Doç. Dr. M. Coşan Terek Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Doç. Dr. M. Coşan Terek Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim Dalı

Polikistik over sendromu PKOS kadınlar için uzun dönem ciddi sağlık sorunları oluşturan sık görülen bir endokrin hastalıktır. Üreme dönemindeki kadınların %5-%8 i etkilenir. Temel klinik özellikleri oligomenore, hirsutizm ve aknedir. PKOS anovulasyon ve infertilite ile ilişkilidir ve insulin direnci, karışılanmamış östrojen etkisi ve artmış androjen derişimi görülür. Fauser Hum Reprod 2004

Polikistik over sendromu PKOS olgularında obesite, bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 diabetes mellitus, uyku-apne sorunu prevalansları artmıştır. Bu hastalar kardiovasküler hastalık riski altındadırlar ve hipertansiyon, dislipidemi, visseral obesite, insulin direnci ve hiperinsulinemiyi içeren kardiometabolik sendrom özelliklerini gösterirler. Broekmans BJOG 2006

PKOS tanı Tiroid disfonksiyonu, konjenital adrenal hiperplazi, hiperprolaktinemi, androjen-salgılayan tümörler, Cushing sendromu dışlanmalıdır. Rotterdam ESHRE-ASRM (2/3) Polikistik overler (>12 periferal folikül ya da over volümü >10 cm 3 ) Oligo-anovulasyon Hiperandrogenizm klinik ve/veya biyokimyasal bulguları ESHRE/ASRM-sponsored PCOS consensus workshop Fertil Steril 2004

PKOS tanı Artmış LH/FSH oranı tanı ölçütü değildir. Önerilen tarama testleri Serum prolaktin Tiroid fonksiyon testleri Serbest adnrojen indeksi: (total testosteron/seks hormon bağlayıcı globulin) x 100 Klinik hiperandrogeniz kanıtı varlığında ve total testosteron > 5 nmol /L ise 17-hidroksiprogesteron bakılmalı ve androjen-salgılayan tümörler dışlanmalıdır. RCOG guideline no. 33 2007

Polikistik over sendromu Kronik anovulasyon ve bu yüzden ortaya çıkan uzun süreli karşılanmamış östrojene maruz kalma endometrial hiperplazi ile sonuçlanabilir. Endometrial karsinoma ilerleyebilir. Endometrial karsinom risk faktörleri: Obezite Hipertansiyon Tip II diabetes mellitus Karşılanmamış östrojen Nulliparite PKOS ile ilişkili durumlar

Endometrium karsinomu Anovulatuar PKOS Obezite Hipertansiyon Diabetes mellitus Anovulasyon Nulliparite Aile öyküsü Obezite İnsulin direnci İnsulin-benzeri büyüme faktörü Diabetes mellitus Nulliparite Cyclin D1 Glutatyon S-transferaz Progesteron direnci

PKOS Malignite riskini arttıran temel faktör anovulasyon sonucu endometriumun karşılanmamış östrojene uzun süre maruz kalmasıdır. Ek olarak, ovulasyon indüksiyonu yapılan ya da dışarıdan progestin alan bir grup kadının sekretuar endometriumu progesteron direnci gösterir. Steroid etkisi ve hücre çoğalmasını kontrol eden gen ekspresyonu disregülasyonu eşlik eder. Dumesic Steroids 2013

PKOS PKOS un en önemli bulgularından olan hiperandorogenizm, endometrium kanserinde de sıklıkla bulunmaktadır. Bazı PKOS olgularında endometrial androjen reseptörlerinin fazla ekspresyonu gösterilmiştir. PKOS un diğer bir sık bulgusu LH fazla salınımıdır. İn vitro LH endometrium kanseri hücrelerinin büyümesini arttırmaktadır. Endometrial hiperplazi ve kanseri olan PKOS olgularında endometrial LH reseptörleri fazla ekspresyonu vardır. Apparao Biol Reprod 2002, Quezada Fertil Steril 2006, Dabizzi Cancer Res 2002, Konishi Gynecol Oncol 1997

PKOS PKOS olgularının %70 inde insulin direnci bulunmaktadır. Anormal postreseptör sinyal iletimi sonucu insulin artar. Artan insulin teka hücre androjen aktivitesini uyarır: SHBG düzeyi azalması ve serbest testosteron düzeyi artışı LH ve IGF-1 ile uyarılmış androjen üretimi artışı Glukoz-insulin homeostazı bozulması sonucu PKOS olgularının endometriumlarında glukoz metabolik yolaklarının düzenlenmesi bozulur. Endometrial kanser hücrelerine IGF-1 verilmesi büyümelerini arttırır. Goodarzi Nat Rev Endocrinol 2011 Diamanti-Kandarakis Endocr Rev 2012

Hormon-duyarlı tümörler Serum östrojen düzeyinin sürekli yüksek kalması meme ve over kanseri gibi hormon-duyarlı tümörleri büyümesini etkileyebilir. 1990 yılında steriodler, hormonlar ve büyüme faktörlerinin lokal derişimlerinin etkilenmesinin over yüzey epitelinde malign değişiklikler yapabileceği ortaya atılmıştır. PKOS olgularında over kanseri riski artmış olabilir mi? Berchuck Obstetrics and Gynaecology 1990

Meme kanseri Çalışma Yöntem Olgular Yaş Kontroller Yaş PKOS tanımlama ölçütleri Baron 2001 Talamini 1997 Gammon ve Thompson 1991 Olgukontrol 1990-1994 Olgukontrol 1991-1994 Olgukontrol 1980-1982 Meme kanseri Meme kanseri Meme kanseri 50-75 Rasgele seçilmiş kadınlar 23-74 Akut durumla hastaneye başvuran kadınlar 20-54 Telefon ile rasgele seçilen kadınlar <75 Hekim tanısı 20-74 Geçmiş öykü Hekim tanısı

PKOS ve meme kanseri 23,842 kadın incelenen 3 çalışma 59 pkos /11.836 meme kanseri 74 pkos / 12.006 kontrol olgusu PKOS olgularında meme kanseri riskinde artış görülmemiştir. PKOS olgularında meme kanseri olma PKOS olmayan olgularla karşılaştırıldığında: OR 0.88 (0.44-1.77) Chittenden RBM Online 2009

PKOS ve meme kanseri Yaş-standardize meme kanseri olma riski (2006 İngiltere) 121/100.000 106/100.000 (PKOS olgularında beklenen)

Over kanseri Çalışma Yöntem Olgular Yaş Kontroller Yaş PKOS tanımlama ölçütleri Schildkraut 1996 Olgu kontrol 1980-1982 Epitel over karsinomu 20-54 Rasgele telefon araması ile seçilen kadınlar 20-54 Hekim tanısı

PKOS ve over kanseri 4547 kadın incelenen 1 çalışma 7 pkos/476 endometrium kanseri 24 pkos/4081 kontrol olgusu PKOS olmayan kadınlar ile karşılaştırıldığında PKOS olan kadınlarda over kanseri gelişimi riski 2 kat fazladır. OR 2.52 (95%CI 1.08-5.89) Chittenden RBM Online 2009

PKOS ve over kanseri Yaş-standardize over kanseri olma riski (2005 İngiltere) 17.4/100.000 44/100.000 (PKOS olgularında beklenen)

Endometrium kanseri Çalışma Yöntem Olgular Yaş Kontroller Yaş PKOS tanımlama ölçütleri Niwa 2000 Olgu kontrol Endometrium karsinomu 40-70 Sağlık taramasına gelen kadınlar 40-70 Hekim tanısı Escobeda 1991 Olgu kontrol 1980-1982 Endometrium karsinomu İnfertilite hastaları 20-54 NIH çalışmasına katılan kadınlar 20-54 Geçmiş öykü Iatrakis 2006 Olgu kontrol Endometrium karsinomu 43-48 Jinekolojik kliniğinden rasgele seçilen kadınlar 43-48 Hekim tanısı Pillay 2006 Kesitsel geriye dönük 1987-2003 Endometrium karsinomu 20-69 Benign jinekolojik işlem geçiren kadınlar 20-69 Histolojik ölçütler: >8 periferal folikül, <5 corpora albikans, stromal hiperplazi, kapsül kalınlaşması

PKOS ve endometrium kanseri 4056 kadın incelenen 4 çalışma 29 pkos/667 endometrium kanseri 27 pkos/3379 kontrol olgusu PKOS olmayan kadınlar ile karşılaştırıldığında PKOS olan kadınlarda endometrial kanser gelişimi riski 3 kat fazladır. OR 2.70 (95%CI 1.00-7.29) Chittenden RBM Online 2009

PKOS ve endometrium kanseri Yaş-standardize endometrium kanseri olma riski (2006 İngiltere) 17/100.000 46/100.000 (PKOS olgularında beklenen)

Endometrium kanseri Çalışma Yöntem Olgular Yaş Kontroller Yaş PKOS tanımlama ölçütleri Niwa 2000 Olgu kontrol Endometrium karsinomu 40-70 Sağlık taramasına gelen kadınlar 40-70 Hekim tanısı Escobeda 1991 Iatrakis 2006 Pillay 2006 Fearnley 2010 Olgu kontrol 1980-1982 Olgu kontrol Kesitsel geriye dönük 1987-2003 Olgu kontrol Endometrium karsinomu İnfertilite hastaları Endometrium karsinomu Endometrium karsinomu 156 endometrium karsinomu 398 kontrol 20-54 NIH çalışmasına katılan kadınlar 43-48 Jinekolojik kliniğinden rasgele seçilen kadınlar 20-69 Benign jinekolojik işlem geçiren kadınlar 20-54 Geçmiş öykü 43-48 Hekim tanısı 20-69 Histolojik ölçütler: >8 periferal folikül, <5 corpora albikans, stromal hiperplazi, kapsül kalınlaşması PKOS olgularında endometrium karsinomu riskinde 4 kat artış (OR 4.0, %95 CI 1.7-9.3)

PKOS ve endometrium kanseri 4605 kadın incelenen 5 çalışma 88 PKOS olgusunun 47 sinde endometrium karsinomı 4517 PKOS olmayan olgunun 773 ünde endometrium karsinomu PKOS olgularında endometrium karsinomu riski 3 kat artar: OR 2.89 (%95 CI 1.52-5.48) Haoula Hum Reprod 2012

PKOS ve endometrium karsinomu PKOS olan olgularda yaşam boyu endometrium karsinomu riski %9 iken olmayanlarda bu risk %3 dür. Haoula Hum Reprod 2012

Obesite-PKOS-Endometrium kanseri Vücut kitle indeksine göre düzenleme yapıldığında PKOS ile ilişkili endometrium kanser riski yarıya düşmektedir OR 2.2 (%95 CI 0.9-5.7) ESHRE-ASRM 2012 çalıştayında PKOS olan kadınlarda endometrium kanseri riski artışı 2.7 kat saptanmış ve olguların çoğunun iyi progozu olan iyi diferansiye kanserler olduğu belirtilmiştir. Fader Gynecol Oncol 2009 Fauser Fertil Steril 2012

Çalışmaların kısıtlamaları En önemli faktör PKOS tanımı 1990 NIH Hiperandrogenizm klinik kanıtı ve oligo-ovulasyon 2003 Rotterdam (2/3) Oligo ya da anovulasyon Hiperandorogenizm klinik ya da biyokimyasal kanıtı Polikistik over varlığı Ölçütlerin genişlemesi ile ovulasyonu olan ancak polikistik over ve hiperandorgenizm izlenen kadınlar tanı içine alınmıştır. PKOS olan tüm kadınlarda benzer uzun dönem sorunlar oluşur mu?

Çalışmaların kısıtlamaları Çalışmaya alınan populasyon heterojen dağılım göstermektedir Hastaya PKOS tanısı koyan hekimin uzmanlık dalı İnfertilite, meme kanseri, endometrium kanseri gibi değişik populasyon özellikleri olan olgular seçilmiştir Sağlık taraması için hastaneye başvuran, jinekoloji kliniğine başvuran, benign nedenle TAH-BSO yapılan gibi değişik populasyon özellikleri olan kontroller seçilmiştir İdeal kontrol grubu yaş ve ağırlık ile eşleştirilmiş her kanser için benzer risk faktörleri olan kadınlar olmalıdır. Parite, OKS ve HRT kullanımı, sigara içimi, hipertansiyon gibi tıbbi hastalıklar benzer olmalıdır

PKOS olguları için neler yapılabilir? Hasta eğitimi Risk azaltıcı önlemler Oligo yada amenore endometrial hiperplaziye yatkınlık oluşturabilir (adetler arası > 3 ay) Erken kanser saptanması için tarama programları Meme ve endometrium kanserinin erken yakalanması durumunda sağkalım çok iyi RCOG guideline no. 33 2007

Progestin tedavisi Her 3 ayda bir çekilme kanaması olacak şekilde siklik progestin verilmesi önerilmektedir. Östrojen-progestin oral kontraseptif Siklik (12 gün ) ya da sürekli progestin (MPA 5-10 mg/gün, noretidron asetat 2.5-10 mg/gün mikronize progesteron 200 mg/günde 2-3 kez) LNG-RİA Progestinler östrojenin endometrium üzerinde olan mitojenik etkisini önler. Oral kontraseptif kullanımı endometrium karsinomu riskini de azaltmaktadır. 4 yıl kullanımdan sonra %50, 12 yıldan sonra %70 risk azalır Hannaford BMJ 2007

Endometrium kanseri riski azaltılması Vücud ağırlığı azaltılması Egzersiz Oral kontraseptif kullanımı Yılda 4 kez çekilme kanaması oluşturulması Chittenden RBM Online 2009

Endometrium kanseri riski azaltılması Uzun süreli amenore/oligomenore durumunda transvajinal sonografi ile inceleme ve kalın endometrium bulunması durumunda endometrium örneklemesi yapılması Anormal vajinal kanama durumunda endometrium örneklenmesı ya da histereskopi Chittenden RBM Online 2009

Endometrial hastalığı öngörme 2003 Rotterdam ölçütlerine uyan 117 PKOS olgusu Duyarlılık Özgüllük Endometrial örnekleme 21 endometrial hiperplazi 4 atipili hiperplazi 2 kanser Endometrial kalınlık >8.5 mm Yaş > 25.5 %77.8 %56.7 %70.4 %55.6 Park Clin Exp Reprod Med 2011

Olgu sunumu 31 yaşında, 160 cm, 56 kg, BMI 19.6 İlk adet 17 yaşında, sonrasında 3-4 ay ara ile 6 aya uzayan amenore dönemleri 5 yıldır evli, çocuk isteği Ailede kanser öyküsü yok 2008 yılında evlendikten sonra iki yıl oral kontraseptif kullanmıştır. Progestin tedavisi ile adet görebilmektedir.

Olgu sunumu HSG Kavite kontürleri düzensiz ve tüm alanlarda nodülerovoid konfigürasyonda dolum defektleri izlendi. USG de endometrium kalınlığı 12 mm

Olgu sunumu Histereskopide tüm endometrium polipoid izlenmiştir. Sağ over 40 x 27 mm Patoloji sonucu derece 1 endometrioid tip endometrium adenokarsinomu ER %90 P53 %10 PR %90 Ki67 %40 Sol over 35 x 24 mm

PKOS ve over kanseri PKOS ve over kanserinde eksprese edilen ortak proteinler bulunarak risk altında olan grubun tanınmasına çalışılmaktadır. Calreticulin, fibrinojen, süperoksid dismutaz, vimentin, malat dehidrogenaz, lamin B2 Oral kontraseptif kullanımı over kanseri için koruyucudur. Her 5 yıl kullanım için risk %20 azalır Galazis Fertil Steril 2012

PKOS öneriler Vücut ağırlığı kontrolü ve egzersiz: PKOS olgularında anormal yağ dağılımı görülür, BMI normal olsa bile abdominal yağlanma izlenir. Obesite insulin direncini olumsuz etkiler. Vücut ağırlığında azalma ile ovulasyon kendiliğinden düzelebilir, SHBG artar ve bazal insulin düzeyi düşer, glukoz metabolizması normale döner. Günde 30 dakika egzersiz, dengeli-hipokalorik diyet RCOG guideline no. 33 2007

PKOS öneriler BMI > 30, tip 2 diabetes mellitus açısından aile öyküsü, yaş >40 ise glukoz tolerans testi önerilmelidir. Uyku-apne bulguları sorgulanmalıdır. Hipertansiyon tedavisi yapılmalıdır, lipid düşürücü tedavi rutin olarak önerilmez, uzman tarafından verilmelidir. RCOG guideline no. 33 2007

Sonuç PKOS olgularında endometrium kanseri riski artmıştır, çoğu iyi diferansiye ve prognozu iyi olan kanserlerdir. PKOS ile endometrium kanseri arasındaki ilişki anovulasyona bağlı karşılanmamış östrojeni ve endometrial progesteron direnci oluşturan genetik anomalileri içerir. Anormal vajinal kanama, uzamış amenore, kalın endometrium varlığında endometrial örnekleme yapılmalıdır. PKOS olan bir grup kadında over kanseri riskinde de artış görülür. PKOS ile meme kanseri arasında ilişki bulunmamıştır.