M. Coşan TEREK Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim dalı

Transkript

1 M. Coşan TEREK Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Kadın Hastalıkları ve Doğum Anabilim dalı

2 Endometrial hiperplazi Histolojik olarak endometrial gland yapılarının anormal büyümesi olarak tanımlanmaktadır. Uterusa ait kanama anormalliklerinde tanı alır. Özellikle atipi varlığında endometrial kanser hem öncü lezyonu hem de eşlik eden kanserin belirteçidir. Armstrong J Min İnv Surg 2012

3 Endometrial hiperplazi Karşılanmamış östrojenin endometrial bez yapılarının çoğalmasını uyarması ile oluşur. Üreme döneminde aralıklı olan ya da olmayan ovulasyon riski artırır. Polikistik over sendromu Postmenopozal dönemde dolaşımdaki östrojenlerin artışı riski artırır. Obezite Östrojen replasman tedavisi Armstrong J Min İnv Surg 2012

4 Endometrial hiperplazi insidansı Yakınması olmayan premenopozal kadınlarda Atipi içermeyen <%5 Atipili <%1 Anormal uterusa ait kanaması olan premenopozal kadınlarda %10 Postmenopozal uterusa ait kanaması olan kadınlarda Atipi içermeyen %4 Atipili %2 Endometrium kanseri %24 PKOS ve oligomenore olan kadınlarda >%20 Opolskene Utrasound Obstet Gynecol 2011 Park Clin Exp Reprod Med 2011

5 Risk faktörleri Obezite Diabetes mellitus Kronik anovulasyon ve PKOS Östrojen tedavisi Selektif östrojen reseptör modülatörleri Herediter nonpolipozis kolorektal kanser

6 Obezite Yağ dokusunda androjenler östrojene dünüşür. SHBG azalır Östrojen fazlalığı Kronik anvulasyon sıklığı fazladır. VKİ >30 atipili EH riski 4 kat fazladır. İnsulin direnci Kronik yangı VKİ >40 atipili EH riski 13 kat, atipisiz EH riski 23 kat fazladır. Epplein Am J Epidemiol 2008

7 Diabetes Mellitus Arcidiacano Exp Diabetes Research 2012

8 Kronik anovulasyon ve PKOS yaşların AEH riski ortaya çıkar. Obezite, nulliparite ve diabetes mellitus PKOS olgularına eşlik eder ve EH riskini arttırır. Nulliparite odds ratio 2.8 İnfertilite odds ratio 3.6 Haoula Hum Reprod 2012 Farquhar Am J Obstet Gynecol 1999

9 Östrojen tedavisi PEPI çalışmasında konjuge östrojen alan grupta basit EH 528, atipili EH %11 saptanmıştır. Progestinler ile endometrium korunmuştur. PEPI trial JAMA 1996

10 SERM Tamoksifen endometriumda östrojen reseptör agonisti olarak etki etmektedir. EH riskini arttırır. Raloksifen ile EH riski artışı olmaz. Runowiccz Am J Obstet Gynecol 2011

11 EH riski azaltılması Hormon replasman tedavisine progestin eklenmesi PKOS olgularındaki kronik anvulasyonun tedavi edilmesi OKS, siklik oral progestin, LNG-RİA Obesite ve DM de diet, eksersiz ve kilo kaybı DM de metformin tedavisi Gallagher Ann N Y Acad Sci 2011

12 Endometrium karsinomu En sık görülen karsinom Endometrioid tipi %85 ini oluşturur ve sıklıkla öncü lezyonu bulunur. Uzun süreli östrojene maruz kalma en önemli risk faktörüdür Obezite (postmenopozal ve VKİ >25) Karşılanmamış östrojen tedavisi Kronik anovulasyon Erken menarş ve geç menopoz Diabetes mellitus Nulliparite

13 Kanser öncü lezyonları biyolojisi Karşılanmamış östrojen uyarısı endometriumda proliferatif glandular epitelyal değişikliklere neden olur. Stromaya göre glandların yeniden şekillenmesi Değişik şekillerde düzensiz dağılan gland yapıları Metaplazik değişiklikler (silli tubal epitele dönüşüm) İki farklı biyolojide lezyon ortaya çıkar. Trimble Obstet Gynecol 2012

14 Kanser öncü lezyonları biyolojisi Normal epitelin östrojen uyarısına yanıtı düzenli alan etkisi gösteren poliklonal endometrial çoğalma hormonal field effect Uzun süreli hormona maruz kalma kendiliğinden mutasyona uğramış gland yapılarında pozitif (östrojen) ya da negatif (progesteron) etki eder. Pozitif olarak seçilmiş daha kalabalık gland yapıları ve hücresel atipi içeren hücre klonunun lokalize büyümesi ortaya çıkar true precancerous lesion (EIN) Gerçek kanser öncü lezyonlarının saptanması endometrium kanseri riskini azaltmaktadır. Trimble Obstet Gynecol 2012

15 Pipelle endometrial küretaj vs dilatasyon ve küretaj Yeterli örnek alınması patolojik inceleme için çok önemlidir. EH yaygın bulunurken, AEH ve EK fokal lezyonlar olarak bulunur. Her iki yöntemin de sınırlılıkları vardır ve yaklaşık küretaj materyallerinin %60 ı kavitenin yarısından azını örnekler. Histerektomi yapılacaksa örnekleme yönteminin önemi azalır. Polip ya da submukoz myom varlığnda Pipelle ile kavite yeterli örneklenemeyebilir. Allison Am J Surg Pathol 2008

16 Histereskopi Okkult kanser yakalanmasını arttırmadığı gibi tüm prekanseröz lezyonlar görülemez. Çeneli aletler ile parçalanarak alınan doku, koterle alınan doku, çeneli aletler ile alınan çok küçük örnekler tanıda yeterli olmaz. AEH/EIN tanısında gerekli değildir; ancak yapılırsa göze çarpan lezyonlar yanında arka plandaki endometrium da örneklenmelidir.

17 Histereskopi Endometrium kanseri varsa pozitif peritonel sitoloji ile ilişkilidir. Prognozu kötüleştirdiği konusu belli değil Kavite içinde klasik yöntemler ile örneklenebilecek geniş bir lezyon varsa histereskopi tercih edilmemelidir. Polyzos Int J Gynecol Cancer 2010

18 USG Postmenopozal olguda endometrium kalınlığı <4 mm ölçülürse %1 karsinom tanısı alır. Yakınma olmadan >10 mm artış karsinom ile ilişkilidir. Postmenopozal kanamada endometrial kalınlık ölçümüne bakılmaksızın endometrial örnekleme yapılmalıdır. Ölçüm postmenopozal dönemde yararlıdır; premenopozal kadınlar için sınır değer bulunmamaktadır. Timmermans Obstet Gynecol 2010 Jacobs Lancet Oncol 2011

19 Endometrium Kanseri Fokal heteroekojen odak

20 Endometrium Kanseri Asimetrik kalınlaşma

21 Endometrial hiperplazi USG bulguları Diffüz endometrial kalınlaşma Sekretuar faz endometriuma benzer Kistik, asimetrik görünüm

22 Endometrial Hiperplazi 52 yaşında Basit endometrial hiperplazi (atipisiz) EM 13 mm

23 Endometrial Hiperplazi 59 yaşında postmenopozal Basit endometrial hiperplazi (atipili) EM 12 mm

24 Kompleks endometrial hiperplazi zemininde karsinom

25 Tanı Premenopozal ve postmenopozal kadında genellikte anormal uterusa ait kanama araştırılması sonucu Genç kadınlarda uzun süreli amenore Servikal sitolojik incelemede atipik glandüler hücreler Tecrübeli patoloji hekiminin hematoksilen-eosin boyalı preparatları standard ışık mikroskobunda değerlendirmesi ile konulur. Klonalite testleri Bilgisayarlı doku morfometrisi

26 1994 WHO94 sınıflaması Histolojik tanı gland yapılarının karmaşıklığı ve nükleer atipiye göre sınıflandırılmıştır. Basit Kompleks Basit atipili Kompleks atipili Sitolojik atipi artmış kanser riski ile ilişkilendirilir. Kategoriler sadece lezyonu tanımlar, yoruma açıktır ve çalışmalar arasında tekrar edilebilirliği düşüktür. Zaino Cancer 2006

27 Kurman Cancer 1985

28 Erken proliferasyon fazı

29 Erken proliferasyon fazı glandüler yapı

30 Sekresyon fazı-20.gün

31 Basit endometrial hiperplazi

32 International Endometrial Collaborative Group sınıflaması Endometrium kanser öncü lezyonlarına endometrial intraepitalyal neoplazi Klonal kökeni, non-invasiv büyümeyi, eşlik eden ya da başlangıç halinde kanser riskini yansıtır. Hastalığa özgü ve tedavi seçeneği sunulabilen bir tanı oluşturur. Baak Cancer 2005

33 International Endometrial Collaborative Group sınıflaması EIN ölçütleri Yapı Sitoloji Lezyon çapı > 1 mm Dışlanan benzer lezyonlar Dışlanan kanser Yorum Glandüler alan stromal alandan büyüktür. Yapısal olarak sıkışık glandüler yapılarda görülen sitoloji arka plandaki sitolojiden farklılık gösterir. Lezyonun maksimum lineer ölçümü 1 mm den fazladır. Bazal ve sekretuar endometrium, polip, tamir Labirent gibi glandüler yapılar, solid alanlar, cribriform görünüm

34 International Endometrial Collaborative Group sınıflaması EIN terminolojisi Topografi İşlevsel sınıf Tedavi Karşılanmamış östrojene bağlı benign yapısal değişiklikler (endometrial hiperplazi) Endometrial intraepitelyal neoplazi Karsinom Diffüz Östrojen etkisi Hormonal tedavi Fokal, sonrasında diffüz Fokal, sonrasında diffüz Prekanser Kanser Hormonal ya da cerrahi Cerrahi, evreye göre tedavi Baak & Mutter J Clin Pathol 2005

35 Baak Cancer 2005

36 Endometrial intraepitelial neoplazi Basit endometrial hiperplazi

37 Endometrial kanser EIN/atipili hiperplazi tanısı küretaj ya da biopsi ile konulan olguların histerekomi materyallerinde %40 karsinom saptanır. GOG 167 atipili endometrial hiperplazi tanısı ile cerrahi işlem yapılan olgularda: Eşlik eden karsinom %42 (123/289) 43 olguda myoinvazyon ya da derece 2 ve 3 tümör Mutter Hum Pathol 2008, Trimble Cancer 2006

38 Basit atipisiz 94 olgu Histerektomi %55 basit hiperplazi %33 benign endometrium %1 atipili hiperplazi %1 kanser Gundem G Eur I Gynaecol Oncol 2003

39 AEH/EIN yönetimi Birincil amaçlar: Eşlik eden adenokarsinomun dışlanması Tedavi planının gecikmiş bir okkult karsinomun saptanmasını içermesi Cerrahi tedavi Cerrahi dışı tedavi

40 Cerrahi tedavi Total histerektomi Abdominal, vajinal, TLH, RAH Uterus morselizasyonu kontrendikedir. Supraservikal histerektomi yapılmamalıdır. Çift tarafli salpenjektomi Türk jinekolojik onkoloji dernek önerisi Çift taraflı ooforektomi Yaş, ailede meme ve over kanseri öyküsü Ghezzi AJOG 2010

41 Donuk kesit inceleme AEH/EIN ile iyi diferansiye endometrium karsinomu ayrıcı tanısı tecribeli patoloji hekimleri için bile güçtür. Lenfadenektomi kararı vermek de güçtür: Derece ve myometrial invazyon yüksek oranda farklılık gösterir. Eşlik eden yüksek riskli endometrium karsinomu riski düşük olduğu için basit histerektomi ve/veya ooforektomi yeterlidir. Kanser saptanmayan olgularda ooforektomiye gerek yoktur. Kurman Plos One 2011

42 Cerrahi dışı tedavi Üreme işlevini korumak isteyen olgular Hastalığın tam temizlenmesi, normal endometrium işlevinin geri dönmesi, invasiv adenokarsinomun önlenmesi Tıbbi ek hastalıkları olan olgular Hastalığın stabilize edilmesi, kanser riskinin azaltılması, uzun süreli tıbbi tedavi

43 Progestinler Normal endometriumda progesteron östrojenlerin mitojenik etkilerini dengeleyerek sekretuar farklılaşma sağlar. Preneoplastik lezyonlarda apopitozu arttırır ve doku dökülmesine yol açar. Progesteron reseptörlerinin aktivasyonu sonucu stromal desidualizasyon ve endometriumda incelme oluşur. Kim Semin Reprod Med 2010

44 Progestin çalışmaları Çalışma Tasarım Sağaltım ve izlem Sonuç Vereide 2006 Endometrial hiperplazi (n=50) Wheeler 2007 AEH n=18 EK n=26 Wildemeersch 2007 Endometrial hiperplazi n=20, AEH n=8 LNG-RİA (n(21) ve oral MPA (10 mg, 10 gün/siklus) İmmünohistokimyasal inceleme Oral progestin vs LNG- RİA LNG-RİA ay izlem LNG-RİA 3 ay sonra tam yanıt, MPA grubunda %50 yanıt ER ve PR reseptörleri LNG-RİA grubunda belirgin azalmış AEH %67 tam aynıt %22 persistan hastalık EK %42 tam yanıt, %58 persistan hastalık Bir olgu dışında tam yanıt, 3 yıl sonra 4 mm endometriumda fokal hiperplazi

45 Progestin çalışmaları Çalışma Tasarım Sağaltım ve izlem Sonuç Varma 2008 >40 yaş 105 endometrial hiperplazi, AEH n=9 Orbo 2008 Lee 2010 Endometrial hiperplazi n= endometrial hiperplazi AEH n=7 22 olgu 6 ay ara ile endometrial örnekleme LNG-RİA vs oral MPA düşük doz 10 mg, 10 gün/siklus 3-6 ay süre ile LNG-RİA ve 3 ay ara ile endometrial örnekleme İzlem süresi 12 ay 2 yıl içinde %90 gerileme, AEH %67 gerileme (6/9) 6 ay LNG-RİA ile MPA ya göre daha iyi yanıt Tüm olgularda tam gerileme

46 Progestin çalışmaları Doz ve ilaç seçimi standard değil 100 olgu altında, oral ve lokal progestin 6 aydan uzun süre kullanılan çalışmalar Olgu seçimi ve sonuçların izlemi benzer değil Endometrial yanıtın tam bir histolojik tanımı yok

47 Progestin tedavisi MPA ve megestrol asetat en sık kullanılan gestagen MPA 10 mg gün her ay gün kullanıldığında %90 gerileme oluşur. %30 olguda hormonal tedaviye direnç vardır. Bulantı, meme hassasiyeti, başağrısı ve kilo alımı

48 Progestin tedavisi Sürekli ya da siklik progestin tedavisi 3-6 ay yapılır. Ortanca lezyon kaybolma süresi 6 ay Persistan hastalıkta histerektomi önerilebilir. Endometrial örnekleme aralığı 3-6 ay

49 Progestin tedavisi LNG-RİA endometriumda lokal etkilidir. Derin ven trombozu riski ve kanama bozukluğu olan olgularda tercih edilir. %5o olguda 6 ay içinde amenore gelişir.

50 Sonuç EH risk faktörleri ve koruyucu önlemlerin iyi bilinmesi gereklidir. Atipili olmayan EH de progestin tedavisi standard tedavidir. Persistan hastalıkta histerektomi yapılabilir. Çocuk isteği tamamlanmış olgularda AEH de histerektomi tercih edilir.

51