Anestezik Farmakoloji 2017-2018 Bahar / Ders:1 Anestezik Farmakolojiye Giriş Temel Kavramlar Farmakokinetik ve Farmakodinamik İşleyiş Öğr. Gör. Ahmet Emre AZAKLI Farmakoloji Nedir? Farmakoloji, ilaç bilimidir. İlaçların ve ilaç olabilme potansiyeli olan maddelerin biyolojik etkilerini in vivo (canlı içinde) ve in vitro (deneysel ortamda) inceler. Sağlık çalışanları farmakolojinin Klinik Farmakoloji alt dalını günlük pratiklerinde kullanırlar. Farmakolojinin bazı diğer alt dalları; biyokimyasal farmakoloji, psikofarmakoloji, immunofarmakoloji vb. olarak örnek gösterilebilir. 1
Anestezik Farmakoloji Anestezik farmakoloji dersinde, farmakolojiye dair temel bilgilerin alınmasını takiben anestezi pratiğinde kullanılan tüm ilaçlar detaylı olarak incelenir. İlaçların incelenmesi aşamasında; ilaç grupları, etki mekanizmaları, etken maddeleri, uygun dozları, yan etkileri vb. faktörler değerlendirilir. İlaçlar patofizyolojik ya da fizyolojik işleyişler üzerinde etki oluşturma amaçlı uygulanabilir. Bir enfeksiyonun tedavisi, patofizyolojik bir işleyişin sonlanmasını amaçlar. Bir anestezik madde ise normal fizyoloji üzerinde ilgili merkezlere baskılayıcı etkiler oluşturarak, anestezi oluşturma amaçlı uygulanabilir. İlaçlar fizyolojik ve fizyopatolojik işleyişler oluşmasına sebep olabilir. İlaç Nedir? WHO: Fizyolojik sistemleri ya da patolojik durumları hasta yararı için değiştirmek veya incelemek için kullanılan maddeye ilaç denir. İlaç, tıpta kullanılan ve biyolojik etkinliği olan saf bir kimyasal maddeyi ya da ona eşdeğer olan bitkisel veya hayvansal kaynaklı, standart miktarda aktif madde içeren bir karışımı ifade eder. İlaçlar iki farklı isimde adlandırılırlar: 1. Genel İsim 2. Ticari İsim 4 2
İlaçların Adlandırılması Genel İsim: Jenerik isim olarak da söylenebilir. İlacın etken maddesine verilen addır. Ticari İsim: Bir ana madde kullanılarak pek çok ilaç firması farklı marka isimleri ile ilaç üretebilir. Örneğin; Etken Madde: Tramadol Ticari İsim: Contramal, Tradolex, Duadol, Madol vb. D İ K K AT! A n e s t e z i k F a r m a k o l o j i d e r s i n d e a d ı g e ç e n h e r i l a c ı n e t k e n m a d d e s i v e e n s ı k k a r ş ı l a ş ı l a n t i c a r i i s m i b i l i n e c e k t i r! 5 İlaçların Kaynakları İlaçların % 80 i sentetik olarak hazırlanır. Bitkilerden ilaç elde edilebilir. (Güzel avrat otundan atropin elde edilmesi, haşhaş bitkisinden morfin elde edilmesi, koka bitkisinden kokain elde edilmesi vb.) Bazı serum, hormon ve enzimler; hayvanlardan elde edilir. Bakteri ve mantarlardan ilaç elde edilebilir. (En bilinen örneği penisilindir.) Bazı metaller ya da kimyasal elementler de ilaç olarak kullanılabilir. (Demir, sodyum, magnezyum vb.) Radyoaktif maddeler, ilaç olarak kullanılabilir. (İzotoplar, örneğin radyoaktif iyod) 6 3
Farmakoterapi ve Yaklaşımları İlaçlarla kişiyi iyileştirmeye farmakoterapi denir.farmakoterapi yaklaşımları hedefe yönelik olarak farklılık gösterebilir: 1. Ampirik Tedavi: Hastalığın nedeni ve ilacın etkisine dair bilgi sahibi olunmadan yapılan tedavi şeklidir. Genelde halk ilaçları bu şekilde kullanır ve bir hasta kullandığı bir ilacı, başkasına da önerebilir. Ampirik tedavi hastalıkların ilerlemesine ya da kronik hal almasına neden olabilir. Ayrıca tıp çevrelerince de ampirik tedavi uygulanabilir. Örneğin etkeni bilinmeyen pnömoni olgusunda, geniş spektrumlu antibiyotik verilmesi ampirik bir tedavidir. 2. Semptomatik Tedavi: Diğer bir ismi palyatif tedavidir. Hastalığı değil, belirtiyi yok eder. Hastalık ortadan kalkmaz. Kanser hastasına ağrı kesici vermek ya da grip durumunda ateş düşürücü içmek, semptomatik bir tedavidir. 3. Profilaktik Tedavi: Bir durum oluşmadan, o durumu önlemeye yönelik tedavidir. Aşı buna en iyi örnektir. Ameliyatlarda hastanın enfeksiyondan korunması için verilen antibiyotikler de, profilaktik tedavi örneğidir. 4. İkame (Substitisyon) Tedavisi: Yerine koyma tedavisidir. Demir eksikliği olan hastaya demir verilmesi gibi. 5. Radikal Tedavi: Hastalığı ortadan kaldıran tedavidir. Örneğin etkeni bilinen bir enfeksiyona yönelik, onu öldürecek kuşakta bir antibiyotik verilmesi. 6. Kemoterapi: Bakteri, kurt gibi organizmalar ve kansere karşı yapılan tedavidir. 7 İlaç Uygulama Yolları (Lokal) Lokal ilaç uygulamasında amaç, uygulanan alanı direk etkilemektir. Cilde uygulanan ilaçlar yağ bazlı krem ya da pomad şeklinde olmalıdır. Çünkü cilt üzerinde geçirgenliği önleyen ölü hücre katmanları mevcuttur. Mukozadan hücre geçişi hızlıdır. (Bukkal, sublingual, intranazal) İnhalasyon ile ilaç uygulanabilir. (Solunum yolu ile verilen anestezik gazlar vb.) Beyin omurilik sıvısı içerisine ilaç uygulanabilir. (İntratekal enjeksiyon) Spinal anestezi, bir intratekal enjeksiyondur. Diğer örnekler; intraplevral, intraperitoneal, intraartiküler, instraosseoz, intraoküler, lezyon içine vb. 8 4
İlaç Uygulama Yolları (Sistemik) Enteral ve parenteral olmak üzere, iki şekilde sistemik ilaç uygulaması mümkündür. Enteral uygulamada ilaç sindirim kanalına verilir. (Oral, sublingual, bukkal, rektal vb.) Parenteral uygulanan ilaçlar, ampul ya da flakon halindedir. İntravenöz (Damar içine), İntraarteriyel (Atardamar içine), İntramuskuler (Kas içine), Subkütan (Cilt altına), Kemik iliği içine uygulama yapmak mümkündür. 9 Farklı Yollarla İlaç Emilim Hızları Veriliş Yolu Deri (Dermal) Oral Rektal Cilt Altı (Subkütan-SC) Kas İçi (İntramusküler-İM) Dil Altı (Sublingual-SL) Endotrakeal (ET) İnhalasyon Damar Yolu (İntravenöz-IV) Kalp İçine (İntrakardiyak-IC) Absorbsiyon Hızı (Kana Geçiş) Değişken 30-90 Dakika 5-30 Dakika 15-30 Dakika 10-20 Dakika 3-5 Dakika 3 Dakika 3 Dakika 30-60 Saniye 15 Saniye Kaynak: Bozkurt PS, Salihoğlu Z, Sağlık Okulları İçin Temel Kitap, Nobel, 2015, P.228 10 5
Temel Farmakolojik İlkeler Farmakolojinin 2 ana başlığı mevcuttur: Farmakokinetik Vücut tarafından ilaca yapılanlar! Absorbsiyon Distrübisyon (Dağılım) Biyotransformasyon (Metabolizasyon) Ekskresyon (Atılım, İtrah) Farmakodinami İlaç tarafından vücuda yapılanlar! 11 Absorbsiyon (Emilim, İlacın Kana Karışımı) İlacın uygulanma sonrası kana karışmasına absorbsiyon denir. İlacın emilimi bazı faktörlerden etkilenebilir: Emilim yüzeyi önemli bir faktördür. (Akciğerlerden, geniş alveollerden ilacın hızlı alınması.) İlacın verildiği alandaki damarlanma miktarı emilimi etkiler. (Sublingual verilen ilacın hızlı emilmesi) Lokal anesteziklerin uygulandığı alanda damarlanma fazla ise ilaç hızla sistemik dolaşıma katılır. Bu durumda lokal anestezik etki kısalır. (Çözüm: Beraberinde vazokonstrüktör ilaçlar uygulamak.) Soğuk Vazokonstrüksiyon Emilmenin gecikmesi. Sıcak Vazodilatasyon Emilimin hızlanması. Bazı ilaçlar kendisi vazodilatör ya da vazokonstrüktör etki gösterebilir. Dokuda ödem, enfeksiyon, abse vb. varlığı emilimi etkiler. Kan basıncı düşüklüğü ve şok durumlarında ilaç emilimi bozulabilir. 12 6
Enterohepatik Siklus Bir ilaç vücuda alındığında mutlaka kan ya da lenf dolaşımına katılır. Buradan da hedef organdaki reseptöre ulaşır. İlaç oral yolla alınırsa, kana ulaşmak için emildikten sonra pek çok engel aşmalıdır. (Barsak çeperi, karaciğer, damar çeperi vb.) Bu aşamada başına pek çok iş gelir. (Dağılım, metabolizasyon, eliminasyon vb.) Sonuç olarak da bir kısmı inaktive olur. Aktive kısım da kana geçer. Oral ilaç Barsak Emilimi Vena Porta ile Karaciğer Metabolizasyon Safra Yolları ile İnce Bağırsak Bir kısım feçes ile dışarı, bir kısım ile tekrar emilerek karaciğere Biyoyararlanım: Bir ilacın kana karıştıktan sonra, geçen miktarın % olarak belirlenmesidir. IV ilaçların biyoyararlanımı %100 dür. Daha Basit Şekilde Açıklarsak Gastrointestinal sistem üzerinden (Daha çok ince bağırsaklardan) kana karışan ilaçlar, vena porta yoluyla sistemik dolaşıma katılırlar. Bu yolu izlemek için ilaç öncelikle karaciğerden geçmelidir. Buna KİGE denir. (Karaciğerden ilk geçiş etkisi) Karaciğerden yoğun metabolizmaya uğrayan ilaçların efektif oral dozu ile iv dozu arasındaki belirgin fark bundan kaynaklanmaktadır. Ayrıca akciğerlerin de akciğerlerden ilk geçiş etkisi bulunmaktadır. Akciğer ayrıca ilaçların sistemik dolaşıma salınmasını sağlayacak depo organ görevi de görebilir. 14 7
Biyoyararlanım Verilen ilacın sistemik dolaşıma geçen kısmıdır. En yüksek biyoyararlanım, iv yolla elde edilir. Daha sonra solunum yolu ve im yol etkilidir. 15 Dağılım (Distrübisyon) İlacın vücuda dağılımını kan sağlamaktadır. Kan volümünün daha fazla ulaştığı organlara ilacın ulaşımı da daha çok olacaktır. Dağılımda önemli faktörler: 1. Organların damarlanma özelliği 2. Vücut sıvısı volümlerinin dağılımı (Vücut ağırlığının erişkinlerde % 60 ı, yenidoğanda % 80 i sudur.) Obezlerde ve yaşlılarda su oranı azalırken sporcularda artar. Erkeklerdeki su oranı, kadınlardan daha fazladır. Yağda eriyen ilaçlar damar yapısından zengin beyin, kalp, böbrek gibi organlarda yüksek konsantrasyonda toplanır. Bu alandan daha sonra kan yoluyla geri çekilir ve kanlanmanın daha az olduğu alanlarda daha uzun süre birikmeye başlar. (Örn. İnhalasyon anesteziklerinin yağ hücrelerinde birikimi) 16 8
Dağılım Oluşumu Emilime uğrayan bir ilaç öncelikle ekstrasellüler kompartmana (Plazma ve interstisyel sıvı), daha sonra da intrasellüler (Hücre içi) kompartmana dağılır. İlaçlar, kanda plazma proteinlerine değişen oranlarda bağlanırlar. Plazma proteinlerine bağlı ilaç molekülleri, farmakolojik etki gösteremezler. Bunların yalnızda kandaki serbest ilaç fraksiyonu kısmı etkilidir. İlaçları bağlayan proteinlerin çoğu albuminlerdir. İlaçların santral sinir sistemine geçişlerini kan-beyin bariyeri kontrol eder. Yağda çözünmeyen bir madde, kan-beyin bariyerini geçemez. Anneden fetüse ilaç geçişinde de plasenta bir engel oluşturur. Plasentadan da yalnızca yağda çözünen maddeler geçebilir. Metabolizasyon (Biyotransformasyon ) İlaçların yıkılımından primer sorumlu organ karaciğerdir. Ayrıca böbrek, akciğer, barsak gibi farklı organlarda da yıkılım gerçekleşebilir. İlaçlar karaciğere ulaştıktan sonra, büyük oranda faaliyetini kaybetmiş ürünlere dönüşürler. Bu faaliyetini kaybetmiş ürünler de böbreklere taşınarak, büyük ölçüde bu yolla atılırlar. Metabolitler her zaman etkisiz ürünlere dönüşmeyebilirler. Aktif (Etkili) metabolitler de oluşabilir. Bazı ilaçlar hiç biyotransformasyona uğramayabilirler. (Örn. Remifentanil) 18 9
Eliminasyon (Ekskresyon,Atılım) Vücutta yolculuğunu tamamlayan ilacın vücuttan atılımını ifade eder. Atılımın esas organı böbreklerdir. Ayrıca atılımda akciğerler, barsaklar, ter bezleri, süt bezleri, cilt ve tükürük de etkilidir. Klirens, ilacın birim zamanda vücuttan temizlenen toplam hacmidir. Belirleyen ana faktör, böbrekten idrarla atılan miktardır. Renal klirens, bir dakikada böbrekler tarafından herhangi bir maddeden temizlenen plazma miktarı veya kan plazmasında bulunan herhangi bir maddenin arınma miktarıdır. Böbrek klirensi ml/dk ile ifade edilir. Böbrek fonksiyonlarının yeterliliği kreatinin klirensi ile ifade edilir. Kreatinin klirensi minimum 80 ml/dk olmalıdır. Aksi halde bir böbrek yetmezliği söz konusudur. Böbrek fonksiyonlarının yetersizliğinde, diyaliz yöntemlerine başvurulur. İlaç ve metabolitleri feçesle de atılır. Barsaktan atılımda en önemli madde safradır. İnhalasyon şeklinde alınan ilaçlar, yine solunum yoluyla atılırlar. 19 Farmakodinami İlacın vücuda yaptıklarıdır. İlacın vücuda oluşturacağı etki bazı faktörlere bağlıdır: İlacın veriliş yolu, zamanı, ağırlığı, hastanın yaşı, eliminasyon organlarının sağlık durumu, cinsiyet, genetik faktörler, vücutta başka ilaçların bulunması, tolerans vb. İlaçlar insan vücuduna nasıl etki eder diye sorduğumuzda, karşımıza yanıt olarak spesifik reseptörler çıkacaktır. Bunlar protein yapıdadır. (Reseptör proteinleri de denir.) İlaçlar çoğunlukla bu özelleşmiş reseptörler üzerinden etki oluşturur. Daha az oranda başka sistemlerle etki eden ilaçlar da mevcuttur. Reseptörlere endojen maddeler de, ekzojen maddeler de bağlanabilir. Endojen maddelere nörotransmitterleri, ekzojen maddelere de ilaçları örnek verebiliriz. Reseptörler, seçici olarak bağlanmaya izin verir. İlaç gruplarının kendilerine özel reseptörlerini kendi başlıkları altında inceleyeceğiz. 20 10
Reseptörler Dışındaki Etkilenimler İlaçlar, enzimler üzerinden de etki gösterebilirler. Vücuttaki fizyolojik fonksiyonları sağlayan enzimlerin aktivasyon ya da inhibisyonu yoluyla bunu gerçekleştirirler. Örnek; Prostoglandinlerin biyosentezi siklooksijenaz enzimi aracılığıyla olmaktadır. Aspirin, bu enzimi inhibe ederek etki gösterir. Bir başka örnek de antikolinesterazlar olabilir. İlaçlar, transit sistemler üzerinden de etki gösterebilirler. Hücre ya da dokuların canlılığı için gerekli olan bir çok temel iyonun transportunu değiştirerek etkide bulunabilirler. Örnek; Bazı diüretikler, böbrek proksimal tübülüslerinde su geri emilimini azaltırlar. İlaçlar etkilerini fiziko-kimyasal yollarla da gösterebilirler. Örnek; Gastrik hiperasiditede kullanılan aliminyum ve magnezyum tuzları, mide asidiyle kimyasal reaksiyona girerler. Gastrik ph ı yükseltirler. Agonist / Antagonist Agonistler, doğal transmitter veya hormonlara benzerler. Reseptörleri aktive ederler. Bazı maddeler ise direkt reseptöre bağlanmadan agonistik etki gösterebilirler. Bunlara agonist değil indirekt mimetikler denir. Bazı ilaçlar parsiyel agonist etki gösterebilirler. Bunlar doğal agonistin reseptöre ulaşmasını engelleseler de, düşük derecede de olsa reseptörü aktive edebilirler. Antagonistler, reseptörler tarafından tanınabilecek ve bağlanmasını sağlayacak kadar doğal agonistlere benzerler. Buna rağmen yanıt oluşturmazlar. Sonuç olarak da doğal agonistin etkisini bloke ederler. Saf antagonistler: Hiçbir aktive edici etkileri yoktur. Kompetitif antagonistler: Reseptöre bağlanmak için agonist ile yarışırlar. (Örneğin nöromuskuler bloker ile asetilkolin, naloksan ile morfin vb.) 11
İlaçların Etkileşimi Aynı Yön Etkileşimleri: Aditif Etki (Sumasyon): Farklı iki ilacın bir arada verilmesiyle ortaya çıkan etkinin, bu ilaçların her birinin tek başlarına oluşturdukları etki gücünün aritmetik toplamına eşdeğer olması durumudur. Sinerjizma: En az iki ilacın benzer mekanizmayla tek başlarına oluşturdukları farmakolojik etkiden daha fazla bir etki oluşturmalarıdır. Potansiyelizasyon: En az iki ilacın tek başlarına oluşturdukları etkilerin cebirsel toplamından daha fazlasını oluşturmalarıdır. Farmakolojik Aldırmazlık: Çoğu durumlarda ilaçların birlikte kullanılması, etkilerinde nicelik ya da nitelik yönünden bir değişiklik oluşturmayacaktır. Buna farmakolojik aldırmazlık denir. Zıt Yön Etkileşimleri: Antagonizma: İki ilacın birlikte verildiğinde birbirlerinin etkilerini azaltması ya da yok etmesidir. Farmasötik Geçimsizlik: İki ilacın aynı enjektörde birbirini bozmasıdır. 23 Dip Not ED50: Kişilerin %50 sinde istenen etkiyi oluşturan dozdur. (Etkin doz) LD50: Kişilerin %50 sinde ölüme neden olan dozdur. (Letal doz) Terapötik İndeks: LD50/ED50 Terapötik indeks ne kadar genişse, ilaç olarak güvenlidir. Nörotransmitter: Sinir ucuna aksiyon potansiyeli ulaştığında cevap olarak salınan kimyasal mediatörlerdir. 12
Bu Haftalık Bu Kadar 13