ER K NDE MMÜN TROMBOS TOPEN ( TP):

Transkript

1 TÜRK HEMATOLOJ DERNE HematoLog 2012: 2 2 Dr. Reyhan Diz-Küçükkaya İstanbul Bilim Üniversitesi, Tıp Fakültesi, İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Hematoloji Bilim Dalı, İstanbul e-posta: rkucukkaya@hotmail.com Tel: / Anahtar Sözcükler İmmün trombositopeni, purpura, refrakter immün trombositopeni, splenektomi ER K NDE MMÜN TROMBOS TOPEN ( TP): ÖZET Günümüzde immün trombositopeni nin kısaltması olarak ifade edilen İTP, otoimmün mekanizmalar ile trombosit yıkımının artışı ve yapımının bozulması ile karakterize bir hastalıktır. İTP tanısı için kesin bir klinik veya laboratuvar bulgusu yoktur, tanı trombositopeni yapan diğer nedenlerin dışlanmasına dayanır. İTP çocuklarda genellikle bir infeksiyon veya aşılama sonrasında gelişir ve çoğunlukla kendiliğinden düzelir. Oysa erişkinlerde sinsi bir biçimde başlar, genellikle kronik seyreder. Erişkinlerde ilk basamakta kullanılan steroid tedavisine yanıt alınamazsa, ikinci basamakta splenektomi önerilir. Splenektomiye rağmen klinik bulguların devam ettiği refrakter veya splenektomi yapılması mümkün olmayan olgularda son yıllarda yeni ilaçların kullanımı gündeme gelmiştir. Bu yazıda ulusal ve uluslar arası İTP uzlaşı raporları ve kılavuzları eşliğinde, erişkin İTP tanı ve tedavisindeki yenilikler özetlenmeye çalışılmıştır. G R Otoimmün mekanizmalarla trombosit yıkımını arttıran hastalıklar oldukça heterojen bir grubu oluştururlar (Tablo 1). Trombositopeni eğer altta yatan başka bir otoimmün hastalık, ilaç, gebelik gibi bir durum ile ilişkili ise sekonder immün trombositopeni olarak isimlendirilir. Eğer immün trombositopeni tek başına ortaya çıkmışsa primer immün trombosito- 70

2 ER K NDE MMÜN TROMBOS TOPEN ( TP): 71 Tablo 1 İmmün Trombositopeni Yapan Durumlar 1) Primer immün trombositopeni 2) Sekonder trombositopeniler: a. Otoimmün hastalıklar: Sistemik lupus eritematozus, antifosfolipid sendromu, otoimmün tiroidit.. b. İnfeksiyonlar: Hepatit virüslerine bağlı akut ve kronik infeksiyonlar (HCV, HBV), HIV, Parvovirüs, CMV, H.pylori infeksiyonu, diğer sistemik infeksiyonlar (tüberküloz, bruselloz) c. İlaçlar d. Aşılar e. Gebelik f. İmmün yetersizlik sendromları g. Lenfoproliferatif hastalıklar h. Solid tümörler i. Transfüzyon (post-transfüzyon purpura) peni (eski adıyla idiopatik immün trombositopenik purpura) olarak ifade edilir. İTP olarak kısaltılan bu tablo çocuklarda genellikle bir infeksiyon veya aşılama sonrası akut olarak ortaya çıkar, çoğunlukla kronikleşmez, kendiliğinden düzelir. Oysa erişkinde başlangıç genellikle sinsidir, kronik seyretmeye eğilimlidir (1). Daha önceleri İTP nin daha çok üçüncü ve dördüncü dekattaki kadınlarda görüldüğü belirtilse de, son epidemiyolojik çalışmalarda yaşlılarda daha fazla olduğu gösterilmiştir. Erişkinde İTP 60 yaşa kadar kadınlarda daha fazladır, sonra sıklığı erkek ve kadınlarda eşitlenir (2). TAR HÇE Hipokrat döneminden beri mor renkli cilt döküntüleri (purpura) tarif edilmektedir. Tıp kitaplarında ise İTP kliniği ilk kez 1025 yılında İbni Sina tarafından tanımlanmıştır de Alman hekim Paul Gottlieb Werlof bir infeksiyon hastalığının ardından cilt ve mukoza kanamaları olan bir hastayı tanımlamış ve tabloyu morbus maculosus haemorrhagicus olarak adlandırmıştır de Marino immün mekanizmalarla trombositopeni gelişebileceğini öne sürmüştür (3,4) de Erich Frank hastalığı esansiyel trombositopeni olarak tanımlamıştır. Frank bu hastaların kemik iliğinde genellikle megakaryosit artışı olmasına karşın, etrafında trombositlerin bulunmadığının altını çizmiştir. Frank 1925 de yayınladığı bir diğer çalışmasında megakaryositlerde granülarite azalması gibi bir takım yapısal değişikliklerin de olduğunu ifade etmiştir da William Dameshek Blood dergisinin ilk sayısında yer alan derleme yazısında Frank ın yaptığı çalışmalara atıfta bulunmuş ve kendi verilerinin de bu bulguları desteklediğini belirtmiştir (5).

3 : 2 2 HematoLog 1916 da Polonyalı bir tıp öğrencisi olan Kaznelson Frank ın çalışmalarından esinlenerek, refrakter İTP li bir kadında splenektomi yapılması için cerrahları ikna etmiş ve hastada remisyon elde etmiştir larda kortikosteroidlerin otoimmün hastalıklarda kullanımına kadar, İTP li hastalarda tek tedavi seçeneği splenektomi olmuştur (3) de Harrington ve Hollingsworth İTP li anneden doğan bir bebekte 3 hafta süren ve sonra kendiliğinden geçen purpura tablosunu gözlemlemiştir. Bu gözlem anneden bebeğe geçebilen antikorların varlığı fikrini ortaya atmalarına neden olmuştur. Harrington refrakter İTP li hastaların kanını kendine ve gönüllülere injekte ederek geçici bir süre trombositopeni gelişebildiğini göstermiştir, böylece plazmada var olan bir faktörün trombosit yıkımına neden olduğu ispatlanmıştır (6). Shulman 1965 de bu faktörün IgG grubu antikorlar olduğunu bulmuş, ardından bu antikorların başlıca glikoprotein IIb-IIIa ve glikoprotein Ib-V-IX kompleksine bağlandığı gösterilmiştir (3). 59 Cr kullanılarak yapılan incelemelerde trombosit yaşam süresinin kısaldığı belirlenmiştir lerde anti-trombosit antikorların megakaryositlere de bağlanabildiği ve trombosit yapımını engelleyebildiği ileri sürülmüştür (7,8). Bu dönemde İTP li hastalarda intravenöz immünglobulin (IVIg) tedavisi ile başarılı sonuçlar bildirilmiştir (9) larda İTP li hastalarda anormal T hücre cevabının oto-reaktif B hücrelerinde antikor yapımına neden olduğu ve Th hücrelerinin oligoklonal olarak çoğaldığı gösterilmiştir (10). Bu bulgular anti-cd20 monoklonal antikorların (rituksimab) İTP de kullanılması fikrinin temelini oluşturmaktadır. Öte yandan bu hastalarda ağır trombositopeniye rağmen, kanda trombopoietin (TPO) düzeyinin nispeten düşük olduğu anlaşılmıştır. Bu gözlemin ardından 21. yüzyılda İTP tedavisine TPO-mimetik ilaçlar eklenmiştir (11). TP de YEN TERM NOLOJ İTP uzun yıllar idiopatik (immün) trombositopenik purpura nın kısaltması olarak kullanılmıştır. Ancak hastaların büyük bir kısmında purpura yoktur da İTP tanımı ve fazları hakkında uluslar arası bir uzlaşı raporu hazırlanmıştır (12). Buna göre İTP immün trombositopeni nin kısaltması olarak değiştirilmiştir. Yeni tanımlama sisteminde İTP hastalarında trombositopeni için alt sınır 100 x10 9 olarak kabul edilmiştir. Bunun nedeni trombosit sayısı x10 9 arasında olan erişkinlerde herhangi bir klinik bulgu beklenmemesi ve takipte ağır trombositopeni gelişme riskinin düşük olmasıdır. Basit purpurik lezyonlar dışında anlamlı mukozal kanamaları olan, hemorrajik büller görülen, organ kanama bulguları olan olgulara ağır ITP denmesine karar verilmiştir (12). İTP li hastalarda yapılmış çalışmaları değerlendirmek oldukça zordur. En önemli sorun hastaların standart bir biçimde sınıflanmamış olması ve tedaviye cevaplarının değerlendirilme zorluğudur. Yeni uzlaşı raporunda

4 ER K NDE MMÜN TROMBOS TOPEN ( TP): 73 İTP hastalarının hastalık durumu, hastalığın fazları ve tedaviye cevabının nasıl değerlendirileceği tanımlanmıştır (12). Buna göre yeni tanı konmuş İTP fazı tanıdan itibaren ilk 3 aylık dönemi ifade eder. Persistent (ısrarcı) İTP tanımı tanıdan itibaren 3-12 aylarda olup spontan remisyona girmeyen, veya tedavi kesildiğinde remisyonda kalamayan olguları kapsar. Kronik İTP 12 ay veya daha fazla süren İTP olguları için kullanılmaktadır (12). Cevap için mutlaka klinik bulguların düzelmesi gereklidir. Tam cevap denebilmesi için trombosit sayısının >100x10 9 olması gereklidir. Trombosit sayısı x10 9 arasında olan veya başlangıç trombosit sayısının en az 2 katına ulaşmış olgular cevaplı olarak kabul edilmektedir. Trombosit sayısı <30x10 9 olan ve başlangıç trombosit sayısının 2 katına ulaşamamış olgular cevapsız olgular olarak tanımlanmaktadır. Trombosit sayısı>30x10 9 olması veya kanamanın önlenebilmesi için devamlı veya aralıklı olarak en az 2 ay kortikosteroid kullanması gereken olgular kortikosteroide bağımlı olgular olarak tanımlanmaktadır. Refrakter İTP splenektomi sonrası trombositopenik seyreden hastada kanama bulguları veya tedaviyi gerektirecek klinik koşulların varlığında kullanılan bir terimdir. Splenektomi yapılmamış olgularda refrakter İTP den söz edilemez. Eğer splenektomi yapılmamış/yapılamamış bir İTP hastasında bir çok tedavi şekline (kortikosteroid, IVIg, immünsupresifler vb) yanıtsızlık söz konusu ise bir veya daha fazla ajana (hangileri olduğu belirtilerek) cevapsız yeni başlangıçlı/ ısrarcı/ kronik İTP olarak belirtilmelidir. ER K NDE PR MER TP TANISI Erişkin İTP de tanı sekonder trombositopeni yapan nedenlerin dışlanması ile konur. Tanı sırasında hastanın kanama dışında yakınması olmamalıdır: Ateş, kilo kaybı, terleme, bölgesel ağrı, eklem ağrısı, ağızda yaralar, karın şişliği, purpura dışında cilt döküntüleri, sarılık yakınmaları primer İTP ile uyumlu değildir. Anamnezde immün trombositopeniden sorumlu olabilecek yakın zamanda geçirilmiş infeksiyonlar, tekrarlayan infeksiyon atakları, immün yetersizlik sendromları düşündüren bulgular, hepatit öyküsü, gebelik morbiditesi, otoimmün hastalıklar sorgulanmalıdır. Aile öyküsünde trombositopeni ve buna eşlik edecek anomaliler (kalıtsal trombositopeni yapabilecek hastalıklara ait bulgular: işitme sorunları, böbrek yetersizliği, iskelet anomalileri vb) üzerinde durulmalıdır (12-16). İTP li hastanın fizik muayenesinde tipik bulgu mor renkli cilt döküntüleri (purpura) ve mukozal kanamalardır. Eğer mor renkli döküntüler toplu iğne başı gibi küçük noktacıklar halinde kanamaya sebep oluyorsa peteşi, bir santimetrekareden daha geniş çürükler şeklinde oluyorsa ekimoz adını alır. Kanamalar genellikle mukoza kanamaları şeklindedir; burun kanaması, diş eti kanaması, hipermenore, melena, hematemez, hematüri görülebilir. Trombosit sayısı ne kadar düşük ise, kanama bulguları da o kadar fazla olacaktır. Genellikle spontan kanamalar trombosit sayısının 30x10 9 altında olduğu olgularda ortaya çıkar. Trombosit sayısının 10x10 9

5 : 2 2 HematoLog altında olduğu olgularda ağız içinde hemorrajik büller, hayatı tehdit eden kafa içi kanamalar veya gastrointestinal kanamaların olma riski artar. Hastanın yaşı, hemostazı bozacak başka hastalıkların bulunması (üremi veya karaciğer sirozu gibi), kullanılan ilaçlar (aspirin, heparin gibi hemostazı bozan ilaçlar), travma veya cerrahi girişim hastalarda kanama riskini arttıracaktır (Tablo 2). İTP hastalarında kanama bulguları dışında fizik muayene normaldir. Palpabl organomegali varlığında mutlaka başka hastalıklar aranmalıdır (1, 12-16) Tam kan sayımında izole trombositopeni görülür. Menometroraji, gastrointestinal kronik kanama gibi durumlarda demir eksikliği anemisi gelişebilir. Ülkemizde hipokrom mikrositer anemi bulguları varlığında talasemi minör de akla gelmelidir. Evans Sendromu (immün trombositopeni ve immün hemolitik anemi) varlığını göstermesi açısından direkt antiglobulin (Coomb s) testi ve retikülosit sayımı yapılmalıdır. Kan grubu tayini önerilir. Biyokimyasal incelemelerde karaciğer enzimleri, LDH, kreatinin, protein elektroforezinde gama globulin miktarı, serum immünoglobulin miktarları ve bilirubinler bakılmalı ve normal olduğu gösterilmelidir. Koagülasyon testleri (protrombin zamanı, aktive parsiyel tromboplastin zamanı, fibrinojen, D-Dimer) İTP li hastalarda normaldir. Bu hastalarda kanama zamanı trombosit sayısını yansıtmaz, bu nedenle kullanılması önerilmez. Periferik yaymada trombosit sayısının otomatik kan sayım cihazından çıkan sonuç ile uyumluluğu mutlaka kontrol edilmelidir, yalancı trombositopeni dışlanmalıdır. Periferik yaymada atipik hücreler, şistositler, Döhle cisimciği, eritrosit ve lökositlerde displazi bulgusu olmamalıdır. Dev trombositler görülebilir. Ülkemiz şartlarında mutlaka hepatit virüsleri (HCV, HBV) serolojik olarak değerlendirilmelidir. HIV ile ilişkili trombositopeni artık ülkemizde de görülmeye başlamıştır, HIV açısından da tarama yapılmalıdır. Helicobac- Tablo 2 İTP Hastalarında Kanama Riskini Arttıracak Durumlar 1) İleri yaş (>60-65) 2) Daha önce geçirilmiş kanama öyküsü 3) Gastrointestinal sorunlar: edimsel peptik ülser hastalığı, inflamatuar barsak hastalığı vb. 4) İlaçlar: Antikoagülan ilaçlar, antiagregan ilaçlar, NSAİİ lar, kemoterapötikler, kinin. 5) Hemostazı bozacak başka sorunların olması: Karaciğer sirozu, üremi, koagülasyon anormallikleri gibi.. 6) Kontrolsüz hipertansiyon 7) Kafa travması ve diğer travmatik olaylar, cerrahi girişim, doğum 8) Yaşam biçimi, meslek koşulları 9) Gıdalar ve gıda ekleri: bitki çayları, tonik, tahin

6 ER K NDE MMÜN TROMBOS TOPEN ( TP): 75 ter pylori (H. pylori) ile İTP arasındaki ilişki konusunda çelişkili yayınlar mevcuttur. Japonya ve İtalya dan yayınlanan çalışmalarda H. Pylori eradikasyonu ile cevap alınabildiği bildirilmektedir, ancak diğer ülkelerde yapılan çalışmalar bu bulguyu desteklememektedir. Trombosit sayısının 30x10 9 altında olduğu olgularda ve hastalığın kronik olduğu olgularda eradikasyon etkisiz görünmektedir (17). Bununla birlikte, son kılavuzlarda eradikasyon tedavisinin ucuz ve basit olması nedeniyle uygulanmasında sakınca görülmemiştir. H. Pylori tanısında üre-nefes testi veya dışkıda antijen bakılması önerilmektedir (13,14). İTP tanısında kemik iliği aspirasyonu ve biyopsisi yapılması da tartışmalıdır. Erişkin hastalarda anamnez, fizik muayene, periferik kan incelemesi ve biyokimyasal incelemelerde bir anormallik saptanmadıysa kemik iliği incelemesine gerek yoktur. Ancak tanı sırasında veya izleminde primer İTP ile ilişkilendirilemeyen, başka hematolojik hastalık düşündürecek bulguları olanlarda mutlaka kemik iliği incelemesi yapılmalıdır. 60 yaşın üstündeki hastalarda veya splenektomi yapılacak olan olgularda kemik iliği incelemesi yapılabilir (13-16). İTP hastalarının ilk değerlendirmelerinde eğer SLE ve antifosfolipid sendromu düşündüren bulgular varsa veya aktive parsiyel tromboplastin testi uzamışsa antifosfolipid antikorları ve sistemik lupus eritematozus açısından serolojik değerlendirme (ANA, anti-ds DNA, serum kompleman düzeyleri testleri) istenmelidir. Ayrıca trombosit glikoproteinlerine özgü anti-trombosit antikorları, antitiroid antikorları ve tiroid fonksiyon testleri, doğurganlık yaşındaki kadınlarda gebelik testi, diğer akut veya ısrarcı infeksiyonlar (CMV, parvovirüs gibi) açısından testler yapılabilir. Ancak TPO, retiküle trombosit, trombosit yaşam süresi analizleri ve anti-trombosit antikorları testlerine bakılması önerilmez (13-16). ER K NDE PR MER TP TEDAV S Erişkin İTP de tedaviye başlamayı gerektirecek eşik trombosit değeri tartışmalıdır, ana belirleyici klinik bulgulardır. Hastada major kanamayı önleyebilecek güvenli bir trombosit sayısına ulaşmak hedeflenir. Trombosit sayısı >30x10 9 olan ve herhangi bir kanama bulgusu olmayan hastalar kanama riskini arttıracak durumlar açısından (Tablo 2) değerlendirilmelidir. Eğer bir kontrendikasyon yok ise tedavisiz takip edilmelidir. Trombosit sayısı< 30x10 9 olanlarda veya trombosit sayısı >30x10 9 olup kanama bulgusu/riski olan hastalarda tedavi başlanmalıdır (13-16). İTP tedavisinde son yıllarda kullanılmaya başlanan tedaviler eşliğinde yeni algoritmalar oluşturulmaya çalışılmaktadır. Ülkemizde de Türk Hematoloji Derneği, İTP Tedavi Kılavuzu hazırlayarak bu konudaki önerilerini belirlemiştir (Şekil 1) Yeni tanı konmuş erişkin İTP hastalarında birinci basamakta ilk tercih edilen ilaç kortikosteroidlerdir. Ülkemiz şartlarında metil prednizolon veya

7 : 2 2 HematoLog ekil 1 Türk Hematoloji Derneği Erişkin İTP Tedavi Kılavuzu. deksametazon tercih edilmektedir. Kortikosteroid düşük doz (0.5-2 mg/kg metil prednizolon) veya yüksek doz ( mg metil prednizolon, 40 mg/gün deksametazon) uygulanabilir. Her ikisinde de cevaplar benzerdir. Son kılavuzlarda düşük doz 3 haftalık tedavi ardından yavaş yavaş azaltarak kesme yönteminin kısa süreli yüksek doz tedavi veya IVIg e kıyasla daha uzun süreli cevap oluşturduğu belirtilmektedir (14). Kortikosteroidlerin en önemli komplikasyonları Cushingoid görünüm, hipertansiyon, kan şekerinde yükselme, psikoz, peptik yakınmalar ve osteopenidir. Dört hafta kortikosteroid kullanıldığı halde cevap yok ise, tedavi kesilmelidir. Eğer İTP hastasında birinci basamakta kortikosteroid kullanımına kontrendikasyon varsa, hasta Rh-pozitif ise, hastada otoimmün hemolitik anemi (Evans sendromu) yok ise ve daha önce splenektomi yapılmadıysa Anti-(Rh) D tedavisi kullanılabilir. Rutin dozu 50 µg/kg dır, 75 µg/kg uygulandığında IVIg ile aynı cevaplara sahip olduğunu gösteren çalışmalar vardır. İnfüzyon süresinin kısa olması, etki süresinin uzun olması (3-4 hafta, bazı hastalarda bir kaç aya uzayabilir) IVIg e kıyasla üstünlükleridir. Ateş-titreme gibi infüzyon reaksiyonları nedeniyle mutlaka premedikasyon gereklidir. Hemoliz bu tedavinin kaçınılmaz sonucudur, ancak bazen çok ağır hatta fatal hemoliz gerçekleşebilir. DIC ve akut böbrek yetersizliği bildirilmiştir (13-16). Birinci basamakta kortikosteroid veya Anti-D uygulanamayacak hastalarda hızlı cevap isteniyorsa intravenöz immünglobulin (IVIg) kullanılabilir. Kortikosteroidlere eş cevap oranları vardır, ancak cevap kısa sürelidir. Doz

8 ER K NDE MMÜN TROMBOS TOPEN ( TP): 77 1 g/kg/1-2 gündür. Tedavi pahalıdır. Başağrısı, ateş, titreme, halsizlik, bulantı, ishal, taşikardi, aritmi, böbrek yetersizliği, tromboz ve aseptik menenjit önemli yan etkileridir. IgA içeren IVIg preparatları konjenital IgA eksikliği olanlarda anafilaktik reaksiyona neden olabilir, bu olgulara IgA içermeyen IVIg verilmelidir (13-16). Hayatı tehdit eden ağır kanamaları olan, doğum veya operasyon gereken İTP hastalarında trombositlerin acil olarak yükseltilmesi gerekebilir. Böyle durumlarda hızlı etkili ajanların birlikte kullanılması önerilir. IVIg (1 gr/kg tek veya gerekirse 2 doz) + kortikosteroid (pulse veya orta-yüksek doz) ardından trombosit süspansiyonu desteği en çok tercih edilen kombinasyondur. İTP hastalarında trombosit süspansiyonları verildiğinde otoantikorların hızla verilen trombositleri parçaladığı bilinmektedir. Bu nedenle acil durumlar dışında trombosit süspansiyonu vermenin anlamı yoktur. IVIg sonrasında verildiğinde trombositlerin daha uzun süre dolaşımda kalabildiği bilinmektedir. Anti-D nin etkisi 4-5 günde başladığı için, acil olgularda tek başına ilk seçenek olarak düşünülemez. Acil splenektomi ciddi kanama riski nedeniyle ancak çok deneyimli merkezlerde düşünülebilir. Antifibrinolitik ilaçlar kanama miktarını azaltabilir (13-16). Birinci basamak tedaviye yanıt vermeyen olgularda, ikinci basamak tedavilere geçilir. İkinci basamak tedavide eğer bir engel yok ise öncelikle splenektomi tercih edilmelidir. Splenektomi klinik tabloya bağlı olarak, mümkünse altıncı aydan sonraya bırakılmalıdır, çünkü bu dönemde hala spontan remisyon şansı mevcuttur. Ancak birden fazla ajana cevapsız ve ağır kanama bulguları olan yeni başlangıçlı veya persistan (ısrarcı) İTP de daha erken gündeme gelebilir. Splenektomiye %80 hasta cevap verir, %66 sında cevap kalıcıdır ve en az 5 yıl boyunca ek tedavi gerekmez. Tam cevap olmayanlarda da parsiyel veya geçici yanıt vardır. %14 hasta yanıtsızdır, yanıtlı %20 hastada da yanıt zaman içinde kaybolur. Splenektomi açık veya laparoskopik yapılabilir. Aksesuar dalak varlığı, operasyon öncesinde mutlaka araştırılmalıdır. Splenektominin en önemli komplikasyonları kanama, infeksiyon ve trombozdur. Splenektomi öncesinde Hemofilus nfluenza, pnömokok ve meningokok aşılarının yapılması önerilir. Splenektomi sonrası beş yılda bir pnömokok ve meningokok aşıları tekrarlanmalıdır. Son 6 ayda rituksimab almış olgularda aşılama yeterli olmayabilir, bu hastalarda B hücreleri düzeldiği zaman tekrarlanmalıdır. Splenektomi mortalitesini bildiren çalışmaların çoğu eskidir, bu yayınlarda mortalite oranları açık operasyonda %1, laparoskopikte %0.2 olarak bildirilmektedir (13-16). Ancak günümüzde bu oranların daha düşük olduğu bilinmektedir. Splenektomiye engel patolojisi olan olgularda refrakter İTP tedavisinde kullanılan ilaçların kullanılması gündeme gelir (Tablo 3). Ülkemizde bazı ilaçların İTP hastalarında splenektomi öncesinde kullanımı için Sağlık Bakanlığı ndan onay alınması gereklidir.

9 : 2 2 HematoLog Splenektomi sonrasında %20 olguda hemostazı sağlamaya yetecek kadar trombosit düzeyi sağlanamayabilmektedir. Bu hastaların bir kısmında trombosit sayısı 10x10 9 altında olmasına rağmen hastalar tolere edebilir, yaşam kalitesi etkilenmeyebilir. Ancak bazı hastalarda ciddi kanama bulguları, ölüm riski, yaşam kalitesinde azalma bulunabilir. Bu hastalarda tedavi belirlenirken hastanın medikal ve sosyal koşulları, ilaçların yan etkileri, maliyetleri gibi bir çok faktör göz önüne alınarak kişiselleştirilmesi önerilir. Refrakter İTP hastalarında tedavi seçenekleri Tablo 3 de özetlenmektedir. İTP de splenektomiden başka kür sağlayabilecek ikinci tedavi seçeneği rituksimab (Anti-CD20 monoklonal antikor) kullanılmasıdır (13-16, 18). Rituksimab kullanan hastalarda B hücrelerinin azalması, anti-trombosit antikorlarını dramatik bir şekilde azaltmaktadır. Bu etki dışında rituksimabın T hücre fonksiyonlarını da etkileyerek düzenlediği gösterilmiştir (18,19). Rituksimab tedavisine %60 olgu cevap verir, bunların %40 ı tam cevap şeklindedir. Cevap erken (1-2 hafta) veya geç (6-8. haftalarda) ortaya çıkabilir. Başlangıçta cevaplı olguların %15-20 sinde 5 yıl ve daha fazla süre cevap devam eder. Hastaların çoğunda cevap 1 yıldan uzun devam eder, relaps olursa tekrar uygulamayla yeniden cevap oluşturabilir. Rituksimabın İTP de hangi dozda kullanılacağı tartışmalıdır: 375 mg/m 2 veya 100 mg/m 2, haftada bir, toplam 4 doz uygulanabilmektedir. Düşük dozda cevaba ulaşma süresi daha uzundur. Yüksek doz deksametazon ile kombine edildiğinde cevap oranlarının yüksek olduğu bildirilmiştir. Rituximab edimsel hepatit B olan olgularda kullanılmaz. En ciddi yan etkileri progresif multifokal lökoensefalopati, serum hastalığı ve anafilaktik reaksiyonlardır. İTP hastalarında uzun vadede yan etkileri konusunda yeterli veri yoktur. Rituksimab kullanılmış 313 İTP hastasını değerlendiren bir analizde, 19 hastada major istenmeyen olay olduğu (10 hastada hayatı tehdit eden komplikasyon, 9 hastada ölüm) bildirilmiştir, mortalite oranı %2.9 olarak belirtilmektedir (19), bu oran splenektomi mortalite oranlarından çok daha fazladır. Son yıllarda refrakter İTP tedavisinde kullanılan yeni bir ilaç grubu TPOreseptör agonistleridir. İTP de anti-trombosit antikorlarının trombosit yıkımını artırmaları yanında, megakaryositlerden trombosit yapımının da azaldığı uzun yıllardır bilinmektedir. Bu hastalarda ağır trombositopeniye rağmen TPO düzeyleri beklenenden düşük bulunmuştur. Bu gözlemin Tablo 3 Refrakter İTP de Tedavi Seçenekleri Rituksimab Siklosporin TPO mimetikler Dapson Azatioprin Mikofenolat mofetil Vinka alkaloidleri Kombine kemoterapi protokolleri Siklofosfamid Hematopoietik kök hücre nakli Danazol

10 ER K NDE MMÜN TROMBOS TOPEN ( TP): 79 ardından 1994 ve 1995 de rekombinant insan TPO (rh TPO) ve pegile insan rekombinant megakaryosit büyüme-gelişme faktörü (PEG-rHuMGDF) ile klinik çalışmalara yapılmıştır. İlk çalışmalarda trombosit sayılarında belirgin artış görülmüş, ancak bu faktörlere karşı oto-antikorların gelişmesi çalışmaların sonlanmasına neden olmuştur. Birinci jenerasyon ilaçların ardından TPO-mimetik etki gösteren ajanlar geliştirilmiştir (20). Bu grupta yer alan ve şu anda dünyada ruhsatlı olarak kullanılan iki ilaç Romiplostim ve Eltrombopag, TPO reseptörünü aktive ederek trombosit yapımını arttırır. Romiplostim: 1-10 µg/kg dozlarda, haftada bir, ciltaltı injeksiyon şeklinde kullanılır. Cevap 1-4 haftada ortaya çıkar, ilaç devam edildiği sürece cevap korunur. Eltrombopag: mg/gün doz aralığında oral olarak kullanılmaktadır. Etkisi ikinci haftadan sonra başlamaktadır. Her iki ilaç da splenektomi olan ve olmayan hastalarda benzer etkilere sahiptir. Bu ilaçlarla hastaların %20 sinde baş ağrısı, halsizlik, burun kanaması, artralji gibi kolay halledilebilir yan etkiler görülür. Ancak TPO reseptor agonistlerinin en önemli istenmeyen etkileri ilacın kesilmesi ile trombositopeninin başlangıç değere göre %10 daha azalması (rebound trombositopeni), kemik iliğinde retikülin lif artışı yapmaları ve trombotik komplikasyonlara neden olmalarıdır. Eltrombopag kullanan hastaların %13 ünde karaciğer testlerinde bozulma görülebilir. Bu ilaçların uzun süre kullanımına ait güvenlik verileri henüz yeterli değildir (13-16, 20). Refrakter İTP de kullanılabilecek diğer ilaçlarla ilgili (Tablo 3) randomize ve kontrollü çalışmalar bulunmamaktadır. Literatürde daha çok az sayıda hasta içeren klinik deneyimler yer almaktadır. Azatioprin refrakter olgularda tercih edilir, genellikle iyi tolere edilir. Uzun süre kullanmak gerekir, bu tedavi sırasında lösemi gelişmiş İTP olguları bildirilmiştir. Vinka alkaloidleri, özellikle yaşlı hastalarda tercih edilir, kür sağlayabilecek bir ajan olduğu için tercih edilmektedir. 1 mg/haftada bir intravenöz olarak uygulanır. En önemli yan etkisi nöropatidir. Siklofosfamid oral düşük doz veya yüksek doz intravenöz injeksiyonlar şeklinde kullanılabilir. Kemik iliğine ve gonadlara toksik etkileri ve olası lökomojenik etkisi kullanımını sınırlamaktadır. Siklosporinin etkili olduğunu bildiren çalışmalar mevcuttur, ancak yan etkileri nedeniyle kullanımı sınırlanmaktadır. Danazol erkeklerde ve post menapozal kadınlarda kullanılabilir, hirsutizm-virilizm yan etkisi yüzünden genç kadınlar tolere edememektedir. Dapson ile İTP tedavisinde az sayıda hastada başarılı sonuç bildirilmiştir. Glukoz-6- fosfat dehidrogenaz eksikliğinde hemoliz yapacağı dikkate alınmalıdır. Refrakter ve kanama bulguları olan olgularda, birden fazla ilaca cevapsızlık durumunda kombine kemoterapiler (Siklofosfamid, prednizon,vinkristin, azatioprin veya etoposid), Campath-1H (immün supresif etkisi çok şiddetlidir, hayatı tehdit eden infeksiyonlara neden olabilir), hematopoetik kök hücre nakli (otolog va allo kök hücre nakli) yapılmış olgular bildirilmiştir. Ancak bu tedaviler oldukça toksiktir, pahalıdır, uzun vadede yan etkileri bilinmemektedir. Kolşisin, C vitamini, interferon-alfa, protein A immunadsorbsiyon kolonu, plazmaferezis, rekombinant faktör VIIa kullanımının

11 : 2 2 HematoLog İTP hastalarında yararı olmadığı gösterilmiştir. İTP hastalarında kanama bulgularını azaltarak yaşam kalitesini arttıran destek tedavilerinden mutlaka yararlanılmalıdır. Antifibrinolitikler (traneksamik asit), menstrüel kanamaları engellemek için hormon tedavisi veya hormonlu rahim içi araç uygulamaları destek tedavilere örnektir. Bu hastalarda kanama olasılığını arttıracak ilaçlar hakkında bilgi verilmelidir. Gastrik yakınmaları olan hastalarda mide koruma tedavisi eklenmelidir (13-16). Sonuç olarak 21. yüzyılda yeni geliştirilen ilaçlar sayesinde İTP hastalığının tedavisinde alternatifler çoğalmıştır. Ancak bu ilaçların hangi hastalarda, nasıl, ne dozda ve ne kadar kullanılması gerektiği konusunda kontrollü çalışmalara ihtiyaç vardır. Yeni tedavilerin maliyetleri de göz önünde bulundurulmalıdır. Bu konuda oluşturulacak ulusal kılavuzlar, hastaların tedavisini ve izlemini kolaylaştıracağı için önemlidir (Şekil 1). Kaynaklar 1. Diz-Küçükkaya R, Junmei Chen, Amy Geddis, Lopez JA. Thrombocytopenia, (Chapter 119), Williams Hematology, Eight Edition, Editors: Lichtman MA, Beutler E, Kipps TJ, Selighson U, Kaushansky K, Prchol JT, Mc Graw Hill Company, USA; McCrae K. Immune thrombocytopenia: No longer idiopathic. Cleve Clin J Med. 2011; 78: Stasi R, Newland AC. ITP: a historical perspective. Br J Haematol. 2011;153: Blanchette M, Freedman J: The history of idiopathic thrombocytopenic purpura (ITP). Transfusion Science. 1998; 19: Dameshek W, Miller EB. The megakaryocytes in idiopathic thrombocytopenic purpura, a form of hypersplenism. Blood. 1946; 1: Harrington WJ, Minnich V, Hollingsworth JW, Moore CV. Demonstration of a thrombocytopenic factor in the blood of patients with thrombocytopenic purpura. J Lab Clin Med. 1951; 38: Rabellino EM, Levene RB, Leung LL, Nachman RL. Human megakaryocytes II. Expression of platelet proteins in early marrow megakaryocytes. J Exp Med. 1981; 154: McMillan R, Luiken GA, Levy R, Yelenosky R, Longmire RL. Antibody against megakaryocytes in idiopathic thrombocytopenic purpura. JAMA. 1978; 239: Imbach P, Barandun S, d Apuzzo V, Baumgartner C, Hirt A, Morell A, Rossi E, Schoni M, Vest M, Wagner HP. High-dose intravenous gammaglobulin for idiopathic thrombocytopenic purpura in childhood. Lancet. 1981; 1: Stasi R, Evangelista ML, Stipa E, Buccisano F, Venditti A, Amadori S. Idiopathic thrombocytopenic purpura: current concepts in pathophysiology and management. Thromb and Haemost. 2008; 99: Imbach P, Crowther M. Thrombopoietin-receptor agonists for primary immune thrombocytopenia. NEJM. 2011; 365:

12 ER K NDE MMÜN TROMBOS TOPEN ( TP): Rodeghiero F, Stasi R, Gernsheimer T, Michel M, Provan D, et al. Standardization of terminology, definitions and outcome criteria in immune thrombocytopenic purpura of adults and children: report from an international working group. Blood. 2009; 113: Provan D, Stasi R, Newland AC, Blanchette VS, Bolton-Maggs P et al: International consensus report on the investigation and management of primary immune thrombocytopenia. Blood. 2010; 115: Neunert C, Lim W, Crowther M, Cohen A, Solberg L Jr, Crowther MA. The American Society of Hematology 2011 evidence-based practice guideline for immune thrombocytopenia. Blood. 2011,117: British Committee for Standarts in Haematology General Haematology Task Force. Guidelines for the investigation and management of idiopathic thrombocytopenic purpura in adults, children and in pregnancy. Br J Haematol 2003; 120: İTP Tanı ve Tedavi Kılavuzu. Türk Hematoloji Derneği, Stasi R, Provan D. Helicobacter pylori and chronic ITP. Hematology Am Soc Hematol Educ Program. 2008: Stasi R: Rituximab in autoimmune hematological diseases: not just matter of B cells. Semin Hematol. 2010; 47: Arnold DM, Dentali F, Crowther MA, Meyer RM, Cook RJ, Sigouin C, Fraser GA, Lim W, Kelton JG. Systematic review: efficacy and safety of rituximab for adults with idiopathic thrombocytopenic purpura. Ann Intern Med. 2007; 146: Stasi R, Bosworth J, Rhodes E, Shannon MS, Willis F, Gordon-Smith EC. Thrombopoietic agents. Blood Rewievs. 2010; 24: