ORNA Prospektüs Cisplatin DBL 100 mg / 100 ml Enjektabl Solüsyon FORMÜLÜ 100 ml lik bir flakon içeriği: Sisplatin 100 mg Mannitol 100 mg Sodyum klorür 900 mg Enjeksiyonluk su k.m. 100 ml FARMAKOLOJİK ÖZELLİKLERİ Farmakodinamik özellikleri Sisplatinin biyokimyasal özellikleri çift-fonksiyonlu alkilleyici maddelere benzer. İlaç dizin-içi zincir ve zincir-arası çapraz bağlar oluşturarak DNA sentezini inhibe eder. Daha düşük bir düzeyde de olsa protein ve RNA sentezi de inhibe olur. Sisplatinin esas etki mekanizması DNA sentezinin engellenmesidir, ancak antineoplastik etkisi, tümör bağışıklığını güçlendirmek dahil olmak üzere diğer mekanizmaları da kapsar. Sisplatin immünosupresif, ışın tedavisine duyarlık sağlayıcı ve antimikrobik özelliklere de sahiptir. Siplatin dozu hücre döngüsüne özgü görünmemektedir. Farmakokinetik özellikleri Dağılım: Sisplatin böbrekler, karaciğer ve barsaklar tarafından iyi tutulur. Kanda bulunan ve platin içeren maddelerin % 90 ından fazlası plazma proteinlerine bağlıdır. Sisplatinin beyin-omurilik sıvısına geçişi zayıftır ancak, beyin içi tümörlerinde geçişi artmaktadır. Metabolizma: İntravenöz uygulamadan sonraki ilk dört saat boyunca toplam platinin plazmadan klerensi hızlıdır, ancak serum proteinlerine kovalent bağla bağlanması nedeniyle daha sonra bu hız azalır. Plazma proteinlerine bağlanmamış platinin yarılanma ömrü, infüzyon hızına bağlı olarak 20 dakika ila 1 saat arasında değişir. Atılım: Değişime uğramamış ilaç ve çeşitli platin içeren biyotransformasyon ürünleri idrar yoluyla atılır. Sisplatin uygulandıktan sonraki ilk 2-4 saatte, uygulanan platinin % 15-25 kadarı hızla atılır. Bu erken dönemde atılan ilaç çoğunlukla değişime uğramamış ilaçtır. Uygulamadan sonraki ilk 24 saat içinde, % 20-80 i atılır, geri kalan ilaç doku tarafından tutulmuştur veya plazma proteinlerine bağlıdır. ENDİKASYONLARI Sisplatin, metastatik, non-seminomatöz germ hücreli karsinom, primer veya ileri evredeki ve refrakter over kanserleri, ileri evrelerdeki ve refrakter mesane kanserleri ve baş -
Sayfa 2 / 7 boyunun skuamöz hücreli kanserlerinde, Hodgkin ve non- Hodgkin lenfoma, nöroblastoma, sarkoma, mide, akciğer, ösofagus, serviks ve prostat kanserlerinde, miyeloma, melanoma, küçük hücreli akciğer kanserleri ve osteosarkomanın tedavisinde endikedir. Sisplatin metastatik testiküler kanser tedavisinde diğer antineoplastik ajanlar ile birlikte kombinasyon şeklinde endikedir. Sisplatinin vinblastin ve bleomisin ile kombinasyonunun oldukça etkili olduğu bildirilmiştir. Sisplatin akciğer karsinomunda da kombinasyon şeklinde endikedir. KONTRENDİKASYONLARI Sisplatin bazı hastalarda alerjik reaksiyonlara neden olabilir. Sisplatin veya diğer platinum içeren ilaçlara karşı alerjik reaksiyon öyküsü bulunan hastalarda kontrendikedir. Sisplatin kümülatif nitelikte nefrotoksisiteye neden olur. Bu nedenle böbrek yetersizliği olan hastalarda kontrendikedir. Sisplatinin kümülatif ototoksik olduğu gösterilmiştir, bu nedenle duyma kusuru olan hastalara uygulanmamalıdır. Sisplatin miyelosüpresif hastalarda kontrendikedir. Gebelerde de kontrendikedir. UYARILAR / ÖNLEMLER Sisplatin yalnızca sitotoksik kemoterapi tecrübesi olan hekimlerin gözetiminde kullanılmalıdır. Anaflaktik reaksiyonları kontrol altına almak için gerekli destek üniteleri mevcut olmalıdır. Sisplatin alüminyum ile etkileşime girerek siyah platin çökeleği oluşturur. Alüminyum içeren hiçbir i.v. set iğne, kateter ve enjektör kullanılmamalıdır. İnfüzyon solüsyonu başka ilaçlar veya katkı maddeleri ile karıştırılmamalıdır. Sisplatin kümülatif nitelikte nefrotoksisiteye neden olur ve bu durum aminoglikozid antibiyotiklerle artar. Tedavinin başında ve tekrarlanan her kürden önce serum kreatinin, BUN veya kreatinin klerens ve magnezyum, sodyum, potasyum ve kalsiyum düzeyleri ölçülmelidir. Tedavi 3-4 haftadan daha sık periyodlarla uygulanmamalıdır (bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler ). Sisplatin anaflaktik reaksiyonlara neden olur. Bu reaksiyonlar uygulamadan sonra birkaç dakika içinde ve daha önce sisplatin tedavisi görmüş hastalarda görülür. Bu durumda adrenalin, steroidler ve antihistaminler kullanılır. Nörotoksisite kümülatif niteliktedir. Her kürden önce, periferik nöropati semptomlarının yokluğundan emin olunmalıdır. Düzenli olarak nörolojik muayene yapılmalıdır (bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler ). Sisplatinin ototoksisitesi kümülatif olduğundan, tedavinin başında ve tekrarlanan her kürden önce odyometrik test yapılmalıdır (bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler ). Haftada bir periferik kan sayımları yapılmalıdır. Karaciğer fonksiyonları periyodik olarak izlenmelidir (bkz. Yan Etkiler/Advers Etkiler ). Nefrotoksisiteyi azaltmak için, tedavi öncesi ve tedavi sırasında hidratasyon uygulanmalı ve mannitol gibi ajanlar verilmelidir. Ayrıca, tedaviden sonra yeterli hidratasyon ve idrar çıkışı idamesini sağlayıcı tedbirler ile birlikte uygulanmalıdır.
Sayfa 3 / 7 Tedavi esnasında ve tedavi sonrasında en az üç ay süreyle hem erkek hem de kadın hastalar kontraseptif tedbirler almalıdırlar. Diğer tüm antikanser ilaçlarla olduğu gibi, sisplatin erkeklerde geçici veya kalıcı infertiliteye neden olabilir. Gebelik ve Emzirme Döneminde kullanımı Gebelik kategorisi D dir. Gebelikte güvenli kullanımı gösterilmemiştir. Hastadaki riske rağmen hekim tarafından klinikçe zorunlu olduğunun düşünüldüğü durum haricinde sisplatin gebelik esnasında kullanılmamalıdır. Erkek ve kadın hastalar tedaviden sonra enaz üç ay süreyle gebeliği önleyici tedbirler almalıdır. Sisplatin süt veren annelere uygulanmamalıdır. YAN ETKİLER / ADVERS ETKİLER Nefrotoksisite: Tedavi öncesi hidratasyon uygulanmadığında, tek doz sisplatin ile tedavi edilen hastaların üçte birinde nefrotoksisite bildirilmiştir. Uygulamadan sonra ikinci haftada görülür ve BUN, serum kreatinin ve serum ürik asit düzeyinde yükselme ve/veya kreatinin klerensinde azalmayla görülür. İlacın tekrarlanması halinde renal toksisite daha uzun süreli ve şiddetli olmaktadır. Sisplatin tedavisine devam edilmek istendiği takdirde böbrek fonksiyonlarının normale dönmesi sağlanmalıdır. Böbrek fonksiyon bozukluğu böbrek tübül hasarı ile ilişkilidir. Nefrotoksisiteyi azaltmak için intravenöz hidratasyon ve mannitol ile 6-8 saatlik infüzyonla sisplatin uygulanır. Ancak, bu tedbirlerden sonra dahi böbrek toksisitesi olabilir. Gastrointestinal toksisite: Hastaların çoğunda bulantı ve kusma görülür. Genellikle tedavinin ilk saatinde başlar ve 24 saate kadar sürer. İştah kaybı, bulantı ve bazen kusma bir hafta kadar sürer. Kardiyotoksisite: Taşikardi ve aritmi dahil kardiyak reaksiyonlar bildirilmiştir. Okular toksisite: Sisplatin ile tedaviyi takiben optik nevrit, papilla ödemi ve serebral körlük bildirilmiştir. Sisplatin uygulaması hemen kesildiğinde düzelme ve /veya tamamen iyileşme görülmüştür. Önerilen dozdan daha yüksek dozlar ile veya daha fazla sıklıkta alınan dozlar ile bulanık görme ve renk algılamada değişiklik bildirilmiştir. Ototoksisite: 50 mg/m 2 lik tek doz sisplatin ile tedavi edilen hastalarda % 31 e varan oranlarda ototoksisite gözlenmiştir. Ototoksisite çocuklarda daha şiddetli olabilir; tekrarlayan dozlarda daha sık ve şiddetlidir. Sisplatin tedavisinin başında ve tekrarlanan her kürden önce dikkatle izlenmelidir. Genellikle geri dönüşümü olan tek taraflı veya çift taraflı kulak çınlaması ve/veya yüksek dalga boyunda işitme kaybı olabilir. Genel olarak odiyogram anormallikleri sıklığı % 24 tür, büyük ölçüde değişkenlik gösterir. Bu anormallikler genellikle ilacın uygulanmasından sonra 4 gün içinde görülür ve normal konuşma ses tonunda en az 15 desibel kayıp oluşur. Hasar kümülatif olduğu izlenimi vermektedir ve kalıcıdır. Odiyogram anormallikleri çoğunlukla 4000-8000 Hz dalga boyundadır. Hemotoksisite: Sisplatin tedavisindeki hastaların yaklaşık % 30 unda miyelosüpresyon gözlenmiştir. Yüksek dozlarda lökopeni ve trombositopeni daha belirgindir. Genellikle 18-23. günlerde (aralık 7.3-45) dolaşımdaki trombosit ve lökositler en düşük seviyeye ulaşır.
Sayfa 4 / 7 39. günde (aralık 13-62) hastaların çoğunda normala döner. 50 mg/m 2 yi geçen dozlarda trombositopeni ve lökopeni daha belirgindir. Anemi (hemoglobinde % 2 yi aşan düşüş) sıklığı yaklaşık aynı olmakla beraber başlangıcı trombositopeni ve lökopeniye göre daha geçtir. Trombosit sayısı 100.000/mm 3 ve lökosit sayısı 4000/mm 3 üstünde olmadığı sürece sisplatin tedavisine devam edilmemelidir. Sisplatin içeren kemoterapi kombinasyonları alan hastalarda eritrosit süspansiyonu transfüzyonu gerektiren ağır anemilerin sıklığı oldukça yüksektir. Anafilaksi: Daha önce sisplatin kullanmış hastalarda muhtemelen sisplatin tedavisinde sekonder reaksiyonlar bildirilmiştir. Anemnezde ve aile öyküsünde atopi bildirilen hastalar özellikle risk altındadır. Fasial ödem, nefes darlığı, taşikardi, hipotansiyon ve sipesifik olmayan makülopapüler tipte ürtiker cilt döküntüleri uygulamadan sonra birkaç dakika içinde ortaya çıkabilir. Ciddi reaksiyonlar i.v. adrenalin, kortikosteroidler veya antihistaminikler ile kontrol altına alınabilmektedir. Serum elektrolit bozuklukları: Hipomagnezemi, hipokalsemi, hiponatremi, hipokalemi ve hipofosfatemi sisplatin uygulamalarında ortaya çıkar ve muhtemelen böbrek tübül hasarı ile ilişkilidir. Hipomagnezemi ve hipokalsemi tetani ile sonuçlanır. Elektrolitlerin takviye edilmesiyle ve sisplatin tedavisinin kesilmesiyle serum elektrolit düzeyleri genellikle eski durumuna döner. Uygunsuz antidiüretik hormon sendromu bildirilmiştir. Nörotoksisite: Genellikle hem kol hem de bacaklarda periferik nöropatiler ve parestezi ile tanımlanır. Periferik nöropati geçici olmakla beraber, iyileşmesi bir yıl veya daha fazla zaman alır. Tat alma kaybı ve nöbetler bildirilmiştir. Nöropatiler uzun süreli sisplatin tedavisinden sonra ortaya çıkar, ancak nörolojik semptomların tek bir sisplatin dozundan sonra ortaya çıktığı bildirilmiştir. Nöropati tedavi durdurulduktan sonra da gelişebilir. Hiperürisemi: Sisplatin ile oluşan hiperürisemi 50 mg/m 2 den daha yüksek dozlarla belirgindir. Alopurinol etkin bir şekilde ürik asit düzeylerini azaltır. Hepatik: Karaciğer enzimlerinde artış. Diğer toksisiteler: Sisplatinin diğer antineoplastik ilaçlarla birlikte kullanımında nadiren vasküler toksisiteler bildirilmiştir; miyokard enfarktüsü, serebrovasküler olaylar, trombotik mikroanjiyopati (hemolitik üremik sendrom) veya serebral arterit olabilir. Sisplatinin bleomisin, vinblastin ile birlikte veya tek başına kullanıldığı hastalarda Raynaud s fenomeni de bildirilmiştir. Sisplatin kullanımıyla gelişen hipomagnezemi bu olayla ilişkilendirilebilir. Ancak, Raynaud s fenomeni oluşmasının sebebi bilinmemektedir. Seyrek olarak bildirilen diğer toksisiteler, taşikardi ve aritmi dahil kardiyak anormalliklerdir. Sisplatinin ekstravazasyonu sonrasında ciddi lokal yumuşak doku toksisitesi bildirilmiştir. Sisplatin çözeltisi sızarsa dokuda selülit, fibroz ve nekroz olabilir. BEKLENMEYEN BİR ETKİ GÖRÜLDÜĞÜNDE DOKTORUNUZA BAŞVURUNUZ. İLAÇ ETKİLEŞMELERİ VE DİĞER ETKİLEŞMELER Sisplatin, etki mekanizmaları uyumlu olan diğer sitostatik ilaçlarla birlikte kullanılabilir. Sisplatin tedavisinin neden olduğu nefrotoksisite, ototoksisite ve miyelosüpresyon, tedavi öncesi mevcut olan bozukluğu daha da kötüleştirir.
Sayfa 5 / 7 Sisplatin ile birlikte nefrotoksik (örn. sefalosporinler, aminoglikozidler) veya ototoksik (örn. aminoglikozidler veya furosemid gibi kıvrım diüretikleri) ilaçların verilmesi, sisplatinin bu organlar üzerindeki toksik etkisini arttırır. Birlikte kraniyal radyoterapi uygulandığında ototoksisite artabilir ve sisplatinin doruk plazma konsantrasyonu ile ilişkili olabilir. Sisplatin, bleomisin ve metotreksatın böbrek yoluyla atılımını azaltır ve böylece toksisitesini arttırır. Anti-epileptikler: Sisplatin ve fenitoin alan hastalarda, fenitoinin serum düzeyi azalabilir. Bu muhtelen emilimin azalması ve/veya metabolizmanın artmasından dolayıdır. Bu hastalarda, fenitoin plazma düzeyleri izlenmeli ve doz ayarlanmalıdır. Sisplatin aluminyum ile etkileşime girebilir (bkz. Kullanım şekli ve dozu ). Geçimsizlikleri Metoklopramid ve sodyum metabisülfitin piyasada mevcut konsantrasyonları oranında karıştırıldığında, sisplatin oda sıcaklığında 30 dakika içinde tamamen kayba uğrar. Sisplatin ve sodyum bisülfitin kimyasal olarak reaksiyona girdiği bilinmektedir. Bu gibi antioksidanlar intravenöz sıvılarda mevcutsa, sisplatin uygulanmadan önce bunlar etkisiz hale getirilebilir. KULLANIM ŞEKLİ VE DOZU Erişkinler ve çocuklar Sisplatin 6-8 saat süreyle i.v. infüzyon ile verilmelidir. Sisplatinin erişkinler ve çocuklarda önerilen dozu, 3-4 haftada bir 50-100mg/m 2 lik tek i.v. dozu veya yine 3-4 haftada bir 5 gün süreyle intravenöz olarak günde 15-20 mg/m 2 dir. Alüminyum ile etkileşim Sisplatin alüminyum ile etkileşime girerek siyah platinum çökeleği oluşturur. Alüminyum içeren hiçbir i.v. set iğne, kateter ve enjektör kullanılmamalıdır. 1. Tedavi öncesi hidratasyon Sisplatin uygulaması esnasında (ve sonrasında) diürezi sağlamak için tedavi öncesi hidratasyon gereklidir. Bu hidratasyon ya % 0.9 sodyum klorür ya da 1/5 Normal salin (% 0.18) içinde % 4 dekstroz serumlarının birinden iki saat içerisinde 2 litre verilmesi ile sağlanır. Tedavi öncesi hidratasyonun son 30 dakikasında veya hidratasyondan sonra yan koldan damla perfüzyon halinde 37.5 g mannitol (375 ml %10 luk mannitol) verilmelidir. 2. Sisplatin infüzyonunun hazırlanması Cisplatin DBL 1 mg/ml Enjektabl Solüsyon, 2 litrelik % 0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür içinde seyreltilebilir. Çözelti buzdolabına konmamalıdır. 3. Tedavi Ön hidratasyonu takiben, sisplatin infüzyonu 1-2 saat içerisinde verilmelidir. 6-8 saatten oluşacak daha uzun bir infüzyon süresinin gastrointestinal ve renal toksisiteyi azaltacağı düşünülmektedir. Şişe ışık geçirmeyecek şekilde kapatılmalıdır. Kullandıktan sonra kalan atılmalıdır.
Sayfa 6 / 7 4. Tedavi sonrası hidratasyon 2 litrelik % 0.9 enjeksiyonluk sodyum klorür veya % 0.18 enjeksiyonluk sodyum klorürde % 4 dekstroz ile 6 ila 12 saat süreyle i.v. hidratasyona devam edilir. İnfüzyonu takiben 24 saat süreyle yeterli hidratasyon sağlanmalıdır. Uygulama Kanser kemoterapisi ajanlarının kullanımında tecrübeli bir uzman doktor tarafından veya onun gözetiminde uygulanmalıdır. Hazırlık / Temel kurallar 1. Kemoterapötik ajanların uygulamaya hazırlığı, bu preparatların emniyetli kullanımında eğitim görmüş profesyoneller tarafından yapılmalıdır. 2. Solüsyonun seyreltilmesi ve enjektöre çekilmesi gibi işlemler bu amaçla ayrılmış özel alanda yapılmalıdır. 3. Bu işlemleri yapan personelin koruyucu elbise, eldiven ve gözlük gibi araçlarla güvenliği sağlanmış olmalıdır. 4. Hamile personelin kemoterapötik ajanlar ile temas etmemesi önerilir. Kontaminasyon a) Cilt ve göz ile temas ettiği durumda, etkilenen bölge bol su veya normal salin ile yıkanmalıdır. Ciltteki geçici batma hissi uygun bir krem ile giderilebilir. Gözler etkilendiğinde doktora başvurulmalıdır. b) Çevreye döküldüğünde, operatör eldiven giyerek çalışma alanında bu amaçla bulundurulan sünger ile kirli alanı silmeli ve iki kez su ile yıkamalıdır. Tüm solüsyonlar ve sünger bir plastik torbaya koyularak ağzı kapatılır. Kullanılmış malzemenin atılması Enjektör, absorban materyal, solüsyon ve diğer kontamine malzeme kalın bir plastik torba veya benzeri su geçirmez muhafazaya konularak yakmak suretiyle imha edilmelidir. DOZ AŞIMI VE TEDAVİSİ Doz aşımında, yan etkiler bölümünde belirtilen toksik etkilere çok daha ağır derecede neden olması beklenebilir. Doz aşımının hemen sonrasında uygulanan yeterli hidratasyon ve ozmotik diürez, sisplatinin toksisitesini azaltmaya yardımcı olabilir. Konvülsiyonlar uygun antikonvülsanlarla tedavi edilebilir. Böbrek fonksiyonu, kardiyovasküler fonksiyon ve kan sayımları, bu sistemlere muhtemel toksisiteyi değerlendirmek üzere günlük olarak izlenmelidir. İstemli kas iritabilitesinin belirti ve semptomları olarak serum magnezyum ve kalsiyum düzeyleri dikkatle izlenmelidir. Semptomatik tetani gelişirse, elektrolit takviyesi yapılmalıdır. Akut doz aşımı sonrasında serum karaciğer enzimleri ve ürik asit düzeyleri de günlük olarak izlenmelidir. Uzun süreli miyelosupresyon esnasında ateş oluşursa, kültürden sonra uygun antibiyotik uygulanmalıdır. SAKLAMA KOŞULLARI 25 o C nin altındaki oda sıcaklığında saklayınız. Buzdolabına koymayınız. Işıktan koruyunuz. Çocukların ulaşamayacakları yerlerde ve ambalajında saklayınız.
TİCARİ TAKDİM ŞEKLİ VE AMBALAJ MUHTEVASI Enjektabl Solüsyon, 1 flakon içeren ambalajda. PİYASADA MEVCUT DİĞER FARMASÖTİK DOZAJ ŞEKİLLERİ Cisplatin DBL 10 mg / 10 ml Enjektabl Solüsyon, 1 flakon içeren ambalajda, Cisplatin DBL 50 mg / 50 ml Enjektabl Solüsyon, 1 flakon içeren ambalajda. Ruhsat Sahibi : ORNA İlaç Tekstil Kimyevi Maddeler Sanayii ve Dış Ticaret Ltd. Şti. Fatih Sultan Mehmet Cad. Yayabeyi Sok., Arın İş Merkezi No:9/ 4-5-6 Kavacık İstanbul Sayfa 7 / 7 Ruhsat Numarası: 01.04.1996 99/13 Üretim Yeri : Hospira Australia Pty Ltd. Mulgrave, Victoria, Avustralya Reçete ile satılır.