleri (2005-2011) Gram pozitifler:%51,7 (en sık etken KNS, enterokoklar, viridans streptokoklar, S.aureus) ; Gram negatifler %42,2 (E.coli, Klebsiella, Pseudomonas ) Polimikrobik %3,1, Mantar %3 (C. parapsilosis, C. tropicalis, C. albicans) GSBL pozitifliği: E.coli, %32, Klebsiella spp, %38,6 Kara Ali R. Febril nötropenik hastalarda gelişen kan dolaşımı enfeksiyonlarının epidemiyolojisi ve mortalite üzerine etkili prognostik faktörler, Uzmanlık Tezi, İÜ Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mİkrobiyıoloji AD, 2012.
CTF KİT Hastalarında Etkenler ve Direnç (n:312; 2000-2011) Yemişen M, Balkan İİ, Salihoğlu A, CTF FEN Group. The Changing Epidemiology of Blood Stream Infections and Resistance in Haematopoietic Stem Cell Transplantation Recipients, JIDC ( in press)
Karbapenemaz yapan köken:0 CTF KİT Hastalarında Etkenler ve Direnç (n:312; 2000-2011) Yemişen M, Balkan İİ, Salihoğlu A, CTF FEN Group. The Changing Epidemiology of Blood Stream Infections and Resistance in Haematopoietic Stem Cell Transplantation Recipients, JIDC ( in press)
CTF FEN hastalarında karbapenem direnci (2012-2013)
Gaziantep Çocuk Hastanesi, 2007-2010 Gram pozitif koklar: %56,4 (KNS:%56,7 (%61,5 CİP DU); MRSA:%14,1 (S.aurues larda MRSA:%90); 15 enterokok: VRE:%40) Gram negatif çomaklar: %18,9 (E.coli: %30,2, K.pneumoniae: %20,9, Proteus spp:%18,6) Mantarlar:%24,7 Gram negatiflerde duyarlılık durumu : İmipenem:%89,2, amikasin:%82,4; siprofloksasin %53,3( E.coli:%66,7, K.pneumoniae:%42,9, P.aeruginosa: %50)
Tayvan da etkenler ve direnç (1996-2001) FEN hastalarından 738 klinik izolat Gram negatifler:%57, E.coli (%13), K. pneumoniae (%12, E.cloacae (%7), P. aeruginosa (%6), A. baumannii (%5) Gram pozitifler:%32, KNS:%13, VS:%4, S.aureus:%4 Mantarlar:%7, anaeroplar:%3 Kinolon direnci: E. Coli:%33, K. Pneumoniae:%13 Chen CY et al. J Formos Med Assoc..2004 ;103:526-32.
Karolinska Ünv Hastanesi Bakteremi %27(47 izolat); %58 gram pozitif En sık izole edilenler: VS, KNS, E.coli Antibiyotik direnci düşük(diğer Avrupa ülkelerine göre): Gram negatiflerde kinolon direnci:%22 (Pip-taz:%11, İMP:%0) Gram pozitiflerde kinolon direnci: %54(VS:5/11, KNS:7/9)
164 patojen:gram negatifler:%49,4; Gram pozitifler:%40,9 Nötropenik hastalara levofloksasin profilaksisi uygulanan bir klinik Kinolon direnci:%56.1 (E.coli:%86,8; pro+:%96,5, pro-:%44.4)); metisilin direnci:%66.7 Kinolon direnci için bağımsız risk faktörleri(mv analiz):profilaksi (P < 0.001), nötropeni >7 gün (P= 0.02) Metisilin direnci için bağımsız risk faktörleri(mv analiz): profphiaksi (P= 0.041), SVK kullanımı (P=0.036).
Kanser hastalarında bakteremi (49 makale analiz edilmiş; 2005-2011) 2011 de yapılan anket, etkenler ve direnç durumu; 18 ülkeden 39 merkez)
Mikulska M et al.j Infect 2013:xx:1-11:
FEN de bakteremide ana etkenler KNS: %25 (%5-%60) Enterobacteriaceae :%24 (% 6-%54) P.aeruginosa:%10 (% 0-%30), S. aureus %6 (% 0-%20), Viridans streptokoklar:%5 (% 0-%16) Enterokoklar:%(5 (%0-%38) Mikulska M et al.j Infect 2013:xx:1-11:
Mikulska M et al.j Infect 2013:xx:1-11:
Hematoloji ve onkolojide bakteremi etkenleri: ECIL-4 Anketi (33 merkez) Mikulska M et al.j Infect 2013:xx:1-11:
FEN bakteremi epidemiyolojisi? 13 ülkeden 29 makale İlgili çalışmaların anketle (yeni veri) karşılaştırılması Gram pozitif /Gram negatif oranı azalmış: %55/%45 - %60/%40 Enterokok ve Enterobacteriaceae oranı artmış:%8- %5; %30-%24 P.aeruginosa oranı azalmış:%5-%10 Mikulska M et al.j Infect 2013:xx:1-11:
Çocuklarda FEN bakteremi epidemiyolojisi 9 ülkeden 16 makale Gram-pozitif/ Gram-negatif oranı:%58-%:42 Ana patojenler KNS:%23(% 9-49%), Enterobacteriaceae %23 (% 7-%40%), Viridans streptokoklar:%13(%0-%35) P. aeruginosa %9(%0-18) Mikulska M et al.j Infect 2013:xx:1-11:
Çocuk grubunda direnç oranları daha düşük(gram negatfilerde gentamisin direnci hariç) Mikulska M et al.j Infect 2013:xx:1-11:
FEN de direnç(erişkinler) 8 ülkeden 14 merkezin bakteremi kökenlerinde direnç KNS da metisilin direnci: %80(% 33-%100) MRSA :%56(%18-100%) Florokinolon direnci Enterobacteriaceae: %56 (% 28-%87%) P. aeruginosa:%53 (% 7-%72). Karbapenem direnci: P.aeruginosa: %44 (7 çalışma) Mikulska M et al.j Infect 2013:xx:1-11:
FEN bakteremi etkenlerinde direnç (ECİL-4 Anketi) Mikulska M et al.j Infect 2013:xx:1-11:
FEN de direnç GSBL yapan enterik bakteriler:%76, Gram negatiflerde florokinolon direnci:%46 P.aeruginosa da karbapenem direnci:%41 KNS da metisilin direnci:%38, MRSA:%11 VRE:%19 MDR Acinetobacter:%14 Mikulska M et al.j Infect 2013:xx:1-11:
FEN etkenlerinde direnç durumu İlgili çalışmaların anketle (yeni veri) karşılaştırılması Direnç oranları azalmış! GSBL :%15-%24 Aminoglikozit dirençli Gram negatifler: %5-%14 Karbapenem dirençli P.aeruginosa: %5-%14 Güney Doğu Avrupa da direnç Kuzey Batıdan daha yüksek Mikulska M et al.j Infect 2013:xx:1-11:
Sonuçlar FEN etkenlerinde ve direnç durumunda merkezler arasında farklar var Her merkez etken ve direnç durumunu takip etmeli Ciddi direnç sorunu mevcut GSBL, karbapenamaz, MRSA, VRE, kinolon Uzun erimli önlemlerle direnç artışı durdurulabilir/azaltılabilir Antibiyotik kullanımı (profilaksi, tedavi) akılcı yapılmalı, yönetilmeli ( antimicrobial stewardship ) Enfeksiyon kontrol önlemlerine özenle uyum Enfeksiyona sıfır tolerans