Allerjik Hastal klarda Korunma Prof. Dr. Dilflad MUNGAN Ankara Üniversitesi T p Fakültesi, Gö üs Hastal klar Anabilim Dal, Allerjik Hastal klar Bilim Dal, ANKARA mail: Dilsad.Mungan@medicine.ankara.edu.tr Dünyada allerjik hastal klar n prevalans nda bir art fl oldu u gözlenmektedir. Yap lan araflt rmalar ast m prevelans nda ülkeden ülkeye, hatta ayn ülkenin de iflik bölgelerinde farkl l klar oldu unu göstermektedir. Bu bulgular allerjik hastal klar n gelifliminde çevresel faktörlerin önemini ortaya koymakta, hastal n önlenmesi veya semptomlar n kontrol alt na al nmas nda bu etkenlere yönelik giriflimlerin isabetli olaca n düflündürmektedir. Allerjik hastal klar n gelifliminde yaflam n ilk y llar oldukça kritik bir dönem oluflturmaktad r. Bu dönemde genetik yatk nl k tafl yan çocuklar n inhalan allerj enlere duyarl l k kazanma riskleri daha fazlad r. Bunun yan s ra duyarl - l k allerjik hastal k geliflimi aç s ndan risk oluflturmaktad r. Bu nedenle yaflam n ilk y llar nda çevresel allerjen temas n n azalt lmas allerjik hastal klar n gelifliminin önlenmesi ad na yap lacak en önemli giriflimleri kapsamaktad r. Öte yandan allerjik hastal klar n tedavisi söz konusu oldu unda tedavinin en önemli k sm n çevresel allerjenlerden korunma oluflturmaktad r. Tüm bunlar göz önüne al nd nda korunma yöntemleri hem hastal k gelifliminin önlenmesi hem de mevcut hastal n fliddetinin azalt lmas, semptomlar n bask lanmas ve yaflam kalitesinin yükseltilmesine yönelik olarak ele al nmas gereken oldukça önemli bir konu olarak belirmektedir. PR MER ve SEKONDER KORUNMA Ast m ve allerjik hastal klar n gelifliminde ÜÇ basa - mak mevcuttur: 1. Allerjenle temas sonucu duyarlanma, 2. Tekrarlanan allerjen temas sonucu inflamasyon geliflmesi, 3. Tetikleyici faktörlerin de kat l m ile hastal k semptomlar n n oluflmas. Primer korunma: Allerjik hastal klar n (ast m, rinit, atopik dermatit) geliflmesini önlemeye yönelik önlemleri kapsar. Sekonder korunma: Allerjik hastal k geliflen kiflide semptomlar n ve atak gelifliminin önlenmesidir. PR MER KORUNMA Primer korunmada allerjik hastal k geliflmesi aç s ndan yüksek risk tafl yan yenido an n allerjen temas ndan korunarak hastal k geliflmesinin önlenmesi amaçlanmaktad r. Prenatal ve postnatal dönemde atopi aç s ndan yüksek risk tafl yan bebe in belirlenmesi oldukça önemli bir noktad r. Bu konuda tam belirleyici olmamakla birlikte aile öyküsü oldukça önem tafl maktad r. Allerjik hastal k geliflme riski ailede atopi öyküsü olmayan bebeklerde %13, bir ebeveyni atopik olan bebeklerde %29 hem annesi hem de babas atopik olanlarda %47 olarak bildirilmektedir, anne veya babada birden fazla allerjik hastal k olmas riski daha da artt rmaktad r. Primer korunmada atopi aç s ndan yüksek risk alt ndaki bebek belirlendikten sonra uygulanacak olan stratejiler üç temel alana yönlendirilmektedir. 1. Besinsel allerjenlerden korunma, 2. nhalan allerjenlerden korunma, 3. Pasif sigara duman maruziyeti baflta olmak üzere nonspesifik çevresel irritanlardan korunma. Besinsel Allerjenlerden Korunma Risk alt ndaki bebekler besinsel allerjenlerle plasenta, anne sütü, mamalar, solid g dalar ve hatta inhalasyon yoluyla karfl laflabilirler. Çeflitli yollarla olabilecek bu temas n ileri dönemde atopi geliflmesi aç s ndan ne kadar önemli oldu u bilinmemekle birlikte çeflitli aflamalarda maruziyetin önlenmesi ve atopi geliflimi iliflkisi incelenmifltir. Gebelik ve laktasyonda anneye uygulanan diyet: Y a p - lan araflt rmalar prenatal dönemde fetusta annenin ald - besinlere karfl duyarl l k geliflebilece ini göstermektedir. Ancak gebeli in son üç ay nda annenin diyetinden allerjenik besinlerin ç kar lmas n n bebekte atopi ve allerjik hastal k geliflimi üzerinde etkisi olmad öne sürülmektedir. Yüksek riskli bebeklerde anne sütü arac l - yla besinlere karfl IgE duyarlanmas ve besin allerjisi olabilece i bildirilmektedir. Laktasyon döneminin ilk üç ay nda, anne diyetinden yumurta, süt, bal k gibi besinlerin ç kar lmas n n bebekte 3, 6 ve 18. aylarda atopik dermatit insidans nda azalmaya yol açt saptanm fl, ancak uzun dönemde bu etki gösterilememifltir. Annenin diyet uygulamas n n bebekteki atopi geliflimi üzerindeki etkisinin araflt r ld bir meta-analizde; gebelikteki uygulaman n allerji geliflimini engelleyici etkisi gösterilememifl, anne ve fetus beslenmesi üzerinde olumsuz et- 271
kisi olabilece i sonucuna var lm flt r. Ancak laktasyon döneminde diyet uygulamas n n allerji geliflimini engelleme ad na baz olumlu etkileri olabilece i belirtilmifltir. Anne sütü ile besleme: Anne sütünün atopik hastal k geliflimi üzerinde olumlu bir etkisi olup olmad tart flmal bir konudur ve çal flma sonuçlar çeliflkilidir. On yedi y ll k izlem süresi içeren prospektif bir çal flmada; en az alt ay anne sütü ile beslenen çocuklarda ileri dönemlerde solunum yolu allerjik hastal klar geliflme oran n n inek sütü ile beslenenlerden daha düflük oldu- u gösterilmifltir. Yaflam n ilk dört ay nda anne sütü ile beslenen çocuklar ileri y llarda anne sütü almayanlarla karfl laflt r ld nda ast m geliflme oran n n düflük oldu u bildirilmifltir. Ancak anne sütünün atopi aç s ndan koruyucu olmad n n gösterildi i araflt rmalara da rastlamak mümkündür. Bu konuda yap lan iki yeni metaanalizde anne sütü ile beslemenin allerjiye karfl koruyucu etkisi olabilece i sonucuna var lm flt r. Bu olumlu sonucun anne sütü ile beslenen bebeklerde inek sütü ve di er besinlerle geç karfl laflmaya ve anne sütünün immünmodülatör etkilerine ba l olabilece i öne sürülmüfltür. Hipoallerjenik mamalar: Atopi aç s ndan yüksek risk tafl yan ve anne sütü alamayan bebeklerde, enzim hidrolizi ve ultrafiltrasyon ile allerjeniteleri düflürülmüfl mamalar önerilmektedir. Prospektif, randomize çal flmalarda bu ürünlerle beslenen bebeklerde inek sütü ve soya ile beslenenlere oranla bebeklik ça nda atopik dermatit geliflme oran n n daha düflük oldu u görülmüfltür. Kat besinlerin ve inek sütünün geciktirilerek ve teker teker diyete ilavesi: Atopi aç s ndan risk tafl yan bebeklerde solid g dalara ve inek sütüne erken bafllanmas n n atopik dermatit riskini artt rd gösterilmifltir. Anne sütünün ast m geliflmesine karfl koruyucu oldu unun gösterildi i bir araflt rmada, anne sütü d fl ndaki besinlerin erken bafllanmas n n atopi ve ast m geliflimi ile iliflkili oldu u öne sürülmektedir. Bu bulgulara dayanarak atopi riski olan bebeklerde solid g dalar n alt nc aya kadar geciktirilmesi, bir y l sonra diyete ayda bir süt, bu day, soya, m s r, yumurta, ceviz ve bal k gibi g dalar n eklenmesi önerilmektedir. Yenido an n inhalan allerjenlerden korunmas ve nonspesifik çevresel faktörlerden kaç nma da primer profilaksi bak m ndan üzerinde durulan yöntemlerdir: Ev tozu akarlar na yönelik önlemlerin ast m ve allerji geliflimi üzerindeki etkileri üç büyük prospektif çal flmada incelenmifltir: Avrupa çocukluk döneminde allerji önleme çal flmas nda; yenido an, iki-dört yafl ve befl-yedi yafl aras üç grupta ev tozu akarlar na yönelik önlemler uyguland nda; tüm gruplarda birinci y lda akar duyarl l n n önlendi i görülürken, uygulaman n çocuklar allerjik hastal klara karfl koruyucu etkisi gösterilememifltir. Manchester ast m ve allerji çal flmas nda; atopi aç s ndan risk tafl yan çocuklarda annenin gebelik döneminde bafllamak ve do umdan sonra devam etmek üzere akarlara karfl yo un önlemler al nm fl; aktif grupta kontrol grubuna göre evlerde allerjen yo unlu unun azald bildirilmifltir. Evlerinde allerjen düzeyleri azalan bu grup çocukta birinci yaflta solunum sistemine ait semptomlarda aktif önlem almayan gruba göre azalma saptanm flt r. Halen izlemleri devam etmekte olan bu çocuklarda duyarlanma ve hastal k geliflme oranlar n içeren çal flma sonuçlar beklenmektedir. Ast m ve akar allerjisinden korunma çal flmas nda; do- umdan önce bafllayan ve do umdan sonra bir y l devam eden akarlara karfl önlemler plasebo ile karfl laflt r ld nda aktif önlem grubunda allerjen düzeyinde azalma saptanm fl, ancak atopi veya ast m geliflimi aç - s ndan iki grup aras nda bir fark gözlenememifltir. Multipl Yaklafl mlar Çevresel allerjen temas ve duyarl l k-allerjik hastal k geliflimi aras ndaki bu kompleks etkileflim nedeniyle, ast m ve atopi gelifliminin önlenmesinde birden fazla yöntemin bir arada uygulanmas üzerinde durulmaktad r. Do umlar ndan itibaren beslenmeye iliflkin tedbirler (anne sütü ve kat g dalar n geciktirilerek verilmesi) ve ev tozu akarlar na yönelik önlemlerin uyguland yüksek riskli bebeklerde; birinci, ikinci ve dördüncü yafllarda atopi, atopik dermatit ve solunum semptomlar prevelans nda kontrol grubuna göre azalma görülmüfltür. Ayn grup sekizinci yafllar nda tekrar incelendi inde; wheezing oran, noktürnal öksürük ve atopi oran n n aktif önlemlerin uyguland çocuklarda daha düflük oldu u saptanm fl ve do umdan itibaren uygulanan çevresel önlemlerin wheezing, noktürnal öksürük, ast m ve atopi riskini azaltt sonucuna var lm flt r. Çocukluk ça ast m önleme çal flmas nda; atopi aç s ndan yüksek risk tafl yan Avustralyal bebeklerin diyetlerine omega 3 ya asitlerinin eklenmesi ve evlerinde akarlara karfl önlemlerin al nmas n n ast m ve atopi üzerine etkilerinin araflt r lm fl; 18. ayda diyet uygulanan bebeklerde wheezing oran n n daha az oldu u, ancak akar önlemlerinin atopi ve wheezing üzerine etkisi olmad bildirilmifltir. Diyet uygulanan grupta üçüncü yaflta wheezing oran nda bir azalma saptanmam flt r. Kanada ast m primer korunma çal flmas nda yüksek riskli bebeklere do umdan itibaren çok kapsaml bir önlem program (anne sütü, kat g dalar n geciktirilmesi, akarlara yönelik önlemler, ev hayvan temas n n kesilmesi, sigara duman maruziyetinin olmamas ) uyguland nda ikinci yaflta ast m ve wheezing oran nda azalma gözlenmifltir. Sonuç olarak ast m ve allerji gelifliminin önlenmesi yani primer korunma ad na önerilen yaklafl mlar henüz netlik kazanmam flt r. 272
Fetal yaflamda ve bebeklik döneminde sigara duman maruziyeti çocuklukta wheezing ve ast mla iliflkili bulundu undan kesinlikle önlenmelidir. Gebelikte allerjenik g dalar n k s tlanmas etkili görünmemektedir, annenin beslenmesi ve fetusun geliflimi aç s ndan sak ncal olabilir. Anne sütü ile en az dört-alt ay besleme erken çocukluk döneminde wheezing ve atopik dermatite karfl koruyucu olabilir, ama uzun dönem sonuçlar bilinmemektedir. Laktasyon döneminde annenin diyet uygulamas inek sütü allerjisi ve atopik dermatite karfl koruyucu olabilir ama çok dikkatli uygulanmal d r. Çal flmalar ev tozu akarlar na yönelik önlemlerin akar duyarl ve allerjik hastal k geliflimini önleyici etki bak m ndan yeterli olmad klar n göstermektedir. Randomize kontrollü çal flmalarda besinsel allerjenlere yönelik önlemlerle inhalan allerjenlere yönelik önlemlerin birlikte uygulanmas ile erken çocukluk döneminde wheezing, atopik dermatit ve ast m riskinde azalma gözlenmifltir. Primer korunma için multipl yaklafl mlara iliflkin bu sonuçlar umut vaat etmekle birlikte bu çal flmalar n ileri sonuçlar beklenmektedir. SEKONDER KORUNMA Allerjik hastal k geliflmifl olan kiflide semptomlar n ve ataklar n ortaya ç k fl n n önlenmeye çal fl lmas d r. Afla- daki basamaklar içerir: 1. Çevresel allerjen temas n n azalt lmas, 2. Pasif sigara duman maruziyetinin önlenmesi, 3. Di er tetikleyici faktörlerden kaç nma. Çevresel Allerjen Kontrolü Allerjik hastal olan bireylerde duyarl olunan allerjenle temas semptomlar n ortaya ç kmas na yol açmaktad r. Ancak allerjik hastal olan kiflilere hangi korunma yönteminin önerilece i konusu oldukça karmafl kt r. Ak lc gibi görünen yöntemlerin klinik uygulamada baflar s z sonuçlar verdikleri görülmüfltür. Son zamanlarda bu yöntemlerin tek tek uygulanmalar yerine birden fazla allerjen ve tetikleyiciye karfl yönelmifl, çoklu kontrol eylemlerinin uygulanmas n n daha olumlu sonuçlar do urdu una dair verilere rastlanmaktad r. Tek yöntemli çal flma sonuçlar : Ev tozu akarlar allerjik hastal klarda korunma araflt rmalar nda en çok üzerinde durulan allerjenler olmufllard r. 1920 li y llarda akarlar n yaflam için uygun olmayan yüksek rak ml yerleflimlerde yap lan araflt rmalar; akar allerjisi olan ast ml çocuklarda bu ortama geldikten sonra semptomlarda düzelme ve ilaç gereksiniminde azalma oldu unu göstermifltir. Bu çal flmalar nedeniyle akar olmayan ortamlar yarat labildi i takdirde duyarl hastalar n klinik anlamda düzelebilecekleri sonucuna var lm fl ve özellikle iç ortama iliflkin korunma tedbirleri gelifltirilmeye çal fl lm flt r. Akar allerjen düzeyini azaltma aç s ndan en etkin yöntemler allerjen geçirmez yatak ve yast k k l flar ve yatak tak mlar n n s cak su ile y kanmas d r. Ancak bu önlemlerin akar duyarl l olan ast ml hastalarda kontrolu sa lamada etkin olup olmad klar tart flma konusudur, bu yöntemlerin ast ml olgularda klinik yararlar n araflt ran çal flmalar n incelendi i iki meta-analizde söz konusu önerilerin ast mda yararl olmad klar sonucu elde edilmifltir. Ancak bu bulgular n ard ndan duyarl hastada di er allerjen ve tetikleyicilere maruziyet devam ederken tek yöntemle uygulanan giriflimlerden klinik yarar beklenmesinin çok anlaml olmad tart flmalar bafllam flt r. Hamamböce i allerjen eliminasyonuna yönelik tedbirleri inceleyen az say da çal flmada allerjen düzeyinde anlaml azalma gösterilememifl ve klinik yarar sa lanamad rapor edilmifltir. Daha yeni bir araflt rmada ise yo un ilaçlama ve temizlik ile apartmanlarda hamamböce i allerjen miktarlar nda anlaml azalma sa lanabildi i sonucuna var lm flt r. Kedi köpek duyarl l olan allerjik ast ml olgularda hayvan n evden uzaklaflt r lmas n n etkilerinin incelendi- i randomize, kontrollü çal flmalar olmamakla birlikte kabul edilen görüfl, hasta duyarl ve temasla semptom tan ml yorsa kedi veya köpe e yeni bir ev bulunmas yönündedir. Hayvan n evden uzaklaflt r lamad durumlarda önerilen yöntemler aras ndaki hava filtrelerinin incelendi i bir meta-analizde, hava filtrelerinin kullan m n n ast m semptomlar nda azalmaya neden oldu u sonucu elde edilmifltir. Çoklu kontrol giriflimleri: Allerjik ast ml hastalar yaflad klar ortamda duyarl olduklar birçok allerjene ve nonspesifik tetikleyiciye maruz kald klar ndan bir etkene yönelik tek bir giriflimin klinik anlamda etkili olmas n beklemek çok ak lc görünmemektedir. Bu nedenle son zamanlarda hastan n maruz kald birçok etkene yönelik giriflimin bir arada uygulanmas üzerinde durulmaktad r. Bu do rultuda planlanm fl sekonder korunma etkinli inin araflt r ld kohort çal flmalar n erken sonuçlar umut vericidir. fiehir ast m çal flmas olarak adland r lan bir çal flmada; 5-12 yafl aras orta-a r allerjik ast ml çocuk araflt rmaya dahil edilmifl ve her çocu a kendi duyarl l klar na ve ev ortamlar na yönelik kiflisel önlemler uygulanm flt r. Kontrol grubuyla karfl laflt r ld nda giriflimlerin uyguland grupta ast m semptomlar nda, okula gidilemeyen günlerde ve acil baflvurular nda azalma saptan rken, hastaneye yat fl oranlar nda ve solunum fonksiyon testleri de erlerinde iki grup aras nda fark izlenmemifl- 273
tir. Benzer yöntemle planlanm fl birkaç araflt rmada da çoklu giriflimlerden olumlu klinik etkiler elde edildi i öne sürülmektedir. Global Initiative for Asthma olarak an lan uluslararas ast m tan ve tedavi rehberinde; mevcut kan tlar n ev tozu akarlar ve kedi-köpek allerjenlerine yönelik önlemlerin iç ortam allerjen düzeylerini azaltmakta biraz etkili olduklar ama hemen hepsinin klinik düzeyde yarar sa lamad yönünde oldu u belirtilmektedir. Öte yandan NHBLI taraf ndan yay nlanan ast m rehberinin güncellenen versiyonunda ise; duyarl hastalarda yatak k l flar ve yatak tak mlar n n y kanmas, kedi köpe in evden uzaklaflt r lmas öneriler aras nda yer almaktad r. Sigara duman ve di er tetikleyicilerle temas n engellenmesi: Ast ml olgular n kesinlikle sigara içmemeleri, ast ml hastan n yaflad evde sigara içilmemesi semptomlar n engellenmesi aç s ndan önerilmektedir. Bunun yan s ra viral üst solunum yolu infeksiyonlar n n ast ml olgularda en baflta gelen tetikleyicilerden oldu u bilinmektedir. nfluenza afl s ast m atak s kl veya fliddeti üzerinde bir etki oluflturmamakla birlikte, ast ml hastalara influenza infeksiyonunun komplikasyonlar ndan koruma amac yla önerilebilir. Sonuç olarak; primer korunma aç s ndan yüksek riskli bebeklerde besin allerjenlerine karfl önlemlerle çevresel allerjen kontrolunu içeren kombine stratejiler ile ast m ve allerjik hastal klar n azalt labildi ine dair veriler vard r. Ancak bu veriler kesin sonuçlara varmak için henüz yeterli de ildir ve kohort çal flmalar n uzun vadeli sonuçlar beklenmektedir. Sekonder korunma söz konusu oldu unda; ast ml hastalar n duyarl olduklar allerjenle temas n n semptomlar bafllat p ata a yol açabilece i bilinmektedir. Bu nedenle hastan n duyarl oldu u allerjenle temas n n azalt lmas gerekmektedir. Allerjen kontrolüne yönelik birtak m yöntemler gelifltirilmifltir, ancak sözü edilen yöntemlerin genellikle klinik anlamda etkisiz kald görülmüfltür. Son y llarda benimsenen görüfl hastalar n maruz kald birden fazla allerjen ve tetikleyici olmas nedeniyle hepsine yönelik çoklu giriflimlerin daha etkili olaca yönündedir. Her olgunun allerji aç s ndan farkl bir risk profili (genetik + çevresel) oldu u düflünülmektedir. Bu anlamda korunma bireysel bazda planlanmal ve her hasta için kendine özgü korunma stratejileri belirlenmelidir. KAYNAKLAR 1. Ad Hoc working Group on Environmental Allergens and Ast - hma. Environmental Allergen avoidance in allergic asthma. Position statement. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 203-5. 2. Arshad SH. Primary prevention of asthma and allergy. J Al - lergy Clin Immunol 2005; 116: 3-14. 3. Arshad SH, Bateman B, Sadeghnejad A, et al. Prevention of allergic disease during childhood by allergen avoidance: The Isle of Wight prevention study. J Allergy Clin Immunol 2007; 119: 307-13. 4. Becker AB. Environmental control and immunotherapy in Evi - dence Based Asthma Management. In: FitzGerald JM, Ernst P, Boulet LP, O Byrne PM (eds). Ontario: BC Decker Inc., 2001: 169-82. 5. Björkstein B, Kjellman B.N-IM, Zeiger RS. Development and Prevention of Allergic Disease in Childhood. In: Middleton EJ, Reed CE, Ellis EF, Adkinson NF Jr, Yunginger JW, Busse W, eds. Allergy: Principles and Practice. 5 th ed. St louis: Mosby Year Book, 1998: 816-37. 6. Custovic A, Wahn U, Woodcock A. Prevention of asthma in Asthma. Chung F, Fabbri LM (eds). European Respiratory Mo - nograph 2003; 23: 429-48. 7. Chan Yeung M, Ferguson A, Watson W. The Canadian Child - hood Asthma primary prevention Study: Outcomes at 7 years of age. J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 49-55. 8. Falth-Magnusson K, Kjellman N-IM. Allergy prevention during maternal elimination dietduring late pregnancy: A 5 year fol - low-up of a randomized study. J Allergy Clin Immunol 1992; 89: 709-13. 9. Friedman NJ, Zeiger RS. The role of breast feeding in the development of allergy and asthma. J Allergy Clin Immunol 2005; 115: 1238-48. 10. Hattevig G, Kjellman B, Sigurs N, et al. Effect of maternal avoidance of eggs, cow s milk and fish during lactation upon allergic manifestations in infants. Clin Exp Allergy 1989; 19: 27-32. 11. Saarinen UM, Kajosaari M. Breastfeeding as prophylaxis aga - inst atopic disease: Prospective follow-up study until 17 ye - ars old. Lancet 1995; 346: 1065-9. 12. Terreohorst I, Hak E, Oosting AJ, et al. Evaluation of imper - meable covers for bedding in patients with allergic rhinitis. N Engl J Med 2003; 349: 237-46. 13. Woodcock A, Forster L, Matthews E, et al. Control of expo - sure to mite allergen and allergen impermeable bed covers for adults with asthma. N Engl J Med 2003; 349: 225-36. 14. Gergen PJ, Mortimer KM, Eggleston PA, et al. Results of the National Cooperative Inner-city Asthma Study (NCICAS) environ - mental intervention to reduce cockroach allergen exposure in inner city homes. J Allergy Clin Immunol 1999; 103: 501-6. 15. Gotzsche PC, Johansen HK, Schmidt LM, et al. House dust control measures for asthma. Cochrane Database Syst Rev 2004; 4: CD001187. 16. Burr ML. Indoor fungal exposure-does it matter, and what can be done about it? Clin Exp Allergy 1999; 29: 1442-4. 17. Platts Mills T. Paradoxical effects of domestic animals on ast - hma and allergic sensitization. JAMA 2002; 288: 1012-4. 18. Hide DW, Matthews S, Matthews L, et al. Effect of allergen avoidance in infancy on allergic manifestations at age two ye - ars. JACI 1994; 93: 842-6. 19. Hide DW, Matthews S, Tariq S, et al. Allergen avoidance in in - fancy and allergy at 4 years of age. Allergy 1996; 51: 89-93. 274
20. Arshad SH, Bateman B, Matthews SM, et al. Primary preven - tion of asthma and atopy during childhood by allergen avo - idance in infancy: A randomised controlled study. Thorax 2003; 58: 489-93. 21. Custovic A, Simpson B, Simpson A, et al. Manchester asthma and allergy study: Low-allergen environment can be achieved and maintained during pregnancy and in early life. JACI 2000; 105: 252-8. 22. Custovic A, Simpson BM, Simpson A, Kissen P, Woodcock A. Effect of environmental manipulation in pregnancy and early life: Effect on respiratory symptoms and atopy during the first year of life: A randomised trial. Lancet 2001; 358: 188-93. 23. Mihrshahi S, Peat JK, Marks GB, et al. Eighteen-month out - comes of house dust mite avoidance and dietary fatty acid modification in the Childhood Asthma Prevention Study (CAPS) JACI 2003; 111: 162-8. 24. O Connor GT. Allergen avoidance in asthma: What do we do now? J Allergy Clin Immunol 2005; 116: 26-30. 25. Morgan WJ, Crain EF, Gruchella RS, et al. Results of a ho - me based environmental intervention among urban children - with asthma. N Engl J Med 2004; 351: 1068-80. 275