Oral Mukoza ı ve Semptomatolojisi Prof. Dr. Muhammed Tekin, Dr. Osman Halit ÇAM Medeniyet Üniversitesi, Kulak Burun Boğaz Anabilim Dalı, İstanbul Oral mukozal lezyonlar aile hekimliği, kulak burun boğaz ve dermatoloji polikliniklerinde sıklıkla karşılaşılan patolojiler arasında yer almaktadır. Enfeksiyöz, otoimmün, premalign ya da malign lezyonların habercisi olabilecekleri gibi sistemik bir hastalığın oral tutulumu şeklinde sekonder olarak da ortaya çıkabilir. 1-10 2007 de Malezyada 11 707 hasta üzerinde yapılan insidans çalışmasında 1131 (%9,7) hastada oral mukozal lezyon saptanmıştır. Bu hastaların 165 (1.4%) tanesinde eritroplaki, lökoplaki ve liken planus gibi prekanseröz lezyon mevcutken, 5 (0.04%) tanesinde oral kavite kanseri saptanmıştır. 11 Bu insidans çalışması göstermiştir ki prekanseröz lezyonların tanınması ve erken tedavisi hastalar açısından dramatik öneme sahiptir. Oral mukoza ve oral kavite hastalıklarının sınıflandırılmasında birçok format olmasına rağmen en çok kullanılan sınıflama lezyonların görünüşüne göre yapılan sınıflamadır. Semptomlar Oral mukoza ve kavite hastalıklarında en sık karşılaşılan semptom ağrıdır. Ağrı ülseratif lezyonlarda batıcı tarzda olabilirken inflamatuar lezyonlarda sıklıkla künt bir ağrı olarak karşımıza çıkar. Enfeksiyöz ve otoimmün nedenler dışında ateş, halsizlik, kırgınlık gibi semptomlara pek rastlanmaz. Oral kavite lezyonları bazen hiçbir semptom vermeden sadece hastaların dikkatleri sonucu farkettikleri lezyonlar olarak da prezente olabilirler. Bu gibi durumlar çoğu kez benign bir patolojiyi işaret etse de ihtiyaten lezyonun morfolojik özellikleri dikkatle not edilmelidir. Sınıflama Oral kavite lezyonları etyolojik olarak sınıflanabileceği gibi lezyonun morfolojik özelliklerine göre de sınıflanabilir. Etyolojik özelliklerine göre; otoimmün inflamatuar, enfeksiyöz inflamatuar ve sistemik hastalıkların oral bulguları olarak sınıflanır. Lezyonun morfolojik özelliklerine göre ise vezikülöbüllöz hastalıklar, ülseratif hastalıklar, beyaz lezyonlar, kırmızı mavi lezyonlar, oral bölgenin pigmentasyonları şeklinde sınıflanır. 12,13 (Tablo 1,2) Bu bölümün amacına ulaşabilmesi açısından oral kavite hastalıklarının günlük pratikte en sık karşımıza çıkanların ele alınması uygun görülmüştür. Oral kavite kanserleri bu bölümün amacını aştığı için ele alınmamıştır. Tablo 1. Oral kavite lezyonlarının etyolojik olarak sınıflandırılması Non Efektif Lezyonlar Efektif Lezyonlar Sistemik da Görülen Oral Lezyonlar Eritema multiforme Herpes simpleks stomatit Lökopeni Oral liken planus Herpes zoster Lösemi Pemfigus Herpangina Anemi Pemfigoid Enfeksizöyz Mononükleozis Polisitemi Rekküren oral ülserler Akut nekrotizan ülseratif gingivitis Tromboz Rekküren aftöz stomatit Oral kandidiyazis Diğer Behçet Hastalığı Sfiliz Sfiliz Sistemik Lupus Eritematosus Klinik Gelişim 93
2012; 25: 93-98 Tablo 2. Oral kavite lezyonlarının morfolojilerine göre sınıflandırılması Vezikülobülloz Ülseratif Beyaz Lezyonlar Kırmızı-Mazi Lezyonlar Viral Mantar ı Kandidiyazis Vasküler proliferasyonlar İmmünolojik kökenli İmmünolojik kökenli Bakteriyal Patolojik olmayan lezyonlar Keratotik olmayan lezyonlar Kanser Riski Olmayan Keratotik Beyaz Lezyonlar Prekanseröz Kırmızı Beyaz Lezyonlar Median Romboid Glossit Anemi Yanan Dil Varis Benign migratuar Glossit Kaposi Sarkomu Oral ve Perioral Bölgenin Pigmentasyonları Kıllı Dil Melanositik Lezyonlar Eksojen Pigmentasyon Resim 1: Kısmen retraksiyon gösteren, palpasyonla hassas gingiva. Resim 2: Mukoepidermal bileşkede yerleşmiş veziküler herpetik lezyonlar Veziküler Herpes Simpleks Primer ya da sekonder herpes enfeksiyonları şeklinde gelişebilir. Akut herpetik gingivostomatit genellike pediatirk çağda görülen bir primer herpes virus enfeksiyonudur. Genellikle enfekte tükrük damlacığı aracılığıyla bulaşır. Ani başlangıçlı yüksek ateş, halsizlik, iştahsızlık ve gingivit ile karakterizedir. 14-16 Gingivit genellikle eritematöz zeminde ağrılı, yer yer dokunmakla kanayabilen frajil bir tablo şeklinde ortaya çıkar. (Resim 1) Sıklıkla dil, dudak, bukkal mukoza başta olmak üzere oral mukozada veziküler lezyonlar bulunur. Perioral bölgedeki cilt lezyonları gözlenebilir. Bölgesel lenfadenit saptanabilir. Herpes orolabialis herpes simplex virüsünün en sık neden olduğu enfeksiyondur. Genellikle ağrı, yanma, kaşınıtıyla seyreden bir prodromal evreyi takiben gelişen veziküllerle karakterize bir hastalıktır. (Resim 2) Deri vermilion ve kısmen de oral mukozayı içeren lezyonlarla karakterizedir. Zamanla eritemli zeminde püstül ve ülser oluşumları gözlenebilir. Hasalığın ilerlleyen zamanlarında bu düzenli görünüm kaybolur. İlk 24 saat içinde genelilkle viral kontaminasyon en üst düzeydedir. 17 Rekürren herpes enfeksiyonlarında virüs latent kaldığı gangliondan sinir trasesi boyunca ilerler ve rekürrren enfeksiyonlar sıklıkla immun sistemde bir depresyona işaret eder. Tedavide immun sistem desteklenemli, sekonder enfeksiyonları önlemek için yara hijyeni sağkanmalı ve topikal antiviral ajanlar verilmelidir. Şiddetli herpes enfeksiyonlarda oral olarak asiklovir 2000mg/güne kadar verilebilir. Herpangina Orofarinkste veziküler ve ülseratif lezyonlarla karakterize bir hastalıktır. Genellikle yaz aylarında ve çocuklarda görülen bir hastalıkıtır. Ateş ve bilateral 94 Klinik Gelişim
M. TEKİN, O.H. ÇAM Resim 3: Bukkal mukozayı tutan retiküler görünümlü lezyonlar Resim 4: Dil lateralinde yerleşimli beyaz plaklar. anterior lenfadenitle beraber seyreder. Koksaki A16, A12, A22, Koksaki B 1-5 ve Enterovirus 71 en sık suçlanan patojenler arasındadır. 18 Genellikle 5mm den küçük 2-12 adet lezyon bulunur. Orofarinkste en sık ön pilika, yumuşak damak, uvula,, tonsiller ve posterior faringeal duvarı tutar. Ülserler ateş düştükten sonra bile bir haftaya kadar sebat edebilir. Tedavide en önemli husus yeterli hidrasyonun sağlanmasıdır. Genellikle kendi kendini sınırlayan bir enfeksiyon olup semptomatik tedavi ve destek tedavisi yeterlidir. Prekanseröz Kırmızı Beyaz Lezyonlar Liken Planus Liken planus mukoz membranların ve cildin otoimmün inflamasyonuyla ortaya çıkan bir hastalık olup genellikle hastalığı HCV enfeksiyonunun tetiklediği düşünülmektedir. 19-20 Oral lezyonlar genellikle bukkal veya labiyal mukozayı tutan retiküler desenli beyaz lezyonlardır. (Resim 3) Genellikle ekstansör yüzeyleri tutan son derece kaşıntılı cilt lezyonlarıyla birliktedir. 21 Tedavide topikal kortikosteroid kullanımı yeterliyken şiddetli vakalarda ise kortikosteroid enjeksiyonu yapılır. Lökoplaki Lökoplaki oral kavitede sıklıkla karşılaşılan prekanseröz bir lezyondur. Genellikle sigara ile ilişiklendirilmesine rağmen etyolojisi tam olarak bilinmemektedir. Kronik tütün kullanmı, alkol maruziyeti, kronik irritasyon ve travmalar, oral kandidiyazis lökoplaki gelişimi açısından risk faktörlerdirler. 22-25 Genellikle dilin eritematöz ya da atrofik bir zeminde bilateral lateral kısmında yerleşen lineer uzanım gösteren beyaz renkli plaklarla karakterizedir. (Resim 4) Tanı için kazımayla çıkmaması ve başka bir lezyonu düşünüdürmemesi gerekir. Bukkal mukozada yerleştiğinde sadece beyaz bir plak olarak da karşımıza çıkabilir. %10 oranında kanser gelişme riski mevcuttur. 26 Lökoplaki klinik olarak iki ana gruba ayrılıabilir. Bunlar ; sadece beyaz bir plak şeklinde prezente olan homojen tip ve yer yer eritematöz alanlar içerererek spiküler tarzda çvreye uzanan verrüköz löoplakidirler. Klinik olarak malignite açısından verrüköz tip lökplaki olması, lezyon içerisinde erozyon ve ülserayon olması, lezyonun nodül içermesi, anterior dil altı ve anterior ağız tabanı yerleşimli olması, lezyonun periferinin sert olması risk faktörleri olarak sıralanabilir. Lökoplaki edavisine biyopsi sonucuna göre karar verilir. Eritroplaki Eritroplaki oral mukozada izlenen kırmızı zeminli lezyonlar olup diğer tanılar dışlandıktan sonra düşü- Resim 5-6: Yumuşak damak ve bukkal mukozaya yerleşmiş kanamaya müsait kırımızı lezyonlar Klinik Gelişim 95
2012; 25: 93-98 Resim 7: Alt dudakta yerleşmiş olan mukozal kistik lezyon. Resim 10: Bukkal mukozada alt ve üst dişlerin oklüzyon çizgisine uyan kabarık lezyon Resim 8: Oral kaviteye yerleşmiş psödomembran görünümünde beyaz renkli lezyonlar. Resim 11: Uvula sol tonsil ön pilika bileşim yerine outran papillom. Resim 9: Alt dudakta görülen düzgün yüzeyli ekzofitik lezyon nülmesi gereken bir patolojidir. Sigara kullanmıyla yakından ilişkilidir. Genellikle ağız tabanı, dil laterali, retromolar bölge, yumuşak damağa yerleşen yumuşak kırmızı maküler bir lezyondur. (Resim 5, 6)Yüksek oranda malignite gelişme riski olduğundan biyopsi alınması şarttır. 27-28 Benign Kitle Lezyonlar Mukosel Mukosel genellikle bir travma sonrası (çoğunlukla ısırma) minor tükrük bezi hasarının ardından gelişen içi müsin dolu kistik şişliklerdir. (Resim 7) Bu travma çoğunlukla alt dudakta meydana gelir. 29,30 Mukoseller periyodik olarak kendiliğinden rüptür ve şişme sikluslarını tekrarlayabilirler. Genellikle genç erişkinlerde ve çocuklarda daha sık rastlanır. Kronik bir mukosel varlığında palpasyonda kistik his yerine daha sert ve fibrotik bir his verebilir. Tedavi spontan düzelmeyen vakalarda genellikle cerrahi rezeksiyondur. 31 Piyojenik Granülüma Piyojenik granuloma oral mukozada görülen inflamatuar bir hiperplazidir. Kronik travma ve kronik irritasyonla yakından ilişkilidir. Sıklıkla gingiva, bukkal mukoza, dudak mukozası ve dili tutar. 32 Klinik olarak hiperemik, hemorajik görünümlü, düzgün yüzeyli ekzofitik bir lezyon olarak prezente olur. (Resim 9) Kolayca kanayabilir, vaskülaritesi zengindir. Tedavisi cerrahi rezeksiyondur. 96 Klinik Gelişim
M. TEKİN, O.H. ÇAM Fibrom Fibrom düzgün yüzeyli mukozadan kabarık palpasyonla sert ve sıklıkla lokal bir travmayla ilişkili submukozal lezyon olarak karşımıza çıkar. (Resim 10) Travma submukozal bağ dokusunda hiperproliferasyonu tetikler. 33 Bukkal mukoza alt ve üst dişlerin oklüzyün çizgisi en sık yerleştiği yer olmasına ragmen dil, gingiva ve dudak mukozasında da görülebilir. Tedavisi cerrahi rezeksiyondur. Papillom Papillomlar herhangi bir malign transformasyon göstermeyen benign mukozal lezyonlardır. Görünüş olarak verrüköz karsinom, kondiloma aküminatum ve eksofitik kanserlere benzemesinden dolayı klinik olarak önemlidir. (Resim 11) Sıklıkla uvula, yumuşak damak, dudaklar, tonsil pilikalarına yerleşir ve HPV ile ilişkilidirler. Tedavisi cerrahi rezeksiyondur. İmmünolojik Kökenli Pemfigus Pemfigus esas olarak cildi tutan otoimmün büllöz bir hastalık olup oral mukozayı da tutabilir. Oral kavitede gingiva, damak, bukkal mukoza, dil, ağız tabanı ve farinksin herhangibir yerini tutabilir. 34 Üç pemfigus tipi bulunur. Pemfigus vulgariste oral mukoza tutulumları hastalığın ilk bulgusu olabileceği gibi, hastalığın orataya çkışından hemen sonra da görülebilir. Tipik olarak ağızda yerleşen büller psödomembranlarla kaplanarak sarı beyaz bir görünüme dönüşür. Pemfigus foliakus ise daha çok cilt lezyonlarıyla karakterize bir hastalık olup oral mukozayı hemen hiç tutmaz. Paraneoplastik pemphigus ise malignitenin başlangıcından ilerlemesine kadar herhangi bir zamanda ortaya çıkabilir. 35 Vermilion sınırını tutan bir lezyon hemen daima bulunur. Yer yer hemorajik alanlar içeren ciddi bir mukozit tablosu hakimdir. Tedavide immunesupresif ajanlar ve kortikosteroidler kullanılır. Hastalar sekonder bakteriyel ve mantar enfeksiyonları açısından takip edilmeli ve oral hijyen ve oral bakım sıkı bir şekilde sağlanmalıdır. Baharatlı gıdalar yasaklanmalı ve yeterli hidrasyon yapıldığından emin olunmalıdır. Behçet Behçet hastalığı rekkürent aftöz stomatitlere genital aftlar, sinovit, püstüler vaskülit, posterior üveit, gastrointestinal lezyonlar, kardiyak lezyonlar veya meningoensefalitten en az ikisinin eşlik ettiği otoimmün bir hastalıktır. 36 Genellikle 30 40 yaşlar arasında ortaya çıkar.hla B51 pozitifliği ile sıkı bir birlikteliği vardır. 37 Rekürren aftöz stomatitler hastaların yaklaşık %90 ında mevcuttur, bu nedenle major kriterdir. Tanıda klinik olarak aftöz sotmatitlere ek olarak en az iki farklı sistemin de tutulmasıyla koyulur. Minor travmalara dahi deride reaktif lezyonların oluşması esasına dayanan Paterji testi ile tanı desteklenir. Tedavide immünsüpresif ajanlar, kortikosteroidler ve kolşisin kullanılır. Diğer Oral Mukozal Kandidiyazis Yenidoğanlarda ya da risk grubu erişkinlerde psödomembranlarla karakterize beyaz renkli lezyonlardır. 38 (Resim 8)Tipik özellikleri kaldırılınca kanamasıdır. Candida albicans enfeksiyonuna bağlı olup halk arasında pamukçuk da denir. Risk faktörleri olarak antibiyotik kullanımı, xerostomi, sistemik ya da inhaler kortikosteroid kullanımı, HIV, immündeprasan ilaç kullanımı, lenfoma, lösemi, kanser ve diabet varlığı sayılabilir. Tedavide altta yatan faktörün düzeltilmesi ve antifungal içeren gargaralar kullanılır. Aftöz Stomatitler Aftöz stomatitler oral mukozal lezyonlar arasında hekime en sık başvuru nedenleri arasında yer alırlar. Nedeni tam olarak bilinmediği gibi belirgin bir morbiditeye de yol açmaz. Oral mukoza içerisinde bir veya birden fazla, herhangi bir yere yerleşen, genellikle 10mm den küçük ve 7 10 gün içerisinde kendiliğinden geçen lezyonlarla karakterizedir. Rekküren ülserler varlığnda özelikle 10mm den büyük lezyonların varlığında inflamatuar bağırsak hastalıkları, sistemik lupus eritematosus ve Behçet Hastalığı akla gelmelidir. Demir eksikliği, folik asit eksikliği, B12 eksikliği, stress, immün system disregülasyonu, dental ve orofaringeal travmalar, menstrüasyon gibi durumlar rekküren aftöz stomatitlerle ilişkilnedirilmiştir. 39 Özellikle HIV li hastalada herpetiform tarzda rekküren aftöz stomatitler olduğu bilinmektedir. Tanı genellikle klinik olarak koyulur. Tedavide topikal anestezikler, kortikosteroidler ve gargaralar rejenerasyonu hızlandırarak ağrıyı hafifletir. Kaynaklar 1. Said S, Golitz L. Vesiculobullous eruptions of the oral cavity. Otolaryngol Clin North Am. Feb 2011;44(1):133-60, vi. 2. Anhalt GJ, Kim SC, Stanley JR, et al. Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia. N Engl J Med. Dec 20 1990;323(25):1729-35. 3. Ghandour K, Issa M. Oral Crohn's disease with late intestinal manifestations. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. Nov 1991;72(5):565-7. 4. Plauth M, Jenss H, Meyle J. Oral manifestations of Crohn's disease. An analysis of 79 cases. J Clin Gastroenterol. Feb 1991;13(1):29-37 5. Lourenço SV, Hussein TP, Bologna SB, et al. Oral manifestations of inflammatory bowel disease: a review based on the Klinik Gelişim 97
2012; 25: 93-98 observation of six cases. J Eur Acad Dermatol Venereol. Feb 2010;24(2):204-7. 6. Eufinger H, Machtens E, Akuamoa-Boateng E. Oral manifestations of Wegener's granulomatosis. Review of the literature and report of a case. Int J Oral Maxillofac Surg. Feb 1992;21(1):50-3. 7. Marcoval J, Mañá J. Specific (granulomatous) oral lesions of sarcoidosis: report of two cases. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. May 1 2010;15(3):e456-8. 8. Greenspan JS, Barr CE, Sciubba JJ, et.al. Oral manifestations of HIV infection. Definitions, diagnostic criteria, and principles of therapy. The U.S.A. Oral AIDS Collaborative Group. Oral Surg Oral Med Oral Pathol. Feb 1992;73(2):142-4. 9. Morris LF, Phillips CM, Binnie WH, et.al. Oral lesions in patients with psoriasis: a controlled study. Cutis. May 1992;49(5):339-44 10. Gonzales TS, Coleman GC. Periodontal manifestations of collagen vascular disorders. Periodontol 2000. Oct 1999;21:94-105. 11. Zain RB, Ikeda N, Razak IA, et al. A national epidemiological survey of oral mucosal lesions in Malaysia. Community Dent Oral Epidemiol. 1997 Oct;25(5):377-83. 12. Can Koç. Kulak burun boğaz hastalıkları ve baş-boyun cerrahisi. Erpek MG, Oral mukozal lezyonlar. 1. Baskı, Ankara, Güneş Kitabevi. 2004:845-855 13. Onur Çelik. Kulak burun boğaz hastalıkları ve baş boyun cerrahisi. Günbay S, Yücetürk AV, Kandiloğlu AR. Oral kavitenin mukozal lezyonları. 2. Baskı, İzmir, Asya Tıp Kitabevi, 2007:560-582. 14. Arduino PG, Porter SR. Oral and perioral herpes simplex virus type 1 (HSV-1) infection: review of its management. Oral Dis. May 2006;12(3):254-70. 15. Corey L. Herpes Simplex Virus. In: Mandell Gl, Bennett JE, Dolin R, eds. Principles and Practice of Infectious Diseases. Vol 2. 6th ed. Pennsylvania: Elsevier; 2005:1762-80. 16. Spruance SL, Overall JC Jr, Kern ER, et.al. The natural history of recurrent herpes simplex labialis: implications for antiviral therapy. N Engl J Med. Jul 14 1977;297(2):69-75. 17. Spruance SL, Overall JC Jr, Kern ER, et al. The natural history of recurrent herpes simplex labialis: implications for antiviral therapy. N Engl J Med. Jul 14 1977;297(2):69-75. 18. Mandell GL, et al. Enteroviruses. In: Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and Practice of Infectious Diseases. Vol 1. 7th ed. 2010:817-818. 19. Chuang TY, Stitle L, Brashear R, et al. Hepatitis C virus and lichen planus: A case-control study of 340 patients. J Am Acad Dermatol. Nov 1999;41(5 Pt 1):787-9. 20. Bigby M. The relationship between lichen planus and hepatitis C clarified. Arch Dermatol. Sep 2009;145(9):1048-50. 21. Gonzalez-Moles MA, Scully C, Gil-Montoya JA. Oral lichen planus: controversies surrounding malignant transformation. Oral Dis. Apr 2008;14(3):229-43. 22. Pathology & Genetics. Head and Neck Tumours. In: World Health Organization. World Health Organization of Tumours. In: Barnes L, Eveson JW, Reichart P, Sidransky D, eds. Lyon: International Agency for Research of Cancer (IARC) IARC Press; 2005:177-179. 23. Haya-Fernández MC, Bagán JV, Murillo-Cortés J, et al. The prevalence of oral leukoplakia in 138 patients with oral squamous cell carcinoma. Oral Dis. Nov 2004;10(6):346-8. 24. Carnelio S, Rodrigues GS, Shenoy R, et al. A Brief Review of Common Oral Premalignant Lesions with Emphasis on Their Management and Cancer Prevention. Indian J Surg. 2011 Aug;73(4):256-61. Epub 2011 Apr 28. 25. Usatine RP, Tinitigan M. Diagnosis and Treatment of Lichen Planus. Am Fam Physician. 2011 Jul 1;84(1):53-60. 26. Einhorn J, Wersall J. Incidence of oral carcinoma in patients with leukoplakia of the oral mucosa. Cancer. Dec 1967;20(12):2189-93 27. Carnelio S, Rodrigues GS, Shenoy R, et al. A Brief Review of Common Oral Premalignant Lesions with Emphasis on Their Management and Cancer Prevention. Indian J Surg. 2011 Aug;73(4):256-61. Epub 2011 Apr 28. 28. Amagasa T, Yamashiro M, Uzawa N. Oral premalignant lesions: from a clinical perspective. Int J Clin Oncol. 2011 Feb;16(1):5-14. Epub 2011 Jan 12 29. Harrison JD. Modern management and pathophysiology of ranula: literature review. Head Neck. Oct 2010;32(10):1310-20 30. Ntomouchtsis A, Karakinaris G, Poulolpoulos A, et al. Benign lip lesions. A 10-year retrospective study. Oral Maxillofac Surg (2010) 14:115 118 31. Zhi K, Wen Y, Ren W, et al. Management of infant ranula. Int J Pediatr Otorhinolaryngol. Jun 2008;72(6):823-6. 32. Kim JH, Park HY, Hong SP, et al. Concurrent Occurrence of Mucocele and Pyogenic Granuloma. Ann Dermatol. 2011 Sep;23 Suppl 1:S108-10. Epub 2011 Sep 30. 33. Gonsalves WC, Chi AC, Neville BW. Common Oral Lesions: Part II. Masses and Neoplasia. Am Fam Physician. 2007 Feb 15;75(4):509-12. 34. Said S, Golitz L. Vesiculobullous eruptions of the oral cavity. Otolaryngol Clin North Am. Feb 2011;44(1):133-60, vi 35. Anhalt GJ, Kim SC, Stanley JR, et al. Paraneoplastic pemphigus. An autoimmune mucocutaneous disease associated with neoplasia. N Engl J Med. Dec 20 1990;323(25):1729-35 36. Jorizzo JL. Behcet's disease. In: Freedberg IM, Eisen AZ, Wolff K, et al, eds. Dermatology in General Medicine. Vol 2. New York: McGraw-Hill Professional; 1999:2161-5. 37. Sakane T, Takeno M, Suzuki N et al. Behçet's disease. N Engl J Med. Oct 21 1999;341(17):1284-91. 38. Salerno C, Pascale M, Contaldo M, et al. Candida-associated denture stomatitis. Med Oral Patol Oral Cir Bucal. Mar 1 2011;16(2):e139-43 39. Huling LB, Baccaglini L, Choquette L, Feinn RS, Lalla RV. Effect of stressful life events on the onset and duration of recurrent aphthous stomatitis. J Oral Pathol Med. Feb 2012;41(2):149-52 98 Klinik Gelişim