Dr. Şöhret Aydemir Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD

Dr. Şöhret Aydemir Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Mikrobiyoloji AD

Polimiksinler 1947 Polipeptid antibiyotik 5 farklı kimyasal yapı (polimiksin A-E) A,C,D toksik Klinik uygulamada: polimiksin B ve E (kolistin) Polimiksin B, kolistinden daha toksik

Kolistin (polimiksin E) 1949 Japonya da Bacillus polymyxa subspecies colistinus 1950 lerde klinik kullanım Ticari formları: Kolistin sülfat: oral ve tropikal Kolistimetat sodyum: parenteral (IM ağrılı- IV kullanım) İki formu da inhalasyon yoluyla da kullanılabilir

Kolistin 1970 lerde terk edildi Ciddi nefrotoksik (akut tübüler nekroz) ve nörotoksik Kistik fibrozlu hastalarda dirençli Pseudomonas aeruginosa enfeksiyonlarında aerosol kullanım Günümüzde yeniden kullanıma girmiştir. (Çoklu antibiyotik direnci olan gram negatif enfeksiyonlarının tedavisinde)

Kolistin Kolistin sodyum: Oral formu: bağırsak dekontaminasyonu (emilim yok) Topikal formu: bakteriyel deri enfeksiyonları Damla formu: göz ve kulak enfeksiyonlarında (katyonik siklik dekapeptid, alfa amid bağı ile yağ asidi zincirine bağlı)

Kolistin Kolistimetat sodyum: IV formu (Türkiye de 2010 da ruhsat aldı)

Etki mekanizması 1) Dış membranın yapısını bozar Polimiksinler; kuvvetli katyonik yapıda (kuvvetli pozitif yük) ve hidrofilik aril zincire sahip Hedefi gram negatiflerin dış memranındaki anyonik yapıda (negatif yüklü) LPS yapıya bağlanma Hücrenin iki valanlı katyonları olan Ca +2 ve Mg +2 ile yer değiştirir

Etki mekanizması Hidrofilik zincirin de katkısı ile membran geçirgenliği bozulur, hücre içeriği dışarı sızar ve sonucunda bakteri ölümü

Kolistin kullanımından önce Kolistin kullanımıyla bakterinin membran yapısı bozuluyor Hücre içeriği dışarıya sızıyor Bakteri ölüyor

2) anti-endotoksin etki Etki mekanizması Gram negatiflerin LPS moleküllerinin Lipid A bölümüne bağlanarak endotoksin aktivitesini nötralize eder Bakterilerin kolistine duyarlılığı, hücre membranının içerdiği fosfolipid miktarı ve ortamda bulunan divalan katyonların düzeyi ile ilişkilidir

Etki spektrumu aerop gram negatif bakterilere etkili En sık kullanım alanı; çoklu dirençli nozokomiyal patojenler Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter baumannii Klebsiella spp. (karbapenemlere dirençli) ayrıca Escherichia coli Bazı Enterobacter spp Haemophilus influenzae Bordetella pertussis Legionella pneumophila Salmonella spp Shigella spp Stenotrophomonas maltophilia

Etki spektrumu Kolistine dirençli bakteriler Burkholderia cepacia, Serratia marcescens, Moraxella catarrhalis, Proteus spp, Providencia spp, Morganella morganii Gram pozitif bakteriler ve anaeroplar-doğal dirençli

Direnç mekanizması Adaptif / mutasyonel mekanizmalar (Kolistin ve diğer polimiksinler arasında çapraz direnç mevcut) 1. Bakteri (-) yüklü yüzey LPS lerini +Lipid A yapısını değiştirir PmrA-PmrB regulatuar sistem PmrE ve PmrHFIJKLM gen ekspresyonunu sağlar LPS in fosfat gruplarına etanolamin ekler ve lipid A ya aminoarabinoz iliştirir, böylece katyonik polimiksinlerin bağlanma affinitesi azalır

Direnç mekanizması Gen ekspresyonunu uyaran çevresel faktörler; Düşük PH Yüksek demir konsantrasyonu Düşük magnezyum konsantrasyonu

Direnç mekanizması 2. Bakterilerin dış membran proteini OprH aşırı sentezlenir, membrandaki Mg yerlerine geçer PhoP-PhoQ regulatuar sistem OprH gen ekspresyonunu sağlar. OprH proteinleri sentezlenir (eksojen poliaminler ve düşük magnezyum konsantrasyonu regulatuar sistemi uyarır) ve kolistinlerin bağlanmasını engeller

Direnç mekanizması Kolistin direnci kazanmış bakterinin morfolojisi değişir Küresel bir şekil alır Pililerinin sayısı ve uzunluğu azalır biyofilm oluşturamazlar

Duyarlılık Testleri Disk diffüzyon testi düşük düzey direnci atladığı için önerilmiyor. Çalışmalar yüksek hata payı ve düşük tekrarlanabilirlik MİK çalışılmalı sıvı mikrodilüsyon testi Dikkat: Katyonik yapısı nedeniyle organik ve inorganik materyellere yapışma özelliği var.

Albur ve ark. J Antimicrob Chemother 2014 Polistiren mikrotitre plakları iki çeşit: a) V tabanlı çukurcuklu kaplamasız b) U tabanlı çukurcuklu doku kültürü kaplı CLSI standartları doğrultusunda MİK çalışılmış. Kaplamasız plaklarda istatistiksel olarak anlamlı daha düşük MİK elde edilmiş. Doku kaplı plaklarda negatif elektrik yük Çukurlarda serbest kolistin konsantrasyonu azalır MİK yükseltiyor.

Sülfaktan (P-80) eklenmesi Ortamdaki serbest kolistin kolistin MİK Albur ve ark. J Antimicrob Chemother 2014

Çoklu antibiyotik direnci olan Gram (-) basillerde sıvı mikrodilüsyon, P-80 ekli sıvı mikrodilüsyon, sıvı makrodilüsyon, agar dilüsyon E test (farklı markalara ait MHA ile) TREK sensititre-(ruo) sonuç: yakın gelecekte referans yöntem olarak P-80 ekli sıvı mikrodilüsyon

Duyarlılık Testleri EUCAST sadece MİK öneriyor A. baumannii ve Enterobactericeae için <=2 mg/l duyarlı P. aeruginosa <=4 mg/l duyarlı CLSI sadece P. aeruginosa için disk diffüzyon 10 mikrogram disklerle >=11 mm duyarlı MİK A. baumannii ve P.aeruginosa için <=2 mg/l duyarlı (Enterobactericeae için değer yok! )

Kolistin Heterodirenci MİK 2 mg/l olan kolistin duyarlı izolatta kolistin varlığı devam ederse subpopulasyonlar ; Kolistin tedavisi almışlarda Suboptimal dozlarda kolistin kullananlarda artmış durumda Duyarlı populasyonda 10-7 ve 10-8 sıklıkta Çalışılan kökenlerin %23-100 ünde; Geleneksel MİK yöntemiyle atlanmış Populasyon analiz profili (PAP) gerekli

Kombinasyon Heterorezistan populasyonları engellemek Sinerjistik etki Rifampisin Karbapenem Sulbaktam Amikasin Trimetoprim/SXT Tigesiklin

Kombinasyon Post antibiyotik etkiyi uzatmak Kolistin dirençli Karbapenem dirençli K. pneumoniae; Kolistin + rifampisin kombinasyonuna +tigesiklin Sonuç: Sinerji ve post antibiyotik etkinin uzaması In vitro activity and post-antibiotic effects of colistin in combination with other antimicrobials against colistinresistant KPC-producing K.pnemoniae bloodstream isolates, Gaibani et al. J Antimicrob Chemother 2014

Direnç verileri Acinetobacter baumannii Avustralya: Çalışılan izolatların %93.8 heterodireçli (Lie ve ark.) İspanya: 115 izolatın %19.1 dirençli (Arroyo ve ark. 2005) %40.6 direnç (Arroyo ve ark 2009) Kore: 214 izolatın %27.9 dirençli

Direnç verileri Arjantin: YBU izolatlarında %46.4 heterodirenç intratekal kolistin kullanılan bir hastada 48 saat içinde R (MIK 32 mg/l) gelişmiş (Rodriguez ve ark) Batı Pasifik: Çalışılan izolatların %23 heterodirenç %3.3 direnç

Direnç verileri SENTRY: %0.9 direnç (Gales ve ark. 2011) Türkiye: 124 izolatta %27.5 direnç (Eser ve ark. 2009) sıvı mikrodilüsyon yöntemi

Türkiye verileri 50 çoğul dirençli A. baumannii direnç yok (Evren ve ark. 2012) Sıvı mikrodilüsyon 385 YBÜ izolatında A. baumannii direnç yok (Altunok ve ark. 2014) Vitek2 Ege ÜTF T. Mikrobiyoloji AD A.baumannii direnci %1 den az (Mayıs2013-Nisan2014) Vitek2

Direnç verileri Pseudomonas aeruginosa Avustralya; Kistik fibrozisli hastalarda %47.8 kolistin direnci Almanya; 385 kistik fibrozisli hastalarda mukoid izolatlarda:%51.9 nonmukoid izolatlarda: %34.9

Direnç verileri Klebsiella pneumoniae Yunanistan: YBÜ gastrointestinal kolonizasyon 305 KPC-K pneumoniae izolatında %33.8 kolistin direnci (E-test) 2013 ECCMID

Direnç verileri Yunanistan: Clin Microbiol Infect 2014 Kontopidou ve ark YBÜ klinik örneklerden karbapenem dirençli K. pneumoniae izolatlarında %20 kolistin direnci İtalya: Capone ve ark YBÜ klinik örneklerden karbapenem dirençli K. pneumoniae izolatlarında %36.1 direnç

Direnç verileri Avustralya: %93.8 heterodirenç Güney Kore: Çalışılan izolatlarda %6.8 direnç Ege ÜTF T. Mikrobiyoloji AD K. pneumoniae kolistin direnci %3 (Mayıs2013-Nisan2014) Vitek2