NADİR HASTALIKLAR ve YETİM İLAÇLAR

NADİR HASTALIKLAR ve YETİM İLAÇLAR Özgür KASAPÇOPUR İstanbul Üniversitesi, Cerrahpaşa Tıp Fakültesi, Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, Çocuk Romatolojisi Bilim Dalı ozgurkc@istanbul.edu.tr Health 4.0 Kongresi 24 Kasım 2017 - İSTANBUL

Kaynaklar 1. EURORDIS: European Organisation for Rare Diseases. Rare Diseases: understanding this Public Health Priority, 2005. 2. EURORDIS: European Organisation for Rare Diseases. What is a Rare Disease?, 2007. 3. Dunoyer M. Accelerating access to treatments for rare diseases. Nature reviews Drug discovery 2011;10(7):475-6. 4. Orphanet. About Rare Diseases. 2016. Available from: http://www.orpha.net/consor/cgi-bin/education_aboutrarediseases.php?lng=en#aboutrd. 5. Melnikova I. Rare diseases and orphan drugs. Nature reviews Drug discovery 2012;11(4):267-8. 6. PhRMA. A Decade of Innovation in Rare Diseases, 2015. 7. Anderson M, Elliott EJ, Zurynski YA. Australian families living with rare disease: experiences of diagnosis, health services use and needs for psychosocial support. Orphanet journal of rare diseases 2013;8:22. 8. EURORDIS: European Organisation for Rare Diseases. The Voice of 12,000 Patients - Experiences and Expectations of Rare Disease Patients on Diagnosis and Care in Europe, 2013. 9. Song P, Gao J, Inagaki Y, et al. Rare diseases, orphan drugs, and their regulation in Asia: Current status and future perspectives. Intractable & Rare Diseases Research 2012;1(1):3-9. 10.IFPMA report. Rare diseases report 11.1 Evaluate Orphan drug 2017 report

Nadir hastalıklar nedir? Sağlıklı toplumda çok nadir görülen hastalıklara verilen isimdir. Ortalama 2000 de bir kişiden az oranda görülen hastalıkları tanımlar. Nadir hastalık tanımı yöreden yöreye değişebilir. Nadir hastalık olarak tanımlanan bir çok hastalık ilerleyici ve yaşamı tehdit edici özelliğe sahiptir. Nadir hastalık olarak tanımlanan hastaların % 30 u beş yaşına gelmeden yaşamlarını kaybeder.

Nadir hastalıklar nedir? Sıklığı ve bölgesel tanımı ülkeden ülkeye değişebilir.

Nadir hastalıklar ne kadar insanı etkiler? Nadir hastalıklar dünyada ortalama 350-400 milyon insanı etkilemektedir. Başka bir deyişle, toplumun %6-10 unda ve doğumların %3-4 ünde nadir hastalıklar görülebilir.

Nadir hastalıkların nedeni nedir? Nadir hastalıkların % 80 ininin nedeni genetik geçişlidir. Kalan %20 lik neden ise enfeksiyonlara, allerjik, metabolik ve otoimmün hastalıklara, çeşitli nedenlere bağlı olarak oluşur.

Kaç tane nadir hastalık vardır? Bugüne dek tanımlanmış 5000-8000 arasında değişen sayıda nadir hastalık bulunmaktadır. Her geçen gün yeni nadir hastalıklar tanımlanmaktadır. Ayrıntılı bilgi www.orpha.net sitesinden alınabilir. Özellikle, yeni tanımlanan kanserler, otoimmün ve otoenflamatuar hastalıklar ile bu grup hastalıkların sayısı her geçen gün artmaktadır.

Kaç tane nadir hastalık vardır?

Nadir hastalıklar ile ilgili dikkat çeken sorunlar Tanıda gecikme ve bu konulardaki uzman sayısının azlığı ciddi etkilenmelere yol açabilmektedir. Nadir hastalıkların % 95 inde nerede ise etkin bir tedavi seçeneği bulunmamaktadır. Hastalara oldukça etkin bir psikososyal destek sunulmalıdır. Hastaların tanılandırma sürecinde ciddi bir parasal destek gerekmektedir.

Nadir hastalıklar ile ilgili neler yapılabilir? Farkındalığı arttırmak için girişimler yapılmalı Hastalar arasındaki dayanışma güçlendirilmeli Nadir hastalıklar ile ile ilgili uzman merkez sayısı arttırılmalı Tanı, tedavi ve bakım gereksinimleri düzenlenmeli Yeni tedavi seçenekleri olan Yetim ilaçlar yatırımları güçlendirilmeli Her yıl 28 ya da 29 Şubatta kutlanan Nadir Hastalıklar günü etkin bir biçimde kutlanmalı

Yetim İlaçlar (Orphan Drugs) Yetim ilaçlar, tedavi edilmesi amaçlanan ama çok nadir hastalıklar olduklarından küçük pazar boyutu nedeni ile destekleyicilerin ürünün araştırma ve geliştirilmesine yaptıkları yatırımın kısa sürede geri dönmeyeceği için normal pazarlama koşullarında destekleyicilerin geliştirme konusunda isteksiz olduğu ilaçlardır.

Yetim İlaçlar (Orphan Drugs) Yetim ilaçlar konusunda çeşitli ülkeler koruyucu ve geliştirici yönetmelikler geliştirmiştir.

Yetim ilaçlar Dünyada en hızlı gelişen ve reçete edilen ilaçlardır. 2022 yılında 209 milyar dolarlık yetim ilaç kullanılması öngörülmektedir. Generik ilaçlar dışarıda tutulduğunda 2022 yılında Yetim ilaçların reçete edilen ilaçların % 21.4 ünü oluşturacağı öngörülmektedir.

Yetim İlaçlar

Yetim İlaçlar

Yetim İlaçlar

Yetim İlaçlar

Yetim İlaçlar

Yetim İlaçlar

8,5 yaşında kız çocuğu 8,5 yaşına gelene dek yakınmasız olan Ermeni kökenli çocuk ortaya çıkan döküntü ve kaşıntı yakınmaları nedeni ile çocuk hekimine başvurmuş. Döküntüleri ürtiker olarak değerlendirilen çocukta başlangıçta anti histaminikler ve düşük dozda steroid kullanılmış. Ama çocuktaki ürtikeryal tipteki döküntülerde gerileme saptanmamış. Döküntülerin başlangıcından yaklaşık iki ay sonra hastanın gün içinde yükselen ateşleri ve eklem ağrıları ortaya çıkmış.

8.5 yaşında kız çocuğu Çocukta yapılan laboratuvar değerlendirmelerinde akut faz değerleri belirgin olarak yüksek ve mitral odakta minimal üfürümü saptanarak hasta Çocuk Kardiyolojisine yönlendirilmiş. Çocuk kardiyolojisinde yapılan değerlendirmede mitral valv prolapsusu ile birlikte minimal mitral yetersizliği bulunan hasta başlangıçta akut romatizmal ateş artriti olarak değerlendirilip 2 mg/kg/gün dozundan prednisolon tedavisi başlanmış.

8.5 yaşında kız çocuğu Tam doz steroid tedavisi ile ateş ve döküntü yakınmaları gerileyen çocuğun 3 haftalık tedavinin ardından steroid dozu azaltılmaya başlayınca ateş ve döküntü yakınmaları yeniden ortaya çıkmış. Hastada var olan döküntüler ve klinik tablo ürtikeryal vaskülit ile uyumlu olarak değerlendirilip danışım amacı ile birimimize yönlendirildi.

8.5 yaşında kız çocuğu Birimizde yapılan ilk değerlendirmesinde 10 mg/gün prednisolon kullanan hastanın her iki ayak bileği ve el bileğinde artrit saptandı, gövdede ve ekstremitelerde yaygın ürtikeryal döküntüler vardı. Karaciğer 2 cm, dalak ise kosta kenarında ele gelmekte idi. İlk laboratuvar değerlendirmesinde hematokrit %28, hemoglobin 9.1 gr/dl, trombosit sayımı 598.000/mm 3 ve eritrosit sedimantasyon hızı 98 mm/h olarak bulundu. AST-ALT düzeyleri normal sınırlarda saptanan çocukta ferritin düzeyi 2000 in üzerinde idi.

8.5 yaşında kız çocuğu Hastada yapılan dermatoloji danışımında döküntüler ürtiker ile uyumlu olarak değerlendirildi. Çocuk allerji birimi ile yapılan danışımda da benzer görüşler dile getirildi. Hastada enfeksiyon ve hematoloji-onkoloji danışımında birimler ile ilgili hastalık düşünülmedi. Sistemik jüvenil idyopatik artrit olarak değerlendirilen çocuğa 3 kez yoğun-yüksek doz steroid uygulanıp ardından düşük doz steroid tedavisi (10 mg/gün) ile birlikte metotreksat (20 mg/hft/sc) başlandı.

8.5 yaşında kız çocuğu Tedavinin birinci ayında yeniden değerlendirilen hastada ateş ve döküntü atakları süregelmekte idi. Göz ve KBB danışımlarında patolojik bir klinik veri saptanmadı. El ve ayak bileği artritleri de süregelen hastanın tedavisine etanersept (25 mg/hft/sc) eklendi ve steroid dozu arttırıldı. İki aylık tedavi sonrası yakınmaları azalarakta olsa süren çocukta biyolojik ilaç anakinra ile değiştirildi.

8.5 yaşında kız çocuğu Anakinra tedavisi ile yakınmalarında azalma saptanan çocukta steroid dozunun azaltılmaya başlanması ile birlikte yakınmaları yeniden alevlendi. Yakınmaları süregelen hastada farklı bir tanı olasılığı düşünüldü:

8.5 yaşında kız çocuğu Hastada değerlendirilen NLRP3 (CIAS I) mutasyon analizi I313V olarak değerlendirildi. Bu tablo kriyoprinopati ile uyumlu idi. Yakınmaları, akut faz yanıt yüksekliği ve steroid bağımlılığı süren hastada tedaviye kanakunimab (150 mg/2 ay) dozundan eklendi. İlk uygulamanın ardından yakınmaları hızla gerileyen çocukta steroid dozu azaltılarak 5. ayda tamamı ile kesildi.

Kriyoprinopatiler (CIAS1 Sendromları) Kriyopirin ile ilişkili hastalıklar Ailesel soğuk otoenflamatuvar sendromu (FCAS) Muckle-Wells sendromu Ürtikeryal döküntü, artrit, üveit, sağırlık CINCA/NOMID sendromu Kronik infantil nörolojik kutanöz artropati sendromu (Neonatal başlangıçlı multienflamatuar hastalık)

Kriyoprinopatiler (CIAS1 Sendromları) Kriyoprinopatiler Otozomal baskın geçiş

Kriyoprinopatiler (CIAS1 Sendromları) Yineleyen enflamasyon atakları ile birlikte Ateş Döküntü (özellikle ürtikeryal) Kırmızı gözler Artrit ve kemik uçlarında büyüme Nörolojik bulgular: kronik menenjit, sensorinöral işitme kaybı, entellektüel kayıp İkincil amiloidoz

Kriyoprinopatide döküntü

Kriyoprinopatiler Göz tutulumu Konjunktivit Ön üveit Korneada infiltrasyon Band keratopati (CINCA) Papillödem ve papillit (MWS/CINCA) Optik sinir atrofisi Arka üveit (nadir) Retinal skarlaşma

Kriyoprinopatilerde kemik ve eklem tutulumu Artrit ve artralji Osteopeni ve osteoporoz Kemiklerde yerel büyüme (CINCA) Kemik kontraktürleri, yerel kemik büyümesinde azalma, orantısız büyüme ve bacak kısalığı (CINCA) Çomak parmak Kafatasında frontal çıkıklık Burun kökünde düzleşme

Baran Yusuf, 4.5 yaşında erkek çocuğu Doğumundan bu yana hidrosefali nedeni ile izlenen çocukta 7 aylıktan itibaren yineleyen ateş ve döküntü atakları ortaya çıkmış. Hastaya ventriküloperitoneal şant takılmış. Komplike menenjit olarak tedavi edilmeye başlanmış. Hastada ortaya çıkan ateş ve döküntüler kontrol altına alınamayınca romatoloji danışımı yapıldı.

Baran Yusuf, 4.5 yaşında erkek çocuğu Genel durum iyi, ateş: 38 C, bilinç açık ancak hiperirritabl Hipotonik Ön fontanel bombe ve büyük Makrosefali (hidrosefali) Gözlerde batan güneş manzarası ve horizontal nistagmus Yineleyen ürtikeryal tipte döküntüleri vardı. Diğer sistem muayeneleri normal sınırlarda idi.

Baran Yusuf, 4.5 yaşında erkek çocuğu

Baran Yusuf, 4.5 yaşında erkek çocuğu BK: 40,000/mm³; Hgb: 7.8 g/dl; Hct: %28.7; CRP: 8 mg/dl BOS: 30 lökosit/mm³; protein 69 mg/dl; glukoz: 40 mg/dl BOS kültürü steril TORCHS seroloji ve diğer viral seroloji sonuçları negatif Metabolik taramaları normal Beyin BT: Frontotemporal atrofi ve lateral ventriküllerde genişleme Otoakustik emisyon testinde bilateral işitme kaybı NLRP3 gen analizi: Ekzon 3 te Heterozigot mutasyon (p.gly569arg [G569R])

Kronik İnfantil Nörolojik Kutanöz ve Artiküler (CINCA, NOMID) Sendrom Neonatal başlangıçlı çoklu sistem enflamatuvar hastalık (NOMID) olarak da bilinen CINCA sendromu, çok erken yaşta başlayan başka bir otoenflamatuvar sendromdur. Döküntü sıklıkla doğumda vardır ve her zaman yaşamın ilk bir kaç ayında gelişir. Döküntü nonpruritik, ürtikeryal ya da papüler tiptedir ve genel hastalık aktivitesinin şiddetiyle değişir. Artropati ayırt edici radyografik epifizyal ve/ya metafizyal anormalliklerle belli olur ve prematür ve düzensiz kemikleşme ve yarısında aşırı büyüme vardır. Bu radyografik değişiklikler çarpıcı ve özgündür ve esas olarak dizleri, ayak bileklerini, el bileklerini ve dirsekleri etkiler.

CINCA / NOMID Y441H Aksentijevich et al. Arthritis Rheum 2002; 46: 3340-8

CINCA sendromu

CINCA da artropati

Baran Yusuf, 4.5 yaşında erkek çocuğu IL-1 antagonisti (anakinra) 2 mg/kg/gün sc Anakinra sonrası ateş ve döküntü atakları olmadı ve akut faz belirteçleri normal aralıklara geriledi Ancak enjeksiyon alanlarında ciddi yerel reaksiyon Tedavi anti IL-1β antikoru ile değiştirildi. (kanakinumab) Tedavinin 30. ayında olan hastada ateş ve döküntü atakları yok, akut faz göstergeleri normal düzeylerde. Ancak ne yazık ki nöromotor gelişim geriliği azalmasına karşın sürüyor.

CINCA TANISI ALAN ÇOCUKTA GÖRÜNÜM Tedavi altında, 2,5 yıl sonra (G569R mutasyonu)

8.5 yaşında kız çocuğu Kanakunimab tedavisinin 80. ayında olan hastada yeni bir atak gözlenmedi, akut faz göstergeleri hızla normal sınırlara döndü. Şu anda 18 yaşında olan çocuk üniversite eğitimini başarı ile sürdürüyor.

14 yaşında kız çocuğu

ADA 2 eksikliği ile ilgili iki ana yazı Şubat 2014

Sonuç Nadir hastalıklar az görülmelerine karşın çok önemli sağlık sorunları oluşturabilen durumlardır. Bu hastalıklar ile ilgili etkin devlet politikaları oluşturulmalıdır. Özellikle hasta ve uzman dernekleri ile birlikte. Hastalıkları tedavi için yeni Yetim İlaçlar üretilmeli ve üretimleri desteklenmelidir.

Başöğretmenimizin ışığı ile Öğretmenler Günü kutlu olsun.