İmmün Trombositopenik Purpural Olgular n Değerlendirilmesi: Bir Merkezin Sonuçlar

İmmün Trombositopenik Purpural Olgular n Değerlendirilmesi: Bir Merkezin Sonuçlar Fevzi ALTUNTAŞ*, Leylagül KAYNAR*, Bülent ESER*, Can KÜÇÜK**, Mehmet Akif YÜCEL**, Mustafa ÇETİN*, Ali ÜNAL* * Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Dedeman Hastanesi, Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal, ** Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Dedeman Hastanesi, Genel Cerrahi Anabilim Dal, KAYSERİ ÖZET Amaç: Ünitemizde 1995-2002 yılları arasında tanı konan 90 immün trombositopenik pupura (İTP) olgusunun kayıtlarını retrospektif olarak gözden geçirdik. Yöntem: Birincil tedavi olarak olguların 49 (%54.4) una standart doz prednizon [1-2 mg/kg/gün, oral (PO)], 24 (%26.7) üne pulse steroid tedavisi [metilprednizolon 1 g/gün, üç gün intravenöz (IV)], 14 (%15.7) üne standart doz prednizon + intravenöz immünglobulin (IVIG) (1 g/kg/gün, iki-üç gün IV) ve 3 (%3.3) üne standart doz prednizon + anti-d immünglobulin (75 µg/kg, IV) verilmiştir. Yanıt oranları pulse steroid, standart doz prednizon + anti-d immünglobulin, standart doz prednizon + IVIG ve standart doz prednizon alanlarda sırasıyla %66.7, %66.7, %57 ve %53 olarak kaydedildi. Nüks veya steroide refrakter 29 olguya ikincil tedavi olarak splenektomi uygulanmıştır. Bulgular: Splenektomi yapılan olguların %62 sinde yanıt alınmıştır. Siklofosfamid (1-2 mg/kg/gün, PO), azatioprin (1-4 mg/kg/gün, PO) immünsüpresyon veya vinkristin (1-2 mg, hafta, IV) 21 olguda uygulanmış ve %23.8 yanıt alınmıştır. Danazol (10-15 mg/kg/gün, PO) uygulanan dokuz olgunun hiçbirinde yanıt görülmemiştir. Yirmialtı olguda standart doz prednizon, pulse metilprednizolon, azatioprin, vinkristin, siklofosfamid, danazol ve IVIG nin çeşitli kombinasyonları uygulanmış ve %19 yanıt gözlenmiştir. Yorum: Sonuç olarak, İTP li hastaların birincil tedavisinde yanıtın daha hızlı ve daha yüksek olması nedeniyle pulse steroid tedavisi ilk seçenek olarak tercih edilmelidir. Anahtar Kelimeler: İdiyopatik trombositopenik purpura, steroid tedavisi, splenektomi SUMMARY Evaluation of Immun Thrombocytopenic Purpura: Results of a Single Center Objective: We retrospectively analyzed the records of 90 adult patients with immune thrombocytopenic purpura (ITP) followed at Erciyes University Medical Faculty between 1995-2002. Method: First line therapy was consisted of standart dose prednisone (1-2 mg/kg/day, PO) (n= 49), pulse steroid (methylprednisolone 1 g/day, IV, 3 days) (n= 24), standart dose prednisone + intravenous immune globulin (IVIG) (1 g/kg/day for two to three days) (n= 14) and standart dose prednisone + anti-d immune globulin (75 µg/kg, IV) (n= 3). The response rates were 66.7% 66.7%, 57% and 53% in patients treated with pulse ste- 152

roid, anti-d immune globulin, IVIG and standard dose prednisone, respectively. Splenectomy was performed as second line therapy in 29 patients having relapse and/or refractory to steroid. Results: The response rate in patients undergoing splenectomy was 62%. Immunosuppressive therapy (n= 21) with azathioprin (1-4 mg/kg/day, PO) or cyclophosphamide (1-2 mg/kg/day, PO) or vincristine (1-2 mg, weekly, IV) and danazol therapy (10-15 mg/kg/day, PO) (n= 9) were administered in patients not responding to the splenectomy. Response rates to the immunosuppressive therapy and danazol therapy were 23.8% and 0%, respectively. Conclusion: According to our results, because of fast and more response rates with pulse steroid therapy may be preferred to other treatment modalities as a first line therapy. Key Words: Idiopathic thrombocytopenic purpura, steroid therapy, splenectomy GİRİŞ Primer immün trombositopenik purpura olarak da bilinen idiyopatik trombositopenik purpura (İTP), s k görülen otoimmün hematolojik bir hastal kt r (1,2). Düşük trombosit say s ve mukokütanöz kanamalarla karakterizedir (3). İTP de retiküloendotelyal sistem içinde antitrombosit antikorlar n neden olduğu trombosit fagositozu sonucu, trombosit y k m meydana gelir (4). Majör membran glikoproteinlerine karş oluşmuş olan bu antikorlar hastalar n %80 inde tespit edilebilir (2). Kemik iliğinde megakaryositler mevcuttur, say s artm ş olabilir ancak başka bir anormallik yoktur (5). İTP tan s hikaye, fizik muayene, tam kan say m, periferik yayman n incelenmesi, diğer trombositopeni nedenlerinin d şlanmas ve gerekli olduğu durumlarda kemik iliğinin değerlendirilmesiyle konulur. Kemik iliği aspirasyonunun, 60 yaş n üzeri ve splenektomi planlanan hastalarda yap lmas uygundur (5). İTP nin tahmini insidans y lda 1/1.000.000 dur (3). İTP çocuklarda akut seyreder ve %70 den daha fazlas alt ay içinde iyileşir. Çocuklar n aksine erişkinlerde genellikle kronik seyirlidir (3,4). Erişkinlerde 18-40 yaşlar aras ve kad nlarda erkeklere göre ikiüç kat daha s k görülür (3). İTP tedavisinde glikokortikosteroidler, intravenöz immünglobulin (IVIG), anti-d immünglobulin, splenektomi, danazol, dapson ve çeşitli immünsüpresif ilaçlar tek baş na veya çeşitli kombinasyonlarda kullan lmaktad r (1-8). Bu çal şmada, ünitemizde 1995-2002 y llar aras nda İTP tan s konulan ve tedavi edilen hastalar n klinik bulgular ve tedavi sonuçlar değerlendirilmiştir. HASTALAR ve YÖNTEM Kliniğimizde 1995-2002 y llar aras nda İTP tan s ile tedavi ve takip edilen 90 olgu retrospektif olarak gözden geçirildi. Olgular n 61 (%67) i kad n, 29 (%33) u erkek olup, ortanca yaş 34 (16-77 yaş) olarak tespit edildi. İTP tan s, hikaye, fizik muayene, tam kan say m, periferik kan yaymas, kemik iliği incelemesi ve trombositopeni yapabilecek diğer nedenlerin klinik ve laboratuvar bulgular n n olmamas ile konmuştur (5). Başlang ç tedavisi olarak, standart doz oral (PO) prednizon 1-2 mg/kg/gün üç ay, pulse steroid tedavisi (metilprednizolon) 1 g/gün, üç gün, 30 dakika intravenöz (IV) infüzyon, standart doz prednizon + intravenöz immünglobulin (IVIG) 1 g/kg/gün IV, iki-üç gün ve standart doz prednizon + anti-d immünglobulin 75 µg/kg, IV verilmiştir. İkinci veya üçüncü basamak tedavi seçeneği olarak ise splenektomi, siklofosfamid 1-2 mg/kg/gün PO, azatioprin 1-4 mg/kg/gün PO veya vinkristin 1-2 mg/hafta IV, danazol 10-15 mg/kg/gün PO ve çeşitli kombine tedavi protokolleri (standart doz prednizon, pulse metilprednizolon, azatioprin, siklofosfamid, vinkristin, danazol ve IVIG den oluşan kombinasyonlar) uygulanm şt r. Splenektomi endikasyonu; tan dan sonra alt hafta geçmiş, kortikosteroid tedavisine yan ts z veya 15 mg/gün üzerinde idame dozu gerektiren kortikosteroid bağ ml olgulara konulmuştur. Trombosit say s > 50 x 10 9 /L ise tedaviye yan t al nm ş, < 50 x 10 9 /L ise tedaviye yan ts z olarak kabul edilmiştir. İstatistiksel analiz için SPSS 9.0 versiyonu kullan larak Fisher in Ki-kare testi uygulanm şt r. BULGULAR Hastalar n %87.7 (n= 79) si semptomatik, %12.3 (n= 11) ü asemptomatik olup, herhangi bir nedenle yap lan kan say m sonucu hastal k tesadüfi olarak saptanm şt r. En s k semptom peteşi ve purpura (%65.5; 59 olgu) olarak gözlenmiştir. Diğer s k semptomlar; epistaksis, hematüri, diş eti kanamas, menometroraji ve gastrointestinal sistem kanamas olarak tespit edildi. Tan an nda ortanca trombosit say s 10 x 10 9 /L (1-40 x 10 9 /L) idi. 153

Altuntaş F, Kaynar L, Eser B, Küçük C, Yücel MA, Çetin M, Ünal A Başlang ç tedavisi olarak olgular n 49 (%54.4) u standart doz prednizon, 24 (%26.7) ü yüksek doz IV metilprednizolon, 14 (%15.7) ü standart doz prednizon + IVIG ve 3 (%3.3) ü de standart doz prednizon + anti-d immünglobulin tedavisi alm şt r. İTP li hastalarda uygulanan ilk tedaviler ve yan t oranlar Tablo 1 de gösterilmiştir. Pulse steroid tedavisi yan t oranlar standart doz steroid tedavisi ile karş laşt r ld ğ nda, istatistiksel olarak anlaml düzeyde yüksek bulunmuştur (p= 0.005). Daha önce ald ğ tedaviye yan ts z olan veya nüks gelişen 29 olguya ikinci basamak tedavi olarak splenektomi uygulanm şt r. Splenektomi yap lan olgular n %62 (n= 18) sinde yan t gözlenmiştir. Yan t al - nan olgular n 4 (%22.2) ünde nüks gelişmiştir. İlk basamak tedavisine yan ts z veya nüks gelişen ancak splenektomiyi kabul etmeyen hastalar ya takip d ş kalm ş ya da çeşitli medikal tedavi yöntemleri uygulanm şt r. İkinci basamak veya üçüncü basamak tedavi yöntemi olarak 21 olguda azatioprin (n= 11), vinkristin (n= 7) ve siklofosfamid (n= 3) tedavisi uygulanm şt r. Bu tedavi ajanlar ile sadece 5 (%23.8) olguda, ortanca üç ay (1-8) sonra yan t gözlenmiştir. Azatioprin alan olgular n dördünde, vinkristin alan olgular n ise birinde yan t elde edilmiş, ancak siklofosfamid alan olgularda yan t görülmemiştir. Danazol tedavisi dokuz olgunun üçünde üç ay, alt s nda ise alt ay süre ile uygulanm ş olup, hiçbirinde yan t al nmam şt r. Standart doz veya pulse steroid tabanl danazol, azatioprin, vinkristin, siklofosfamid ve IVIG nin çeşitli kombinasyonlar ndan oluşan tedavi 26 olguda kullan lm şt r. Steroid tabanl kombine tedavi ile 5 (%19) olguda, ortanca üç ay (2-8) sonra, yan t gözlenmiştir (Tablo 2). Olgular n 12 si takipsiz, 29 olgu alt aydan k sa süreli takipte olup, 49 olgu alt aydan daha uzun süre takip edilmiştir. Toplam 4 (%4.4) olgu kaybedilmiştir. İki olgu intrakranial kanama, bir olgu gastrointestinal sistem kanamas, bir olgu da pulmoner hemoraji nedeniyle kaybedilmiştir. Tablo 2. İkinci veya üçüncü basamak tedavi seçenekleri ve yan t oranlar. Yanıt Tedavi Hasta sayısı (n) n % İmmünsüpresif tedavi* 21 5 23.8 Danazol 9 0 0 Kombine tedavi** 26 5 19 * Siklofosfamid veya azatioprin ile immünsüpresif tedavi veya vinkristin. ** Kombine tedavi: Standart doz veya pulse steroid ± immünsüpresif tedavi ± danazol ± IVIG. TARTIŞMA İTP, etyolojisi tam bilinmeyen, trombositopeni ve mukokütanöz kanamalarla seyreden otoimmün bir hastal kt r (3). Uygun teşhis ve tedavi yöntemleri tam olarak bilinmemektedir. Erişkin hastalar n %72 si bayanlard r (2). Bizim çal şmam zda da hastalar n %67 si kad n ve ortanca yaş 34 y l (16-77) olarak tespit edilmiştir. İTP li hastalarda trombositopeni ile ilişkili kanamaya ait semptom ve bulgular d ş nda, hikaye ve fizik muayene bulgular normaldir (5). Purpura, epistaksis ve gingival kanama s k görülen bulgulard r. Hematüri, gastrointestinal kanama ve daha az s kl kta da intraserebral kanamalar görülebilir (5). Bizim çal şmam zdaki olgular n %87.7 si semptomatik, %12.3 ü asemptomatik idi. En s k semptom olarak %65.5 oran nda peteşi ve purpura kaydedildi. Trombosit say s 30 x 10 9 /L nin üzerinde olan asemptomatik hastalarda, eşlik eden başka bir durum olmad kça tedavi gerekli değildir (2-6). Glikokortikosteroidler orta ve ciddi düzeyde trombositopenik olan erişkinler için standart başlang ç tedavisidir (2-5). Çeşitli olgu serilerinde glikokortikosteroid tedavisi ile %49-84 aras nda yan tlar bildirilmektedir (5,9-11). Bizim çal şmam zda da standart doz steroid tedavisi alan olgular n %53 ünde, pulse steroid uy- Tablo 1. İTP li hastalarda uygulanan ilk tedaviler ve yan t oranlar. Yanıt Ortanca yanıt Nüks Tedavi n % alınma süresi n % Standart doz steroid (n= 49) 26 53 Yedi gün (4-24 gün) 10 38.5 Pulse steroid (n= 24) 16 66.7 Üç gün (2-7 gün) 4 25 Standart doz steroid + IVIG (n= 14) 8 57 İki gün (1-5 gün) 4 50 Standart doz steroid + anti-d immünglobulin (n= 3) 2 66.7 İki gün (1-5 gün) 2 100 154

gulanan olgular n ise %66.7 sinde yan t gözlenmiştir. Pulse steroid tedavisi ile standart doz steroid tedavisini karş laşt ran çal şmalarda pulse steroid tedavisi ile daha yüksek yan t oranlar bildirilmektedir (7,8,12). Bizim çal şmam zda gerek standart doz steroid tedavisi gerekse pulse steroid tedavisi ile olgular n yar s ndan fazlas nda yan t elde edilmiş olmakla birlikte, pulse steroid tedavisi ile yan t oranlar n n istatistiksel olarak daha yüksek olduğu görülmüştür (p< 0.05). Pulse steroid tedavisi ile, IVIG tedavisine benzer şekilde, trombosit say s nda erken dönemde h zl bir art ş sağlanabileceği bildirilmektedir (5,7,8,12). Bizim serimizde de pulse steroid tedavisi ile standart doz steroid tedavisine göre trombosit say s nda daha erken yükselme gözlenmiştir (s ras yla medyan üç ve yedi gün). Relaps oranlar pulse steroid tedavisi alan olgularda standart doz steroid alanlara göre daha düşük bildirilmektedir (7,8,12). Bizim olgular m zda da pulse steroid alanlarda relaps oran daha düşük bulunmuştur (%38.5 vs. %25). Pulse steroid tedavisi ilk basamak tedavisi olarak tercih edilebilir. Ancak retrospektif verilere dayanarak kesin yorum yapmak güçtür. Bu nedenle prospektif çal şmalarla desteklenmelidir. Ayr ca, hastan n yaş, eşlik eden diğer hastal klar n n olup olmamas na göre steroid tedavisi bireyselleştirilmelidir. IVIG tedavisiyle hastalar n %75 inde trombosit say - s nda art ş, yaklaş k yar s nda da trombosit say s n n normal seviyelere ulaşt ğ, ancak trombosit say s n n üç-dört hafta içinde tedavi öncesi değerlere döndüğü bildirilmektedir (5,7,13,14). Ayr ca, IVIG tedavisinin splenektomi sonras uzun süreli yan t öngörmede de faydal olabileceği hakk nda çal şmalar bildirilmektedir. Baz çal şmalarda IVIG tedavisine yan t veren grupta splenektomi sonras uzun süreli yan t n da daha iyi olduğu ifade edilmektedir (14,15). Ancak Ruivard ve arkadaşlar n n çal şmas nda bu görüş doğrulanmam şt r (16). Bizim IVIG tedavisi uygulad ğ m z olgular n %57 sinde, ortanca iki gün sonra yan t al nm şt r ancak %50 sinde nüks gözlenmiştir. Ayr ca, gerek oral gerekse pulse steroid tedavisi uygulad ğ m z olgulardaki yan t oranlar IVIG ile benzer, ancak IVIG uygulananlarda yan t süresi daha erken idi. IVIG tedavisi, kanama, cerrahi müdahale gibi acil durumlarda uygulanabilir. Acil durumlar d - ş nda IVIG nin maliyet-etkinlik analizi de göz önüne al nd ğ nda, tek baş na pulse steroid tedavisi tercih edilebilir. Erişkinlerde anti-d immünglobulin, trombosit say - s nda genellikle iki-üç hafta süren geçici bir art ş sağlayabilmektedir. Splenektomi yap lmam ş hastalar n yar s nda anti-d immünglobulin tedavisine cevap al n rken, splenektomi yap lm ş hastalarda yan t oran daha düşük bildirilmektedir (5,17). Bizim çal şmam zda üç hastaya standart doz prednizon ile birlikte anti-d immünglobulin tedavisi uyguland. Hastalar n ikisinde ortanca iki gün sonra yan t görüldü, fakat takiplerinde trombosit say lar nda yeniden düşüş izlendi. Ancak daha doğru bir yorum yapmak için hasta say m z n az olduğu görülmektedir. Buna rağmen, anti-d immünglobulin tedavisi, maliyet-etkinlik profili göz önüne al nd ğ nda kanama, cerrahi müdahale gibi acil durumlar d ş nda rutin uygulanmamal d r. İTP li hastalarda splenektomi sonras %50-80 oran nda yan t bildirilmektedir (7,10). Bizim serimizde de olgular n %62 sinde yan t gözlenmiştir. Ayr ca, splenektomi ile ilgili morbidite ve mortalite gözlenmemiştir. Dirençli olgularda kortikosteroid, danazol, çeşitli immünsüpresif tedaviler, dapson, IVIG, anti-d immünglobulin ve bunlar n çeşitli kombinasyonlar önerilmektedir (3,18-20). Pamuk ve arkadaşlar n n çal şmas nda, ikinci basamak olarak verilen steroid tedavisine yan t oran %44.4 olarak bildirilmiştir (19). Ancak bizim serimizde standart doz veya pulse steroide ilave olarak danazol, immünsüpresif ajanlar ve IVIG nin uyguland ğ kombinasyonlardan oluşan tedavi 26 olguda kullan lm ş ve %19 yan t al nm şt r. Literatürde danazol tedavisine %10-80 aras nda değişen oranlarda cevaplar bildirilmektedir (1-3). İkinci veya üçüncü basamak tedavisi olarak danazol tedavisi verdiğimiz dokuz hastan n hiçbirisinde yan t alamad k. Ancak daha uzun süre kullan lsayd yan t oranlar belki farkl olabilirdi. Her ne kadar dokuz olguda yan t alamam ş olsak da danazol, refrakter kronik İTP de tedavi seçeneklerinden biri olarak düşünülmeli ve uzun süre kullan lmal d r. Kronik İTP tedavisinde çeşitli immünsüpresif ilaçlara yan t değerlendirmek için bizim yeterli say da olgumuz olmamakla birlikte, literatürde azatioprin ve siklofosfamide %20-40 aras nda, vinkristine ise %10 oran nda cevap bildirilmiştir (2-4,11,18). İTP li hastalar n takip süresince %5 inden daha az kanamalardan dolay kaybedilmektedir (2,4,5,21). Bizim çal şmam zda ise bu oran %4 olarak bulunmuştur. Sonuç olarak, İTP li hastalarda pulse steroid tedavisi ilk seçenek olarak düşünülebilir. Steroid tedavisine yan ts zl k veya yüksek dozda idame tedaviye ihtiyac olan hastalarda, splenektomi ikinci seçenek olarak uy- 155

Altuntaş F, Kaynar L, Eser B, Küçük C, Yücel MA, Çetin M, Ünal A gulanmal d r. Kanamal veya acil cerrahi müdahale yap lacak olgularda steroid tedavisine IVIG eklenebilir. Anti-D immünglobulin tedavisi, splenektomi yap lmam ş, Rh pozitif, kanamal olgularda ve cerrahi işlem öncesi planlanabilir. Danazol, immünsüpresif ilaçlar ve diğer uygulamalar tek baş na veya kombine olarak nüks/refrakter kronik İTP de tedavi seçeneklerinden biri olarak düşünülmelidir. Bu ajanlara yan t süresi değişmekle birlikte, en az üç ay kullan lmas gereklidir. KAYNAKLAR 1. Ahn YS, Horstman LL. Idiopathic thrombocytopenic purpura: Pathophysiology and management. Int J Hematol 2002; 76: 123-7. 2. George JN, El-Harake MA, Raskop GE. Chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1994; 331: 1207-11. 3. Cines DB, Blanchette VS, Chir B. Immune thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 2002; 346: 995-1008. 4. Yang R, Han ZC. Pathogenesis and management of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura: An update. Int J Hematol 2000; 71: 18-24. 5. George JN, Woolf SH, Raskob GE, et al. Idiopathic thrombocytopenic purpura: A practice guideline developed by explicit methods for the American Society of Hematology. Blood 1996; 88: 3-40. 6. McMillan R. Therapy for adults with refractory chronic immune thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med 1997; 126: 307-14. 7. Kuku I, Aydoğdu I, Kaya E ve ark. Kronik idyopatik trombositopenik purpurada klinik seyir ve tedavi: Turgut Özal T p Merkezi deneyimi. THOD 2001; 11: 114-8. 8. Alt ntop L, Albayrak D. Oral high-dose methylprednisolone and intravenous immunglobulin treatments in adult chronic idiopathic thrombocytopenic purpura. Am J Hematol 1997; 56: 191-2. 9. Blanchette V, Freedman J, Garvey B. Management of chronic immune thrombocytopenic in children and adults. Semin Hematol 1998; 35: 36-51. 10. Berchtold P, McMillan R. Therapy of chronic idiopathic thrombocytopenic purpura in adults. Blood 1989; 74: 2309-17. 11. Manoharan A. Treatment of refractory idiopathic thrombocytopenic purpura in adults. Br J Haematol 1991; 79: 143-7. 12. Alpdogan O, AIpdogan Budak T, Ratyp S, et al. Efficacy of high-dose methylprednisolone as first-line therapy in adult patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1998; 103: 1061-3. 13. Godeau B, Lesage S, Divine M, et al. Treatment of adult chronic autoimmune thrombocytopenic purpura with repeated high-dose intravenous immunoglobulin. Blood 1993; 82: 1415-21. 14. Law C, Marcaccio M, Tam P, et al. High-dose intravenous immune globulin and the response to splenectomy in patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. N Engl J Med 1997; 336: 1494-8. 15. Choi CW, Kim BS, Seo JH, et al. Response to highdose intravenous immune globulin as a valuable factor predicting the effect of splenectomy in chronic idiopathic thrombocytopenic purpura patients. Am J Hematology 2001; 66: 197-202. 16. Ruivard M, Caulier MT, Vantelon JM, et al. The response to high-dose intravenous immunoglobulin or steroids is not predictive of outcome after splenectomy in adults with autoimmune thrombocytopenic purpura. Br J Haematol 1999; 105: 1130-2. 17. Scaradavou A, Woo B, Woloski BMR, et al. Intravenous anti-d treatment of immune thrombocytopenic purpura: Experience in 272 patients. Blood 1997; 89: 2689-700. 18. McCrae KR, Bussel JB, Mannucci PM, et al. Platelets: An update and diagnosis and management of thrombocytopenic disorders. Hematology 2001: 282-305. 19. Pamuk GE, Pamuk ON, Baslar Z, et al. Overview of 321 patients with idiopathic thrombocytopenic purpura. Retrospective analysis of the clinical features and response to therapy. Ann Hematol 2002 ; 81: 436-40. 20. Reiner A, Gernsheimer T, Slichter SJ. Pulse cyclophosphamide therapy for refractory autoimmune thrombocytopenic purpura. Blood 1995; 85: 351-8. 21. Portielje JEA, Westendorp RGJ, Kluin-Nelemans HC, et al. Morbidity and mortality in adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Blood 2001; 97: 2549-54. YAZIŞMA ADRESİ Dr. Fevzi ALTUNTAŞ Erciyes Üniversitesi T p Fakültesi Dedeman Hastanesi Hematoloji-Onkoloji Bilim Dal 38039, KAYSERİ e-mail: faltuntas@hotmail.com 156