KRONİK C HEPATİTİ TEDAVİSİ TKAD ÖNERİLERİ (KILAVUZ)

KRONİK C HEPATİTİ TEDAVİSİ TKAD ÖNERİLERİ (KILAVUZ) Dr.Yılmaz Çakaloğlu Gastroenteroloji-Hepatoloji Bölümü, Memorial Hastanesi Şişli İstanbul. TKAD Mezuniyet Sonrası Eğitim Toplantısı 10 Nisan 2013, The Marmara Oteli,Taksim,İstanbul

Kronik C Hepatiti Tedavisi Hepatolojinin en başarılı tedavi öyküsüdür dün %6-19 sifn 1986-1998 %45 sifn+rbv bugün %56 PegIFN+R BV >%70 PegIFN/RBV + DAA 1998-2002- 2011- Genotip/viral yük Tedavi uyumu Yandaş faktörler Histoloji/siroz IL 28B genotipi Kalıcı Viral Cevap (KVC); Klinik olarak HCV kürüdür.

EASL 2011 HCV Kılavuzu: PegIFN/RBV Tedavi Rejimleri Genotip 1 (4-6) PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN doz (haftalık) 180 µg 1.5 µg/kg RBV dose (günlük) 15 mg/kg 15 mg/kg Tedavi süresi* 48 hafta 48 hafta Genotype 2/3 PegIFN alfa-2a PegIFN alfa-2b PegIFN dozu (haftalık) 180 µg 1.5 µg/kg RBV dozu (günlük) 800 mg 800 mg KVC için riskli durum (ileri fibroz, insülin direnci, yaş, vb) 15 mg/kg 15 mg/kg Tedavi süresi** 24 hafta 24 hafta *RVR sağlanan ve başlangıç viral yükü düşük (<400.000-800.000 IU/ml) hastalarda 24 hafta tedavi. Geç cevaplı hastalarda 72 hafta tedavi düşünülmelidir. **RVR sağlanan hastalarda 12-16 hafta süreli tedavi (özellikle genotip 2) yeterli olabilir. Geç cevaplı hastalarda 48 hafta tedavi düşünülmelidir. EASL CPG; Management of HCV infection. J Hepatol 2011; 55: 245-64

EASL kılavuzu 2011: Kronik C Hepatitli G1 hastalarda Response-Guided Therapy HCV RNA Hafta 0 4 12 24 Neg (RVR) Poz Poz < 2 log azalma (NR) Poz > 2 log azalma pevr Negatif (cevr) Stop Tx Poz (PR) Neg (DVR) 24 hafta tedavi (Bazal HCV RNA düzeyi düşükler)* 48 hafta tedavi 72 hafta tedavi *HCV RNA < 400,000-800,000 IU/mL RVR: Rapid virological response, cevr; Complete Early VR, pevr: partial EVR, DVR: Delayed VR EASL CPG; Management of HCV infection. J Hepatol 2011; 55: 245-64

EASL kılavuzu 2011: Kronik C Hepatitli G2/3 hastalarda Response-Guided Therapy HCV RNA Hafta 0 4 12 Neg (RVR) Poz. Poz. <2 log azalma veya 24.haftada poz. Stop Tx Risk faktorleri (fibrozis, IR) Poz > 2 log azalma 24. haftada negatif (DVR) Neg (EVR) 12-16 hafta tedavi* 24 hafta tedavi 48 hafta tedavi** *Düşük (<400.000-800.000 IU/ml) bazal viral yük olanlarda - Genotip 3 hastalarda daha sık relaps olabilir **EVR ve DVR olanlar veya riskli hastalar(ir, siroz, steatoz vb) 48 hafta tedavi edilmelidir EASL CPG; Management of HCV infection. J Hepatol 2011; 55: 245-64

HCV Lifecycle and STAT-C Targets Receptor binding and endocytosis Fusion and uncoating Transport and release (+) RNA LD ER lumen LD Virion assembly Translation NS3/4 and polyprotein protease inhibitors processing ER lumen Membranous web LD NS5B polymerase RNA replication inhibitors NS5A* inhibitors *Role in HCV lifecycle not well defined Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007;6:991-1000.

An Update on Treatment of Genotype 1 Chronic HCV Infection: 2011 Practice Guideline by AASLD Genotip 1 HCV li bütün hastalarda yeni standart tedavi PI-based triple therapy Naif veya tedavi almış tüm hastalar PegIFN/RBV; Genotip 2/3 ve diğer hastalarda standart tedavi Mayıs 2011 FDA onayı PegIFN-α Boceprevir veya Telaprevir Ribavirin Ghany et al. AASLD Practice Guidline. Hepatology 2011

Kronik C Hepatiti Tedavisini Etkileyen Faktörler Konağa ait Irk/cinsiyet Yaş/Ağırlık Obesite/IR Yağlı kc hastalığı Alkol/uyuşturucu Vitamin D Depresyon Konağa ait devam Koinfeksiyon (HIV, HBV vb) Fibrozis/Siroz IL28B genotipi Virusa ait Genotip Viral yük

2011 Considerations for Treatment- Experienced G1 HCV Patients Önceki tedaviye cevap şekli Viral faktörler HCV genotipi, HCV RNA düzeyi Konağa ait faktörler IL 28B genotipi Irk Fibrozis, setatosis Hastalığın prognozu Hastanın üçlü tedaviyi tolere edebilme kapasitesi

G1 Kronik C Hepatitinde PegIFN/RBV Tedavisi ile KVC sağlanmasında IL28B Genotipinin Önemi Beyzalar (n = 871) Siyahlar (n = 191) İspanyollar (n = 75) KVC ile ilgili etmenler IL28B rs12979860 genotipi (CC vs TT) Bazal HCV RNA (< vs 600,000 IU/mL) Odds Ratio (95% CI) 2.4 6.1 5.6 4.2 5.1 7.3 Bazal fibrozis (METAVIR F0-F2 vs F3-F4) 1.1 3.0 4.1 0.1 1.0 10.0 Ge D, et al. Nature. 2009;461:399-401.

Standard tedavi: IL28B deki genetik varyasyonlar hepatitis C tedavisinde KVC i predikte eder 100 80 p=1.06 x 10 25 p=2.06 x 10 3 p=4.39 x 10 3 p=1.37 x 10 28 KVC (%) 60 40 20 0 KVC KVC yok TT TC CC n=102 n=433 n=336 Avrupalı Amerikalı TT TC CC n=70 n=91 n=30 Afrikalı Amerikalı TT TC CC n=14 n=35 n=26 İspanik TT TC CC n=186 n=559 n=392 Toplam CC sıklığı %39 %16 %35 %38 Ge D, et al. Nature 2009; 461: 399

HCV Genotipine göre IL28B Polimorfizmi ile PegIFN/RBV Kombine Tedavisine Cevap İlişkisi 682 hasta (G1 372, G2/3 208 ve G4 102) G RVR (%) 1 38.3 vs 11.6 4 76.5 vs 23.5 P<0.001 2/3 75.3 vs 52.6 p<0.01 KVC (%) RVR : -SVR için en iyi öngörücü -G2/3 hastalarda IL28B SVR üzerine etkili değil 100 80 60 40 20 0 Genotip 1 Genotip 2/3 Genotip 4 85 88 79 78 45 50 41 32 25 CC CT TT Stättermayer AF, et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2011;9:344-350.

İTF HCV Tedavisi ve IL28B genotipi İlişkisi Deneyimi 164 hasta (136 pegifn ve RBV, 28 i sifn ve RBV) Kalıcı viral cevap p=0.004 CC %33 CT %50 TT %17

PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ İLE ÜÇLÜ TEDAVİLER

An Update on Treatment of Genotype 1 Chronic HCV Infection: 2011 Practice Guideline by AASLD Genotip 1 HCV li bütün hastalarda yeni standart tedavi PI-based triple therapy Naif veya tedavi almış tüm hastalar PegIFN/RBV; Genotip 2/3 ve diğer hastalarda standart tedavi Mayıs 2011 FDA onayı PegIFN-α Boceprevir veya Telaprevir Ribavirin Ghany et al. AASLD Practice Guidline. Hepatology 2011

G1 HCV-infekte hastalarda Boceprevir rejimi: Tedavi naif, sirozsuz 8 ve 24. haftalarda negatif ise 28. haftada KES PR lead-in BOC + PR 8. haftada pozitif, 24. haftada negatif ise: BOC + PR* PR* Haftalar 0 4 8 12 24 28 36 48 HCV RNA RGT kriterleri için değerlendir 100 IU/mL İse tüm ilaçları KES Saptanabilir ise tüm ilaçları KES VICTRELIS (boceprevir) EU SmPC

G1 HCV-infekte hastalarda Telaprevir rejimi: Tedavi naif, sirozsuz Telaprevir Peg-IFN alfa + ribavirin 4. ve 12. haftalarda negatif ise Peg-IFN alfa + ribavirin 4 ve 12.* haftalarda saptanabilir HCVRNA varsa Haftalar 0 4 12 24 36 48 HCV RNA: >1000 IU/mL 4 veya 12. hafta: Tüm ilaçları kes 24 veya 36. haftalarda saptanabilir ise: PR kes *In Phase III studies, a sensitive real-time PCR assay with a limit of quantification of 25 IU/mL and a limit of detection of 10 15 IU/mL was used to determine whether HCV RNA levels were undetectable. Detectable HCV RNA below the lower limit of assay quantification should not be used as a substitute for undetectable for making decisions on treatment duration, as this may lead to an insufficient duration of therapy and higher relapse rates INCIVO (telaprevir) EU SmPC

Kompanse sirozlu tüm hastalarda tedavi rejimi TVR + Peg-IFN + RBV Peg-IFN + RBV >1000 IU/mL: Tüm ilaçları KES >1000 IU/mL: Tüm ilaçları KES Saptanabilir: PR KES Saptanabilir: PR KES Peg-IFN + RBV BOC+ Peg-IFN + RBV 100 IU/mL: Tüm ilaçları KES Saptanabilir: Tüm ilaçları KES 0 4 12 24 36 48 INCIVO (telaprevir) EU SmPC; VICTRELIS (boceprevir) EU SmPC

100% 80% 60% 40% Naif Hastalarda BOCEPREVIR İçeren Tedaviler ve KVC Oranları 40% % 27 67% 97% % 28 74% 68% 96% 74% 20% 0% PR PR BOC1 PR BOC1a PR BOC1b PR BOC2 PR BOC2a PR BOC2b P ervr + ervr + Yanıta dayalı tedavi 48 haftalık tedavi RVR veya ervr oranları: PR ile %13, PR BOC ile 47 SPRINT 2 trial. NEJM 2012

Naif Hastalarda TELAPREVIR İçeren 100% 80% 60% 40% 20% 44% Tedaviler ve KVC Oranları % 31 75% 89% 54% % 25 69% 83% 50% 0% PR PR TPV1 PR TPV1a PR TPV 2a PR TPV2 PR TPV2a PR TPV2b ervr + ervr + Yanıta dayalı tedavi 48 haftalık tedavi RVR veya ervr oranları: PR ile %8, PR TPV ile 57 Advance trial NEJM 2012

Tedavi Almış Hastalarda BOC+PegIFN/RBV Tedavisi RESPOND-2: KALICI VİRAL CEVAP ORANLARI SVR (%) 100 80 60 40 20 0 P <.0001 vs ckontrol (her iki kol için) 59 n/ 95/ N = 162 66 107/ 161 Genel 21 17/ 80 40 23/ 57 52 7 30/ 58 2/29 Tedaviye cevapsızlar ( Nonresponders )* 69 72/ 105 75 77/ 103 29 15/ 51 Nüksedenler Relapsers 4-hafta PR + RGT; BOC + PR (n = 162) 4-hafta PR + 44-hafta BOC + PR (n = 161) 48-hafta PR (n = 80) *Gerçek null responders değil, parsiyel cevapsızlar Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217.

REALIZE: Önceki tedaviye yanıt durumuna göre KVC oranları 100% 90% 80% 83% 88% T12/PR48 LI-T12/PR48 PR48 70% 60% 50% 59% 54% 40% 30% 24% 29% 33% 20% 15% 10% 0% 5% Nüks parsiyel cevaplı Tam cevapsız Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428.

Addition of BOC or TVR to PegIFN/RBV Improves SVR in Genotype 1 Patients SVR (%) BOC and TVR each indicated in combination with pegifn/rbv for genotype 1 HCV patients who are previously untreated or who have failed previous therapy 100 80 60 40 20 0 38-44 63-75 Treatment Naive [1,2] 24-29 69-83 Relapsers [3,4] 7-15 40-59 Partial Responders [3,4] *BOC was administered with pegifn-α2b; TVR was administered with pegifn-α2a in these trials. PegIFN + RBV BOC/TVR + pegifn* + RBV Null Responders [4,5] 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 3. Bacon BR, et al. N Engl J Med. 2011;364:1207-1217. 4. Zeuzem S, et al. N Engl J Med. 2011;364:2417-2428. 5. Bronowicki JP, et al. EASL 2012. Abstract 11. 5 29-40

SPRINT-2: Influence of Baseline Patient and Virus Factors on SVR With BOC SVR (%) 100 75 50 70 66 63 59 85 76 63 61 67 BOC + pegifn-α2b/rbv 48 wks BOC + pegifn-α2b/rbv RGT 67 52 41 80 71 59 25 0 n/ 93/ N = 133 89/ 134 118/ 187 1b 1a Genotype [1] 106/ 179 45/ 53 41/ 54 197/ 313 192/ 314 800,000 > 800,000 HCV RNA (IU/mL) [1] 211/ 313 213/ 319 22/ 42 14/ 34 F0-2 F3/F4 Fibrosis [1] 44/ 55 82/ 115 26/ 44 CC CT TT IL28B [2] 1. Poordad F, et al. N Engl J Med. 2011;364:1195-1206. 2. Poordad F, et al. Gastroenterology. 2012;143:608-618.

ADVANCE: Influence of Baseline Patient and Virus Factors on SVR With TVR Data from TVR12 + pegifn-α2a/rbv arm only 100 90 75 79 71 78 74 78 62 71 73 SVR (%) 50 25 0 n/ N = 118/ 149 152/ 213 64/ 82 207/ 281 226/ 290 45/ 73 1b 1a < 800,000 800,000 F0-2 F3/F4 Genotype [1] HCV RNA (IU/mL) [1] Fibrosis [1] 45/ 50 48/ 68 16/ 22 CC CT TT IL28B* [2] *IL28B testing was in whites only. 1. Jacobson IM, et al. N Engl J Med. 2011;364:2405-2416. 2. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369.

IL28B Genotype Predicts Likelihood of Eligibility for Shortened Therapy SPRINT-2: BOC + PegIFN-α2b/RBV [1] ADVANCE: T12 + PegIFN-α2a/RBV * [2] Eligibility for RGT (%) 100 80 60 40 20 0 n/ N = 89 117/ 132 CC 52 158/ 304 CT/TT Eligibility for RGT (%) 100 80 60 40 20 0 n/ N = 78 39/ 50 57 39/ 68 45 10/ 22 CC CT TT *IL28B testing in ADVANCE was in whites only. 1. Poordad F, et al. Gastroenterology. 2012;143:608-618. 2. Jacobson IM, et al. EASL 2011. Abstract 1369.

Early IFN Response (Lead-in) Further Defines Likelihood of SVR for Non-CC Pts A > 1 log 10 decrease in HCV RNA at Wk 4 of therapy is the strongest predictor of SVR 100 SPRINT-2 and RESPOND-2 Combined PegIFN-α2b/RBV* BOC + pegifn-α2b/rbv RGT* BOC + pegifn-α2b/rbv 48 wks* 80 67 75 81 81 75 82 82 76 SVR (%) 60 40 20 n/n= 0 0/ 2 2/ 3 50 2/ 4 56/ 75 83/ 102 58/ 72 4 1/ 27 19/ 51 20/ 45 37/ 117 83/ 111 109/ 133 5 1/ 20 6/ 25 < 1 log 1 log < 1 log 1 log < 1 log 1 log CC CT TT *BOC was administered with pegifn-α2b in these trials. Poordad F, et al. Gastroenterology. 2012;143:608-618. 37 44 32 24 40 10/ 25 50 13/ 26 23/ 28 26/ 34

Lead-in (Öncü) tedavi stratejisinin yararları BOC ile (veya TPV) üçlü tedavi öncesi pegifn/rbv lead-in tedavi; HCV RNA yükünü azaltır ve KVC yi arttırır. İkili tedavi ile HVC sağlanan hastaların tesbitini ve ikili tedavi ile devamı sağlar. KVC için iyi bir prediktör olan IFN yanıtının tesbitini sağlar (HCV RNA da 4. haftada >1 log 10 azalma) PegIFN/RBV temel tedavisine toleransı gösterir. Özellikle riskli hastalarda pegifn/rbv tedavisine bağlı hematolojik yan etkilerin değerlendirilmesini ve tedbir alınmasını sağlar

PegIFN alfa-2a /alfa-2b ile Ribavirin Kombinasyonu ve ilk 12 hafta Telaprevir Eklenerek Yapılan Tedavi ile Sağlanan Kalıcı Viral Cevap (KVC) Oranları KVC % Güvenlik ve tolerabilite açısından da gruplar arasında anlamlı fark yoktur. Marcellin P, et al. Gastroenterology 2011

HCV infeksiyonu ve tedavisi ile ilgili tanımlamalar; HCV genotipi: Genotip 1-6, Alt tipler (G1a, G1b gibi) HCV viral yükü: <400.000-8000.000 IU/ml (görece düşük yük) Hızlı Viral Cevap (HVC): ( RVR: rapid virologic response ) Erken Viral Cevap (EVC): ( EVR: early virologic response ) Tam ( complete ) EVC, Kısmi ( partial ) EVC Yavaş (Geç) Viral Cevap: ( DVR: delayed virologic response ). 1

2 Primer cevapsızlık: ( null reponders ) Kısmi Cevaplılık: ( partial response ) ( partial nonresponse ) Virolojik Kırılma: ( Virologic Breakthrough Tedavi sonu cevap: ( End of treatment response ) Nüks: ( relapse ) Kalıcı Viral Cevap: ( Sustained Virologic Response )

Virolojik Cevap Türleri HCV RNA (log 10 IU/mL) 8 7 6 5 4 3 2 1 0 Hafta PegIFN/RBV HVC Parsiyel cevap EVC Yavaş cevap Cevapsız 2 log azalma Deteksiyon limiti KVC 0 4 8 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78

DAİ ile tedavi ortaya çıkan yeni kavramlar-tanımlamalar; Uzamış HVC (uhvc): (extended RVR: ervr) TPV ve BOC tedavilerinde farklıdır. Her iki tedavi şeklinde de yüksek oranlarda KVC öngörüsü sağlar ve yanıta dayalı tedavi şeması ( response guided treatment ) ile kısa süreli (TPV ile 24 hafta, BOC ile 28 hafta) tedavi uygulanabilecek hastaların tesbitini olanaklı kılar. TPV + pegifn/rbv üçlü tedavisinde uhvc ; 4. ve 12. haftalarda HCV RNA nın negatif ( undetectable ) olması. BOC + pegifn/rbv üçlü tedavisinde uhvc: 8. ve 24. haftalarda HCV RNA nın negatif ( undetectable ) olması 8. hafta cevabı: ( Week 8 response ) BOC ile tedavi edilenlerde 8.haftada (4 hafta öncü pegifn/rbv ve 4 hafta + BOC ile üçlü tedavi sonrası) HCV RNA negatif (undetectable) olması Öncü HVC: ( Lead-in RVR); pegifn/rbv ile 4 hafta öncü tedavi sonrası HCV RNA negatif ( undetectable ) olması.

TPV ile üçlü tedaviye cevapsızlık: ( TPV nonreponse ) Tedavinin 4. veya 12. haftasında HCV RNA 1000 IU/ml olması veya 24. haftada HCV RNA nın pozitif ( detectable ) bulunması halidir. TPV li üçlü tedavide tedaviyi kesme kurallarıdır. BOC ile üçlü tedaviye cevapsızlık: ( BOC nonresponse ) Tedavinin 12. haftasında (4 hafta pegifn/rbv ve ardından 8 hafta +BOC ile üçlü tedavi) HCV RNA 100 IU/ml olması veya 24. haftada HCV RNA nın pozitif ( detectable ) bulunmasıdır. BOC ile üçlü tedavide tedaviyi kesme kurallarıdır. Virolojik kırılma: TPV veya BOC ile üçlü tedavide bir diğer cevapsızlık ve tedaviyi kesme kriteridir. Klasik pegifn/rv ikili tedavisi ile geliştirilen kavramlardan virolojik kırılma, tedavi sonu cevap, nüks, kalıcı viral cevap DAİ ile yapılan üçlü tedavide de geçerlidir.

Kronik C hepatiti: Tedavi öncesi değerlendirme Anamnez Olası veya kesin bulaş şekli ve zamanının belirlenmesi* -Transfüzyon gerektiren/gerektirmeyen tıbbi/cerrahi girişimler -Tek kullanımlık tıbbi malzeme yokluğu / mükerrer kullanım durumu -Riskli yaşam tarzı/alışkanlıklar -Uyuşturucu madde veya ilaç kullanımı, alkolizm, tütün bağımlılığı -Riskli cinsel yaşam (çok eşlilik, homoseksüellik, diğer) -Dövme, piercing, değişik ritüeller (vücudu delme, kesme vb) -Diğer risk gruplarında olmak -Diyaliz hastaları ve hematolojik hastalıkları olanlar -Sağlık personeli, -seks işçileri, -toplu kurumlarda çalışanlar -Hepatit C li hastanın eşleri, çocukları veya yakın ilişkide olan kişiler

Klinik Ayrıntılı klinik değerlendirme ve fizik muayene -Eşlik eden diğer hastalıkların saptanması ve değerlendirilmesi -Psikolojik sorunları olanlarda ayrıntılı psikiyatrik inceleme -Hastanın kullandığı bütün ilaçlarının ayrıntılı olarak not edilmesi -Özellikle CYP3A4 (Sitokrom P450 3A4) enzimi substratı olan ilaçlar -Daha önce PegIFN/RBV alanlarda yan etkiler ve uyumun sorgulanması Kronik karaciğer hastalığı ile ilgili belirti ve bulguların tesbiti Laboratuvar Hepatit C ve diğer viruslar için istenecek seroloji testleri anti-hcv, HCV RNA PCR kantitatif, HCV genotipi, IL28B genotipi** HBsAg, anti-hbcigg, anti-hbs, anti-hav IgG, anti-hiv ve diğerleri

Genel laboratuvar değerlendirme -Hemogram, Protrombin zamanı, tam idrar tahlili, CRP, ESR glikoz, BUN, kreatinin, ürik asid, total kolesterol (HDL ve LDL kolesterol), trigliserid, serbest T4, TSH Karaciğer hastalığı ile ilgili testler -ALT, AST, ALP, GGT, bilirubinler (total ve direk), AFP, CA 19-9, total protein, albümin Gerektiği zaman istenecek testler Protein elektroforezi, IgG (alt gruplar), IgM, IgA, HbA1c, açlık insülini, HOMA-IR, PSA, AFP, CA 19-9, CEA, Otoantikorlar (ANA, ASMA, LKM1 ve diğerleri) Fibrozisin değerlendirilmesi -Karaciğer biyopsisi (altın standart) -Noninvazif yöntemler ( transient elastography ve/veya biyokimyasal testler) Gerekli konsültasyonlar -Psikiyatri, kardiyoloji, diğerleri

Sosyal Güvenlik Kurumu (SGK), Sağlık Uygulama Tebliği (SUT) Hepatit C Tedavisi 13 Ocak 2013 tarihli tebliğ ile oluşan son durum 6.2.13.E- Hepatit C Tedavisi 6.2.13.E-1- Akut Hepatit C tedavisi (1)Akut hepatit C hastalarında (HCV RNA pozitif sonuç rapora eklenir) 24 hafta süreyle, kronik C hepatitinde kullanıldığı dozlarda interferon alfa veya pegile interferon alfa monoterapisi uygulanır. Bu hastalarda tedaviye ribavirin eklenemez. Akut C hepatiti tedavisi için karaciğer biyopsisi ve 12. haftada HCV RNA seviyesinde 2 log azalma koşulu aranmaz.

6.2.13.E-2- Kronik Hepatit C tedavisi (1)HCV RNA sı pozitif hastalarda genotip tayini ile tedaviye başlanabilir. (2) Kronik hepatit C tedavisinde İnterferon + Ribavirin veya pegile interferon + Ribavirin kombinasyonu kullanılır. Ribavirin kullanımı için kontrendikasyon bulunanlarda tek başına interferon veya pegile interferon kullanılabilir. Tek başına ribavirin kullanım endikasyonu yoktur. (3) Tedavi süresi: Genotip 1 ve 4 için 48 haftadır. Tedavi başlandıktan sonra 12. hafta sonunda HCV RNA düzeylerin 2 log (100 kat) azalmayanlarda tedavi süresi 16 haftayı geçemez. 24. haftada HCV RNA pozitifliği devam eden hastalarda tedavi en geç 28. hafta sonunda kesilir. 16. haftada 2 log (100 kat) azalan hastalarda ve 28. haftada HCV RNA (-) olan hastalarda yazılacak reçetelerine HCV RNA analiz raporunun fotokopisi eklenir.

(4) Erişkin genotip 2 ve 3 hastalarda ribavirin dozu en fazla 800 mg olacak şekilde verilir. Bu hastalarda gerek interferonun gerekse ribavirinin tedavi süresi en fazla 24 haftadır. Genotip 2 ve 3 hastaların tedavisinde 12 hafta sonundaki HCV RNA azalması koşulu aranmaz. (5) 3-18 yaş çocuklarda; Ribavirin dozu 15mg/kg/gün, maksimum 1200mg/gün dür. Pegile interferon daha önce interferon tedavisi almamış hastalarda uygulanabilir. (6) Kompanse sirozu olan genotip 1 hastalarda (karaciğer biyopsisinde ISHAK skoruna göre evre 4 ve üzerinde olanlar veya trombosit sayısı 100.000 altında olanlarda veya protrombin zamanı kontrolün 3 saniye üzerinde olanlar) peginterferon + ribavirin + telaprevir tedavisi başlanabilir. Tedavi süresi 48 haftadır. Telaprevir 12 haftadan daha uzun süre kullanılamaz.

6.2.13.E-3- Erişkin Kronik Hepatit C hastalarında yeniden tedavi (1) Komplikasyonlar nedeniyle tedaviye 12. haftadan önce son verilmiş olan kronik hepatit C hastaları tedavi almamış hastalar ile aynı kurallara tabi olarak yeniden tedaviye alınabilirler. (2) İnterferon veya pegileinterferon monoterapisi alan ve cevapsız olan hastalarda tedavi almamış hastalar ile aynı kurallara tabi olarak pegileinterferon + ribavirin tedavisi verilebilir. (4) İnterferon + Ribavirin veya Pegile interferon+ribavirin tedavisine cevap vermeyen 18 yaşının üzerindeki hastalarda yeniden pegileinterferon ve ribavirin tedavisi yapılamaz.

6.2.13.E-3- Erişkin Kronik Hepatit C hastalarında yeniden tedavi (3) İnterferon + ribavirin veya pegileinterferon + ribavirin tedavisine cevap veren ancak nüks etmiş (tedavi bitiminde HCV RNA (-) olan ancak izleminde HCV RNA yeniden pozitifleşen) hastalarda bir defaya mahsus olmak üzere aşağıdaki tedavi şemalarından yalnızca biri kullanılabilir. a)yeniden interferon + ribavirin veya pegileinterferon + ribavirin tedavisi alabilirler. 16. haftadan sonra tedavinin sürdürülebilmesi için 12. haftada bakılan HCV RNA (-) ya da 2 log (100 kat) azalmış olmalıdır. Tedavi süresi 48 haftayı geçemez.

6.2.13.E-3- Erişkin Kronik Hepatit C hastalarında yeniden tedavi b) Pegileinterferon + ribavirin + telaprevir (üçlü) tedavisi alabilirler.bu hastalarda tedavinin 4. haftasında HCV RNA bakılır. 1- Tedavinin 4. haftasında bakılan HCV RNA (-) ise üçlü tedavi 12 haftaya, devamında pegileinterferon + ribavirin ile tedavi toplam 24 haftaya tamamlanır. 2- Tedavinin 4. haftasında bakılan HCV RNA (+) ise üçlü tedavi 12 haftaya, devamında pegileinterferon + ribavirin ile tedavi toplam 48 haftaya tamamlanır. Ancak tedaviye başlandıktan sonra 12. hafta sonunda HCV RNA düzeyleri 2 log (100 kat) azalmayanlarda tedavi süresi 16 haftayı geçemez. 24. haftada HCV RNA pozitifliği devam eden hastalarda tedavi en geç 28. haftada kesilir.

6.2.13.E.4 - üç-18 yaş çocuk Kronik Hepatit C hastalarda yeniden tedavi (1) Komplikasyonlar nedeniyle tedaviye 12. haftadan önce son verilmiş olan kronik hepatit C hastaları tedavi almamış hastalar ile aynı kurallara tabi olarak yeniden tedaviye alınabilirler. 6.2.13.F- Viral hepatit tedavisinde genel prensipler (1) Karaciğer biyopsisi ile ilgili kurallar Ishak skorlamasına göre (Pediatrik hastalarda Knodell skorlamasına göre) belirlenmiştir. (2) Biyopsi için kontrendikasyon bulunan hastalarda (PT de 3 sn den fazla uzama veya trombosit sayısı < 80.000 /mm3 veya kanama eğilimini artıran hastalıklar veya kronik böbrek yetmezliği veya biyopsiye engel olacak konumda bir yer kaplayıcı lezyonun varlığı veya karaciğer sirozu veya gebeler) karaciğer biyopsisi koşulu aranmaz. Biyopsi kontrendikasyonu sağlık raporunda açık olarak belirtilir.

Predicted impact of treatment on reduction in cumulated incidence of HCV-related cirrhosis 2012 2021 Peg-IFN/RBV PI-based triple therapy PI-based triple therapy + reinforcement of HCV screening and treatment access Reduction in incidence of HCV-related cirrhosis (%) Belgium France Germany Italy Spain UK Deuffic-Burban S, et al. Gastroenterology 2012;[ePub ahead of print]

Treat 50% of the HCV population Treat 50% of the HCV population

Kronik C hepatiti tedavi kararı ŞİMDİ TEDAVİ ET Non-black Düşük viral yük IL28B C/C F0-2 Naif Nüks veya kısmi cevaplı BEKLE (YENİ İLAÇLAR) Black Yüksek viral yük IL28B T/T F3-4 (Metavir) Primer cevapsız Daha önce IFN intoleransı Shiffmann ML, Benhamou Y. Liver Int 2012

TKAD Kılavuzu Önerileri 2012 draft

TKAD Kılavuzu Önerileri 2012

TÜRKİYE İLAÇ KURUMU ve SOSYAL GÜVENLİK KURUMU İÇİN KRONİK C HEPATİTİ TEDAVİSİ ÖNERİLERİ 1) G1 kronik C hepatiti tedavisi 1.1) Naif, sirozlu olmayan G1 kronik C hepatiti: 1.1.1 IL 28B genotipi C/C olan hastalarda PegIFN+RBV tedavisi yapılır. Standart tedavi süresi 48 haftadır. İlaç dozları ve kullanım şekilleri tablo-1 dedir. Hızlı viral cevap (HVC), yani 4. hafta sonunda HCV RNA negatifliği sağlananlarda, başlangıç viral yükü <600.000 IU/ml ise 24 hafta tedavi yeterli olabilir. Geç viral cevaplılarda (12. haftada HCV RNA da >2log 10 azalma ve 24. haftada HCV RNA negatif) tedavi süresi 72 haftaya uzatılabilir. 12. haftada HCV RNA da <2 log 10 azalma veya 24. haftada HCV RNA pozitifliği tedavinin kesilmesini gerektirir. PegIFN+RBV ikili tedavisine tam cevapsızlar (12. haftada HCV RNA da < 2 log 10 azalma), kısmi cevaplılar (12. hafta HCV RNA da 2 log 10 azalma, 24. hafta HCV RNA pozitif ) ve nüksedenler proteaz inhibitörleri Boceprevir (BOC) veya Telaprevir (TPV) ile üçlü tedavi adayıdırlar.

1.1.2 IL28 B genotipi C/T veya T/T olan hastalarda yanıta dayalı tedavi şemasına göre pegifn+rbv ve TPV veya pegifn+rbv ve BOC ile üçlü tedavi yapılır. 1.2 Naif sirozlu G1 kronik C hepatitli ve önceki tedaviye cevapsız hastalar: PegIFN+RBV ve TPV veya PegIFN+RBV ve BOC ile üçlü tedavi yapılır (IL28B genotipine bakılmaksızın). Nükseden ( relapser ) ve sirozu olmayanlarda yanıta dayalı tedavi şeması uygulanırken, kısmi cevaplı ve tam cevapsızlarda ve sirozlu bütün hastalarda 48 hafta tedavi uygulanır (aşağıya bakınız madde A 1.2). Siroz tanısı için biyopside Metavir F3/4, Ishak F5/6 veya fibroscan ve/veya fibrotest ile sirotik evrede olmak veya klinik değerlendirmede portal hipertansiyon bulguları olan trombositopeni (<150.000/mm 3 ), splenomegali ve/veya özofagus varislerinin olması gerekir.

A) Telaprevir (TPV) ile yanıta dayalı tedavi şeması; 1) PegIFN+RBV ve TPV üçlü tedavisinin 4. ve 12. haftalarında HCV RNA negatif ( undetectable ) yani uzamış hızlı viral cevap(uhvc) pozitif ise 12 hafta uygulanan üçlü tedaviyi takiben pegifn+rbv ikili tedavisi ile süre 24 haftaya tamamlanır. 2) PegIFN+RBV ve TPV üçlü tedavisinin 4. haftasında HCV RNA pozitif ancak <1000 IU/ml ve 12. haftada HCV RNA <1000 IU/ml ve 24. haftada HCV RNA negatif ( undetectable ) olan hastalarda 12 hafta pegifn+rbv ve TPV üçlü tedavisini takiben PegIFN+RBV ikili tedavisi ile toplam süre 48 haftaya tamamlanır. 3) Önceki tedaviye kısmi cevaplı ve tam cevapsızlarda ve sirozlu bütün hastalarda PegIFN+RBV ve TPV ile ilk 12 haftalık tedaviyi takiben 36 haftalık PegIFN+RBV ikili tedavisi ile 48 hafta tedavi yapılır.

4) TPV ile üçlü tedavide ilaçların kesilmesi kuralları; -Tedavinin 4. veya 12. haftasında HCV RNA >1000 IU/ml olması, -Tedavinin 24. haftasında HCV RNA nın pozitif ( detectable ) olması, -Tedavi sırasında negatifleşen HCV RNA nın tekrar pozitif ( detectable ) olması veya HCV RNA üzeyinde >1 log 10 artış saptaması (virolojik kırılma) halinde bütün ilaçlar kesilmelidir.

B) BOCEPREVIR (BOC) ile yanıta dayalı tedavi kuralları; Genel kural olarak; pegifn+rbv ve BOC ile üçlü tedavi yapılacak hastalarda ilk 4 hafta pegifn+rbv ile öncü tedavi yapılır. 1) Öncü tedaviyi takiben PegIFN+RBV ve BOC üçlü tedavisinin 4. haftasında (toplam 8. haftada) HCV RNA negatif ( undetectable ) yani uhvc pozitif ise üçlü tedavi 24 hafta uygulanır ve toplam tedavi süresi 28 haftaya tamamlanır. 2 ) Öncü tedaviyi takiben PegIFN+RBV ve BOC tedavisinin 4. haftasında ( toplam 8. haftada) HCV RNA pozitif, 12. haftada <100 IU/ml ve 24. haftada negatif ( undetectable ) ise üçlü tedavi 32 hafta uygulanır ve 12 haftalık pegifn/rbv ikili tedavisi ile 48 haftaya tamamlanır. 3) Kısmi cevaplılar, tam cevapsızlar ( null responder ) ve naif veya Önceden tedavi almış bütün sirozlu hastalarda 4 hafta pegifn+rbv öncü tedaviyi takiben 44 hafta pegifn+rbv ve BOC üçlü tedavisi ile süreç 48 haftaya tamamlanır. HCV RNA 12. haftada <100 IU/ml ve 24. haftada negatif ( undetectable ) olmalıdır.

4) BOC ile üçlü tedavide ilaçların kesilmesi kuralları; -12. haftasında HCV RNA >100 IU/ml ise bütün ilaçlar kesilir. -24. haftasında HCV RNA pozitif ( detectable ) ise bütün ilaçlar kesilir -Tedavi sırasında negatifleşen HCV RNA nın tekrar pozitif ( detectable ) olması veya HCV RNA düzeyinde >1 log10 artış saptaması (virolojik kırılma) halinde bütün ilaçlar kesilmelidir.

2) Genotip 2 ve 3 hastalarda kronik C hepatiti tedavisi PegIFN ve RBV ikili tedavisi 24 hafta uygulanır. PegIFN dozları G1 hastalardaki gibidir. RBV dozu 800mg/gün dür. Tedaviye yanıt açısından olumsuz özelliklere (vücut kitle indeksi >30 olan fazla kilolu veya obes kişiler, insülin direnci, metabolik sendrom, belirgin hepatosteatoz ve ileri evre fibrozis ve/veya sirozu olanlar) sahip hastalarda RBV dozunun kiloya göre ayarlanması (15mg/kg olması) önerilir. Yanıta dayalı tedavi şemasına göre G2 ve G3 hastalarda başlangıç HCV RNA düzeyi <400.000 IU/ml ve tedavinin 4. haftasında HCV RNA negatif ( undetectable ), yani hızlı viral cevap (HVC) sağlanmış ise 12-16 hafta süreli tedavi yeterli olabilir. Ancak RBV dozu için belirtilen olumsuz etmenlere sahip hastalarda, özellikle HCV RNA nın 12. haftada >2 log 10 azalma olmakla beraber pozitif kalması ve 24. haftada negatif bulunması durumunda tedavinin 48 haftaya uzatılması önerilir.

3) Genotip 4,5,6 hastalarda kronik C hepatiti tedavisi Genotip 4,5,6 hastalarda G1 hastalarda olduğu gibi PegIFN+RBV ikili tedavisi uygulanır. İlaçların dozu ve kullanım süreleri G1 Hastalarda olduğu gibidir. 4) Özel durumlarda kronik C hepatiti tedavisi: -Karaciğer transplantasyonu öncesi ve sonrası C hepatiti tedavisi -Renal yetersizlik/diyaliz hastaları -Hemofili ve diğer hematolojik hastalıklar -Çocuklarda C hepatiti tedavisi -Konfeksiyonlarda (HCV+HIV, HCV+HBV ve diğer) C hepatiti tedavisi -Karaciğer dışı solid organ alıcılarında C hepatiti tedavisi!

MEMORİAL HASTANESİ KC NAKLİ PROGRAMI İNDİKASYONLAR - Ağustos 2012 Toplam 480 nakil Indications 4,3% (n: 20) Fulminant Hepatic Failure

Alıcının IL28B rs 12979860 genotipi ve SVR ilişkisi Alıcının ve vericinin IL28B rs 12979860 genotipi ve SVR ilişkisi Duarte-Rojo et al Liver Transpl 2013

TAC doz değişimi: 5-34 (22) kat 0.5-2.0mg 0.0-0.04mg SIR doz değişimi: 7 katı 0.5 mg 0.07 mg CSA doz değişimi: 2-4 (2.5) kat 80-160mg 26-78 mg Werner et al Liver Transpl 2012

Daha önce PegIFN+RBV tedavisine cevapsız ve karaciğer nakli sonrası nüks HCV infeksiyonu olanlarda PegIFN+RBV ve BOC (17 hasta) veya TPV (11 hasta) ile üçlü tedavi: Çok merkezli çalışmanın erken sonuçları RVR: >2 log 10 HCV RNA azalması, Complete RVR : HCV RNA undetectable Virologic response: >2 log 10 HCV RNA azalması, Complete VR : HCV RNA undetectable BOC vs TPV: HCV G1 a %65 vs %36 F4 fibrozis %29 vs %0 Coilly et al EASL 2012

PegIFN, RBV, Telaprevir veya Boceprevir doz ve kullanım süreleri İLAÇ Doz Kullanım süresi Pegile İnterferonlar (PegIFN)* -Pegile IFN alfa-2a (PEGASYS) 180ug/hafta 24-72 hafta arası -Pegile IFN alfa-2b (PEGINTRON) 1.5ug/kg/hafta 24-72 hafta arası Ribavirin (RBV)** -PegIFN alfa-2a ile birlikte 1000mg/gün (<75kg) 24-72 hafta arası 1200mg/gün ( 75kg) 24-72 hafta arası -PegIFN alfa-2b ile birlikte 800-1400mg/gün 24-72 hafta arası Direkt Antiviral Etkili İlaçlar*** -Telaprevir (TPV) 3x750mg/gün 12 hafta -Boceprevir (BOC) 3x800mg/gün 24-44 hafta arası

*Her iki pegifn subkütan (derialtı) injeksiyon şeklinde haftalık dozda/haftada bir uygulanır. Renal yetersizlikte doz ayarlaması gerekir. Pegasys için GFR <30ml/dk veya diyaliz hastalarında 135ug/hafta, Pegintron için GFR 30-50ml/dk - %25, GFR 10-29ml/dk - %50 doz azaltımı gerekir. *Ribavirin 200mg tablet veya kapsül formunda bulunur. Günlük doz iki kerede (sabah ve akşam) oral yolla alınır. Kiloya göre doz şeması: <65kg: 800mg/gün, 65-85kg: 1000mg/gün, 85-105kg: 1200mg /gün ve >105kg: 1400mg/gün şeklindedir. Diğer uygulama >75kg için 1200mg, 75kg için 1000mg/gün. Telaprevir veya boceprevirin sabah ve akşam dozları ile birlikte ve yemekten hemen önce veya sonra alınabilir. Renal yetersizlikte doz ayarlaması gerekir; GFR 30-50ml/dk için 200-400mg/gün, GFR <30ml/dk için 200mg/gün. ***Telaprevir (Incivo tb 375mg); 7-9 saat ara ile günde 3 kez 750 mg (2 tablet) olarak (toplam günlük doz 2250mg) ve en az 20 gr yağ içeren bir yemek veya ara öğünün ardından alınmalıdır.renal ve hepatik yetersizlikte (Child-Pugh <7) doz ayarlaması gerekmez. ***Boceprevir (Victrelis kapsül 200mg); 7-9 saat ara ile günde 3 kez 800mg (4 tablet) olarak (toplam günlük doz 2400 mg) tok karına alınmalıdır. Renal ve hepatik yetersizlikte (Child-Pugh <7) doz ayarlaması gerekmez.

Kronik C hepatiti tedavisi için kontrindikasyonlar 1) Ciddi nöropsikiyatrik hastalıklar (kontrol edilemeyen epilepsi, depresyon, psikoz) 2) Karaciğer dışı solid organ (böbrek, kalb, akciğer) transplant alıcıları 3) İnterferon ve ribavirin ile alevlenen hastalıklar (otoimmun hastalıklar) 4) Gebeliği önleyici yeterli tedbir alınamayanlar veya halen gebe olanlar 5) Ciddi hipertansiyon ve/veya iskemik kalp hastalığı, kalp yetersizliği, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, kontrol edilemeyen diabetes mellitus 7)Tedavi edilmemiş tiroid hastalıkları (hipertiroidi, hipotiroidi) 8) Dekompanse karaciğer sirozu (transplantasyon öncesi tedavi gibi özel durumlar dışında) 9) Tedavide kullanılan ilaçlara karşı aşırı duyarlılık hali 10) Telaprevir veya boceprevir ile etkileşen ilaç tedavilerinin olması

Başbakan Bu millet!, Bu büyük millet!, benim milletim! Angelina Jolie İçin herşeyi yapar dedi Ünlü Türk Hepatolog. A Jolie gerçekten Hepatit C olsaydı tedavi olmak İçin bana Gelirdi dedi. Doktorum Kanal D

Dikkatiniz için teşekkürler..