KRONİK HEPATİT B DE KOMBİNASYON TEDAVİSİ

KRONİK HEPATİT B DE KOMBİNASYON TEDAVİSİ Prof. Dr. M. Cemil Savaş Kronik hepatit B virüs (HBV) tedavisinde iki ana grup tedavi alternatifi mevcuttur. Bunlardan birincisi immünmodulatuvar tedavi olarak adlandırılan interferon (IFN) ve uzun etkilileri pegile-interferonlar (Peg-IFN), timozin-alfa ve interlökinlerdir. İmmunmodulatuvar tedavide sitotoksik T-lenfositler aktive edilerek, immün cevap oluşturularak HBV enfekte hepatositler temizlenir. Aynı zamanda IFN sitokin üretimini uyararak viral replikasyonu da baskılar. Diğer seçenek, nukleoz(t)id analogları ile oral antiviral tedavide virüsün replikasyonundaki polimeraz enzimi inhibe edilerek çoğalma baskılanır. Bunun sonucunda, serum karaciğer enzimleri, karaciğer histolojisi düzelir. Ancak hücre çekirdeğinde genoma entegre olan cccdna etkilenmez (1). Peg-IFN tedavisinin oral antivirallere göre çeşitli avantajları vardır: Bunlar belirli tedavi süresi, yüksek HBe Ag serokonversiyon oranı, yüksek supresyonu, yüksek HBs Ag serokonversiyonu, rezistan mutasyon görülmemesi olarak sayılabilir. Dezavantajları ise enjeksiyon ile kullanım, yan etkileri fazla olması, bazı hastalarda dekompense sirozlarda, karaciğer transplant alıcılarında kontrindike olması olarak belirtilebilir (2). Oral antiviral ajanlar viral süpresyonu sağlamakla birlikte, virüsü tam olarak eradike edememektedirler. Yan etkileri oldukça az olmakla birlikte, en önemli problem tedaviye direnç gelişimidir. Antiviraller tüm yaşlarda kullanılabilmekte, tüm HBV genotiplerinde etkindir, bazal yüksekse (>2x108 kopya/ml), bazal ALT normal üst sınırın 5 kattan daha yükse, ileri evre siroz mevcutsa özellikle tercih edilmelidirler. Direnç gelişimi antivirallerde önemli bir problemdir. Direnç gelişimi sonrası viral yük () artmakta, hepatit alevlenmeleri görülmekte, hepatik dekompansasyon oluşabilmektedir. Direnç gelişimi sonrası histolojik iyileşme durur veya kötüleşme geri döner, HBeAg serokonversiyonu azalmaktadır. Direnç gelişiminin önlenmesi için güçlü ve hızlı bir şekilde replikasyonu baskılayan potent antiviral ilaçlar kullanılmalı, maksimun efektif ve tolerabl dozda ilaç kullanılarak farmakolojik bariyer oluşturulmalı, direnç için çok sayıda mutasyon gerektiren genetik bariyeri yüksek ilaçlar tercih edilmelidir (3). Kronik hepatit C enfeksiyonu ve Human Immunedeficiency Virus (HIV) enfeksiyonu tedavilerinde kullanılan kombinasyon tedavilerinin başarılı olması hepatit B tedavisinde de kombine tedavileri gündeme getirmiştir. Kombinasyon tedavisi ile farklı etki mekanizmaları olan ilaçlar birlikte kullanılarak, teorik olarak daha etkili viral süpresyon, daha fazla HBeAg serokonversiyonu ve HBsAg kaybı, tedavi sonrası daha fazla kalıcı cevap, daha kısa süreli tedavi elde edilmesi hedeflenmektedir. Kombinasyon tedavisinin potansiyel dezavantajları maliyet, ilaç etkileşimleri, yan etkileri ve sonuçlarla ilgili verilerin yetersizliğidir. Kombinasyon tedavisi iki immünmodulatuvar ilacın birlikte kullanımı, iki oral antiviralin birlikte alınması veya immünmodulatuvar tedavi ve oral antiviralin kombine edilmesi şeklinde olabilir. Önce tek bir ilaç başlanıp, sonra kombinasyona geçilebileceği gibi, kombinasyon başlanıp sonra tek ilaçla da tedaviye devam edilebilir (4). Kombinasyon tedavisinde IFN + antiviral kullanımı hem yüksek immünmodulasyon, hem de viral süpresyon ile ideal bir tedavi gibi düşünülerek çok sayıda çalışma yapıl- 71

mıştır. Ancak çok farklı ve dağınık sonuçlar, farklı çalışma planlamalarından kaynaklanarak ortaya çıkmıştır. Prekombinasyon dönemi, kombinayon dönemi, postkombinasyon dönemi olarak üç dönemde düşünülebilecek antiviral ve immünmodulatuvar tedavi kombinasyonunda çeşitli alternatifler oluşabilir. Prekombinasyon döneminde antiviral veya immünmodulatuvar tedavi en az bir kez kullanılır ve çalışma ardışık (sequential) bir tedavi şeklinde olur. Kombinasyon döneminde antiviral ve immünmodulatuvar tedavi birlikte simultane kullanılır. Postkombinasyon döneminde antiviral tedavi devam edilir veya hiçbir tedavi verilmez. Simultane aynı anda başlanan kombinasyon tedavisinde prekombinasyon dönemi bulunmaz. Ardışık kombinasyon tedavilerinin altında yatan mantık tedavi öncesi seviyesinin düşürülmesinin IFN cevabını artıracağıdır. Postkombinasyon dönemde antivirallere devam edilmesi tedavi cevabını artırmayı, serokonversiyonu uzun süre devam ettirmeyi, relapsları önlemeyi hedeflemektedir (5). Kombinasyon tedavilerini incelerken HBe- Ag pozitif ve negatif hastalarda, daha önce tedavi almamış, IFN tedavisi almış fakat cevap vermemiş hastalar olarak alt gruplara ayırmak gerekir. Ayrıca kombinasyonun simultane veya ardışık oluşu, standart IFN veya peg-ifn kullanılması, kullanılan oral antiviral ilaç gibi çeşitli kombinasyon tedavisi alternatifleri bulunmaktadır. HBeAg pozitif tedavi görmemiş hastalarda simultane uygulanan standart IFN ve lamivudin kombinasyon tedavisi ile ilgili çalışmaların sonuçlarında: tek başına lamivudin tedavisine göre kombinasyon tedavisinin daha fazla tedavi sonu viral baskılanma, daha yüksek oranda kalıcı tedavi kesilmesi sonrası cevap, daha az direnç görülmesine rağmen, uzun süreli tedavi cevabında tek başına IFN ile kombinasyon tedavisi arasında fark görülmemiştir (6-19). HBeAg pozitif tedavi görmemiş hastalarda ardışık uygulanan standart IFN ve lamivudin kombinasyon tedavisi ile ilgili az sayıda çalışma mevcuttur. Bunların bir kısmında prekombinasyon döneminde lamivudin kullanılmış (6,11) bir kısmında ise postkombinasyon döneminde idame tedavi olarak lamivudin kullanılmıştır (11). Schalm ve ark. yaptıkları çalışmada ardışık tedavi kullanılmış, kombinasyon sonrası lamivudin devam edilmemiştir. Bu çalışmanın sonucunda kombinasyonda tek başına lamivudine göre daha yüksek kalıcı tedavi sonrası cevap görülmekle birlikte tek başına IFN verilenlerle bir fark bulunmamıştır (6). Sarin ve ark. yaptıkları çalışmada ardışık tedavide lamivudin postkombinasyon döneminde devam edilmiş, tek IFN verilen grup alınmamıştır. Kombinasyon tedavisinin kalıcı cevap oranları (%36.8), tek başına lamivudine göre (%10.8) daha üstün bulunmuştur (11) (Tablo 1). Prekor mutant HBeAg negatif antihbe pozitif kronik hepatitlerde de simultane kombi- 72

Tablo 1. HBeAg pozitif Kronik hepatit B de klasik IFN ve lamivudin kombinasyon tedavileri. Kaynak Kombinasyon Hasta Cevap Kriteri Kalıcı Cevap p Çalışma Düzeni Sayısı (n) Oranı (%) Schalm ve LAM 100 mg/ gün, n = 75 HBeAg(-), 29 ark. (6) 8 hafta, sonrasında anti-hbe(+), LAM+IFN saptanamayan 10 MU, 3/7, 16 hafta IFN monoterapi: n = 69 19 0.12 8 hafta oral plasebo, sonrasında IFN 10 MU 3/7, 16 hafta LAM 100 mg/gün n = 82 18 0.10 52hf Barbaro ve IFN-a-2b 9 MU, 3/7 n = 76 HBeAg(-), 33 0.014 ark. (7) ve LAM 100 anti-hbe(+), mg/gün, 24 hafta saptanamayan LAM 100 mg/gün, n = 75 15 52 hafta Yalçın ve LAM 100 mg/gün + n =33 HBeAg(-), 45 N.S. ark. (8) IFN-a-2b 10 MU, 3/7 anti-hbe(+), 12 ay saptanamayan IFN a-2b 10 MU, 3/7 n = 16 19 12 ay Hasan ve IFN-a-2a 4.5 n = 32 HBeAg (-), 6.2 N.S. ark. (9) MU/gün 16 hafta + anti-hbe (+), LAM 100 mg/gün, saptanamayan 5. hafta başlayıp 48 hafta devam ediyor L 100 mg/gün n = 29 0 Deng ve IFN-a 10 MU,3/7+ ark. (10) LAM 100 mg/gün, n = 30 HBeAg/anti-HBe 46.7 0.005 arkasından 6 ay LAM serokonversiyonu LAM 100 mg/gün n = 30 13.3 IFN-a, 10 MU, n = 30 33.3 3/7, 6 ay 73

Sarin ve LAM 100 mg/gün, n = 38 HBeAg(-), 36.8 0.026 ark. (11) 8 hafta sonra 16 hafta anti-hbe(+), IFN-a 5 MU/gün saptanamayan ekleniyor, 52 hafta HBV devam ediyor DNA LAM 100 mg/gün, n = 37 10.8 52 hafta Ayaz ve IFN-a-2a 9 MU, 3/7 n = 33 ALT 13 N.S. ark. (12) + LAM 100 mg/gün, normalleşmesi, 12 ay HBeAg(-) ve saptanamayan IFN-a-2a monoterapi, n = 35 12 12 ay Kansu ve ark. (13) IFN-a-2a 9 MU/m n = 112 HBeAg(-), 55.3 <0.01 2, 6 ay + LAM anti-hbe(+), 4 mg/kg simultane saptanamayan LAM 4 mg/kg 2 ay n = 65 27.6 verilip ardından IFN-a-2a 9 MU/m2 + LAM 4 mg/kg 6 ay Dikici ve IFN-a 10 MU/m2 + n = 17 HBeAg(-), 47 N.S. ark. (14) LAM 4 mg/kg simultane, anti-hbe(+) 6 ay, sonra LAM 6 ay saptanamayan LAM 2 ay tek, n = 15 46 sonrasında LAM+ IFN-a 6 ay, sonra LAM 4 ay Dikici ve IFN-a-2b 10 MU/m2 + n = 30 Hepatitis Be. 37 N.S. ark. (15) LAM 4 mg/kg/gün, 6 ay antigen klirensi IFN-a-2b 10 MU/m2 + n = 27 56 LAM 4 mg/kg /gün, 12 ay Dikici ve IFN-a-2b n = 27 HBeAg(-), ark.(16) 10 MU/m2, 3/7 + LAM anti-hbe(+), 4 mg/kg /gün, 12 ay saptanamayan 37 N.S. IFN-a, 12 ay n = 13 30.7 74

Ozgenc ve 5 MU/m2 IFN-a-2a, n = 29 ALT 44.8 N.S. ark. (17) 3/7, 6 ay+ LAM normalleşmesi, 4 mg/kg / gün, 12 ay HBV DNA negatifleşmesi ve HBe /anti-hbe serokonversiyonu 5 MU/m2 IFN-a-2b, n = 34 47.1 3/7, 6 ay+ LAM 4 mg/kg/gün, 12 ay Akman ve IFN-a 5 MU/m2 3/7, n = 24 ALT normalleşmesi, 25 N.S. ark. (18) 6 ay, arkasından LAM HBVDNA 4 mg/kg/gün 6 ay negatifleşmesi ve HBe /anti-hbe serokonversiyonu IFN-a 5 MU/m2 n = 21 33.3 3/7 + LAM simultane, 6 ay, sonrasında LAM 6 ay tek başına Kuloglu ve IFN-a-2a 9 MU/m2 n = 15 ALT normalleşmesi, 40 N.S. ark. (19) 3/7,6 ay + LAM HBVDNA 4 mg/kg /gün, 24 ay negatifleşmesi ve HBe/anti-HBe serokonversiyonu IFN-a-2a 9 MU/m2 3/ n = 16 37.5 7, 6 ay Yılmaz ve LAM 3 mg/kg /gün, n = 21 ALT normalleşmesi, 66.7 N.S ark. (20) 3 ay, sonra IFN-a-2a ve HBe/anti-HBe 10 MU/m2 3/7, 6 ay, serokonversiyonu sonra LAM 6 ay daha veriliyor LAM+ IFN-a-2a, 6 ay n = 12 50 simultane nasyon tedavileri çoğunlukla başarılı bulunmamıştır (21-25) (Tablo 2). Sadece Nikolaidis ve ark. çalışmasında 36 hasta IFN ve lamivudin kombinasyonu ile bir yıl tedavi edilmiş, sonrasında lamivudin sürekli devam edilmiştir. Kombinasyon tedavisi etkili olduğu ayrıca lamivudin direncini de geciktirdiği gösterilmiştir (26). HBeAg negatif tedavi görmemiş hastalarda ardışık uygulanan standart IFN ve lamivudin kombinasyon tedavisi çalışmalarında: Manesis ve ark. önce lamivudin verip sonra kombinasyon verdikleri, lamivudin idame tedavisi vermedikleri çalışmalarında kombinasyon ile tek başına IFN alan tarihsel kontrol grubuyla kalıcı cevap açısından fark bulamamışlardır 75

(21). Yurtaydın ve ark. 2 ay lamivudin+10 ay IFN alan grupla tek başına lamivudin alan arasında saptanamaması açısından bir fark bulamamıştır (23) (Tablo 2). HBeAg pozitif tedavi görmemiş hastalarda simultane uygulanan peg-ifn ve lamivudin kombinasyon tedavisi çalışma sonuçlarında tek başına lamivudin tedavisine göre daha fazla tedavi sonu viral baskılanma, daha yüksek oranda kalıcı tedavi kesilmesi sonrası cevap saptanmış, tedavi sonunda daha fazla azalması kombinasyon grubunda görülmesine rağmen uzun süreli ta- Tablo 2. HBeAg negatif Kronik hepatit B de klasik IFN ve lamivudin kombinasyon tedavileri. Kaynak Kombinasyon Hasta Cevap Kriteri Kalıcı Cevap p Çalışma Düzeni Sayısı (n) Oranı (%) Manesis ve LAM 100 mg/gün, n = 36 ALT 22.2 N.S. ark (21) 1-12 ay ve IFN-a-2b, Normalleşmesi 7-18 ay ve serum 30 000 kopya/ml altına düşmesi IFN-a-2b n = 36 13.9 (historikal kontrol) Economou IFN-a-2b 5 MU n = 24 ALT 21 N.S. ve ark. (22) 3/7 ve LAM normalleşmesi, 100 mg/gün, 24 ay negatifleşmesi LAM 100 n = 26 12 mg/gün, 24 ay Yurdaydin Lam 2 ay, sonra LAM 27 N.S. ve ark. (23) ve IFN 9 MU, 3/7, saptanamaması 10 ay LAM 100 mg/gün, 12 ay 25 Santantonio IFN-a 5 MU, 3/7 ve n = 24 17 N.S. ve ark. (24) LAM 100 saptanamaması ve mg/gün,12 ay ALT normalleşmesi LAM 100 n = 26 19 mg/gün, 12 ay Karabay IFN-a 9 MU, 3/7, 24 n = 14 50 N.S. ve ark. (25) hafta ve LAM saptanamaması 100 mg/gün, 1 yıl IFN-a 9 MU, 3/7 24 n = 13 38 hafta 76

kip sonrası bakılan kalıcı tedavi cevabında tek başına peg-ifn ile kombinasyon tedavisi arasında fark görülmemiştir (Tablo3). Lau ve ark. çlaşışmasında peg-ifn+plasebo, peg-ifn+lamivudin, tek başına lamivudin karşılaştırılmıştır. HBeAg serokonversiyon oranları sırasıyla %32, %27, %19 bulunmuştur. HBeAg negatifleşmesi, serum HBV DNA <5log-kopya Ğml ve ALT normalleşmesi olarak tanımlanan kalıcı cevaplara bakıldığında peg-ifn+plasebo %23, peg- IFN+Lamivudin %21, tek başına lamivudin %10 olarak bulunmuştur (27). HBeAg pozitif tedavi görmemiş hastalarda ardışık uygulanan peg-ifn ve lamivudin kombinasyon tedavisi çalışmasında Chan ve ark. 8 haftalık prekombinasyon döneminde lamivudine verip arkasından 32 haftalık peg-ifn ve Lamivudin kombinasyon verdikleri grupla 52 hafta lamivudin tek başına alan grubu karşılaştırdıklarında kombinasyon tedavisinde %36 kalıcı cevaba karşılık, lamivudin grubunda %14 gibi düşük bir oran bulunmuştur. YMDD direnç oranlarına bakıldığında kombinasyon grubunda (%21) tek başına LAM alan gruba göre (%40) daha Tablo 3. HBeAg pozitif Kronik hepatit B de peg-ifn ve lamivudin kombinasyon tedavileri. Kaynak Kombinasyon Hasta Cevap Kriteri Kalıcı Cevap p Çalışma Düzeni Sayısı (n) Oranı (%) Lau ve Peg-IFN-a-2a n=271 HBeAg 23 <0.001 ark. (27) 180 mcg /hafta+ negatifleşmesi, plasebo, 48 hafta serum HBV DNA <5 log-kopya / ml ve ALT normalleşmesi Peg-IFN-a-2a n=271 21 <0.001 180 mcg/hafta + LAM 100 mg/gün, 48 hafta LAM 100 mg/gün, n=272 10 48 hafta Janssen ve Peg-IFN-a-2b n=130 HBeAg(-) 29 N.S ark. (28) 100 mcg/hafta, ve anti-hbe (+) 32 hafta, sonra 50 mcg /hafta, 52 hafta ya kadar + LAM 100 mg /gün, 52 hafta Peg-IFN-a-2b n=136 29 +plasebo, 52 hafta Chan ve Peg-IFN-a-2b 8 hafta, n=50 HBeAg kaybı, 36 <0.05 ark. (29) sonra peg-ifn + LAM anti-hbe 100 mg /gün oluşması ve HBV 24 hafta, sonra LAM DNA <500 000 28 hafta kopya/ml LAM 100 mg /gün, n=50 14 52 hafta 77

Tablo 4. HBeAg negatif Kronik hepatit B de peg-ifn ve lamivudin kombinasyon tedavileri. Kaynak Kombinasyon Hasta Cevap Kalıcı P Çalışma Düzeni Sayısı (n) Kriteri Cevap Oranı (%) Marcellin ve Peg-IFN-a-2a n=177 Serum 15 0.007 ark. (30) 180 mcg/hafta + plasebo, 48 hafta < 400 kp/ml ve ALT normalleşmesi Peg-IFN-a-2a n=179 16 0.003 180 mcg/hafta + LAM 100 mg/gün, 48 hafta LAM 100 mg/gün, n=181 6 48 hafta Kaymakoglu Peg-IFN-a-2b ve ark. (31) 1.5 mcg/kg/hafta, n=19 HBVDNA 48 hafta <400 26 N.S. Peg-IFN-a-2b n=29 kopya/ml 24 1.5 mcg/kg/hafta + LAM 100 mg/gün, 48 hafta Papadopoulos Peg-IFN-a-2b n=126 Serum HBV 59.1 N.S. ve ark.(32) 1.5 mcg/kg/hafta, DNA <60 IU/ 48 hafta ml ve ALT normalleşmesi Peg-IFN-a-2b 1.5 mcg/kg/hafta+ LAM 100 mg/gün, 48 hafta n=90 42.9 Vassiliadis ve LAM 100 mg/gün ark.(33) monoterapi 3 ay, sonra LAM ve peg-ifn-a-2b n=18 Serum HBV (100 mcg/hafta) 3 ay, DNA <400 sonra peg-ifn-a-2b monoterapisi 9 ay kopya/ml ve ALT normalleşmesi 33.3 N.S. LAM 100 mg/gün, n=24 12.5 en az 15 ay az direnç gözlenmiştir. Bu çalışmada tek başına peg-ifn grubu alınmamıştır (29). HBeAg negatif tedavi görmemiş hastalarda simultane uygulanan peg-ifn ve lamivudin kombinasyon tedavisi çalışmalarında çelişkili sonuçlar mevcuttur. Marcellini ve ark. yaptıkları çalışmada 587 HBeAg negatif hastayı tek başına peg-ifn, peg-ifn+lam ve tek başına LAM şeklinde randomize ederek 48 hafta tedavi verip, 24 hafta tedavi sonrası ilaçsız izlemişlerdir. 400 kopya/ml altına inme oranlarında peg-ifn monoterapisi %19, kombinasyon %20, lamivu- 78

din monoterapisi %7 olarak bulunmuştur. Peg-IFN alan gruplarda 356 hastadan 12 hastada HBsAg kaybı görülürken, lamivudin alan 181 hastalık grupda hiç HBsAg kaybı izlenmemiştir. Sonuç olarak peg-ifn monoterapisi, lamivudin tedavisinden üstün bulunurken, lamivudin kombinasyonunun ek bir katkı sağlamadığını belirtmişlerdir (30). Kaymakoglu ve ark. çalışmasında peg- IFN+lamivudin kombinasyonunun tek başına peg-ifn tedavisine üstünlüğü gösterilmemiştir (31). Papadopoulos ve ark. yaptıkları peg-ifn ile peg-ifn ve lamivudin kombinasyonunun karşılaştırdıkları çalışmalarında kombinasyonun ek bir faydası olmadığını bulmuşlardır (32). HBeAg negatif tedavi görmemiş hastalarda ardışık uygulanan peg-ifn ve lamivudin kombinasyon tedavisi çalışmasında Vassiliadis ve ark. kombinasyonun tek başına lamivudine göre daha iyi olmadığını göstermişlerdir (33) (Tablo 4). Rudin ve ark. yaptıkları metaanalizde HBe- Ag pozitif hastalarda standart IFN tedavisi ile IFN ve lamivudin kombinasyonunun karşılaştırılmasında kalıcı viral cevap, biyokimyasal cevap ve serokonversiyon oranlarının kombinasyonda daha iyi olduğunu saptamışlardır. Ancak peg-ifn tedavisi ile peg- IFN ve lamivudin kombinasyon arasında bir fark görememişlerdir. Bu metaanaliz sonucunda peg-ifn tedavisinin standart IFN ve lamivudin kombinasyon tedavisinden daha üstün olabileceği, lamivudin eklenmesinin peg-ifn tedavisinde ekstra bir fayda sağlamadığını belirtmişlerdir (34). Peg-IFN ve antiviral kombinasyonlarında direnç oranlarının azaldığını gösteren çalışmalar mevcuttur. Lau ve ark. peg-ifn ve lamivudin kombinasyon tedavisi alan grupta %4 YMDD mutasyonu saptarken, tek başına 48 hafta lamivudin alan hastalarda %27 direnç bulmuşlardır (27). Janssen ve ark. daha önce YMDD mutasyonu olmayan hastalarda kombinasyon ve tek başına peg-ifn karşılaştırdıkları çalışmalarında kombinasyon grubunda direnci 48 hafta sonunda %6 olarak bulmuşlardır. Genel olarak lamivudin monoterapisinde birinci yılda %15-32 civarında görülen direnç oranı, kombinasyon çalışmalarında anlamlı derecede düşük bulunmuştur (28). Jang ve ark. yaptıkları çalışmada tek başına lamivudin ile lamivudin ve IFN kombinasyon tedavisini baskılanmasında ve HBe Ag serokonversiyonunda farklı olmadığını, ancak 1, 2, 3. yıl kümülatif viral alevlenme direnç oranlarında lamivudin tek başına tedavi alanlarda direnç oranları %10, %55, %58 iken kombinasyon grubunda %5, %20, %30 olarak belirgin düşük bulmuşlardır. YMDD mutasyonu kombine grupta %56 iken lamivudin alanlarda %82 saptanmışdır (35). Özet olarak peg-ifn eklenen lamivudin tedavisi uzun süreli kalıcı yanıta ek bir fayda sağlamamaktadır. Kombinasyon tedavilerinde lamivudin direnci daha düşük olmaktadır. Bu genel görüşün aksine Wursthorn ve ark. az sayıdaki hastayla yaptıkları pilot çalışmada peg-ifn ile adefovir kombinasyon tedavisinin arşivden alınan kontrol grubuna göre HBsAg ve HBe Ag serokonversiyonlarının daha fazla olduğunu iddia etmişlerdir (36). İki immünmodulatuvar tedavi ajanının kullanıldığı pilot kombinasyon tedavisi çalışmaları mevcuttur. Lim ve ark. timozin alfa ve lenfoblastoid IFN kombinasyonu ile timozin monoterapisini karşılaştırmışlardır. HBeAg serokonversiyonu, HBVDNA kaybı, biyokimyasal cevap olarak fark bulamamışlardır. HBe- Ag kaybında kombinasyonda %48, monoterapide %28 bir kayıp saptamışlardır (37). Rigopoulou ve ark. HBeAg pozitif 15 hastayı lamivudin ile lamivudin+rekombinan interlökin 12 (rhil 12) kombine tedavisini vermişlerdir. Kombine grubun daha fazla bir antiviral aktivite gösterdiği, T-lenfosit reaktivitesini artırdığını, IFN-gama üretiminin daha fazla olduğunu bulmuşlardır (38). Helvacı ve ark. çocuklarda yaptıkları çalışmada dokuz ay IFN bir gruba, diğer gruba 79

IFN yanına 0, 4, 24. haftalarda hepatit B aşısı eklemişlerdir. Aşı ve IFN kombinasyon tedavisinde tedavi sonu HBVDNA düşmesi daha fazla, fakat 6 ay sonrasındaki takiplerde benzer olduğunu bulmuşlardır. Kalıcı HBeAg serokonversiyon oranlarında aşı eklenen grupda %52, tek IFN grubunda %32 serokonversiyon bulunmuş olup, istatiksel fark saptanmamışdır (39). Oral antiviral kombinasyon tedavileri dirençli hastalarda ve naif hastalarda kullanlmışlardır. Oral antiviraller nükleozid analogları lamivudin, telbivudin, entekavir, emtrisitabin, clevudin ve fosfat grubu eklenmiş olan nükleotid analogları adefovir, tenofovir, adefovir gibi ilaçlardan oluşur. Direnç özellikleri aynı grup içinde birbirine benzer. Örneğin lamivudin direncinde telbivudin ve entekavir çapraz direnci olabilir. Direnç geliştiğinde diğer gruptan adefovir veya tenofovir eklenmesi kombinasyon açısından daha uygundur. Sung ve ark. tedavi almamış, HBeAg (+) 57 hastaya lamivudin+plasebo, 54 hastaya lamivudin+adefovir 104 hafta vermişlerdir. 16.hafta ve 52. hafta HBVDNA düşmeleri benzerken, 104. haftada ortanca HBVDNA düşüşü lamivudin grubunda -3.41 log iken kombinasyon grubunda -5.22 log bulunmuştur. 128. hafta saptanamama oranları her iki grubda benzer bulunmuştur. HBe- Ag serokonversiyonları 104. haftada lam vs lam+adv kombinasyonu %20 vs %13 iken, 128. haftada %17 vs %23 bulunmuştur. Ancak HBVDNA alevlenmeleri kombinasyon grubunda %19 iken lamivudin monoterapi grubunda %44 bulunmuştur. M204V/I mutasyonu kombinasyon grubunda %15, monoterapi grubunda %43 olarak bulunmuştur (40). Hui ve ark. tedavi almamış, HBeAg (+) 96 hafta süreyle adefovir ve emtrisitabin kombinasyon tedavisiyle (n=14), adefovir monoterapisini (n=16) karşılaştırmışlardır. Kombinasyon grubunda HBVDNA 300 kopya/ml altında saptanması %78.6 iken monoterapi grubunda %37.5 olmuştur. Bu çalışmada istatiksel olarak fark anlamlı olmasa da HBeAg serokonversiyonu kombinasyonda %14.3, adefovir monoterapisinde %25 bulunmuştur (41). Lai ve ark. tedavi almamış, HBeAg (+) kronik hepatit B hastalarında telbivudin faz II araştırmacıları olarak yapılan çalışmada lamivudin, telbivudin monoterapisi ile lamivudin+telbivudin kombinasyon tedavisini karşılaştırdıkları çalışmada 1. yıldaki viral süpresyon telbivudin monoterapi ile telbivudin+lamivudin grubundan benzer bulunmuş, her iki grupda lamivudin monoterapisinden daha üstün saptanmışdır. Saptanamayan ve HBeAg serokonversiyonu olarak bakıldığında telbivudin monoterapisi %77 iken kombinasyon %63, lamivudin monoterapisi %53 saptanmıştır. Direnç oranlarında lamivudine %20 monoterapide direnç gözlenirken, lamivudin+telbuvidin kombinasyonunda %12 direnç saptanmıştır (42). Lim ve ark. hastaların %52 sinin HBeAg (+) olduğu faz III çalışmalarında emtrisitabin+clevudin kombinasyonuyla, emtrisitabin monoterapisini 24 hafta verip 24 hafta izledikleri çalışmada baskılanması ve biyokimyasal cevap kombinasyon grubunda %30, monoterapi grubunda %14 saptamışlardır. Kombinasyon grubunda tedavi sonrası alevlenmeler daha az görülmüştür (43). Gaia ve ark. lamivudin dirençlilerde adefovir monoterapisi ile adefovir + lamivudin kombinasyonunu karşılaştırmışlardır. Virolojik cevap adefovir alanlarda %55 iken, kombinasyon grubunda %83 olarak bulunmuştur (p>0.05). Yüksek viral yüklü hastalarda kombinasyona daha iyi cevap alınmıştır. Tedavi başarısızlığında rt181 mutasyonunun varlığı önemli bulunmuştur (44). Lampertico ve ark. HBeAg(-) lamivudin direnci olan hastalarda adefovir eklenmesinin fenotipik direnç sonrası mı yoksa genotipik direnç sonrası eklenmeli sorusuna cevap aradıkları çalışmada genotipik diranç sonrası adefovirin hemen eklenmesi gerektiği sonucuna varmışlardır (45). 80

Peters ve Fung un lamivudin dirençlilerde adefovir, adefovir+lamivudin kombinasyonunu karşılaştırdıkları çalışmada; HBeAg kaybı ve baskılanması açısından adefovir içeren her iki rejim lamivudinden üstün olduğu saptanmış. Ancak kombinasyonun tek adefovire tedavi etkinliği olarak her iki çalışmada da üstünlüğü bulunmamıştır (46,47). Ancak çeşitli çalışmalarda direnç oranları kombinasyonda düşük olduğu için adefovire geçmek yerine, lamivudine adefovir eklenerek kombine tedaviye devam edilmesi standart olarak önerilmektedir (48, 49). Karaciğer transplamtasyonu sonrası hepatit B rekürrensini önlemede lamivudin dirençli olgularda lamivudin, adefovir ve hepatit B hiperimmünglobulin (HBIG) üçlü kombinasyonu standart olarak önerilmektedir (50). Santos ve ark. az sayıda hasta üzerinde yaptıkları çalışmada adefovire cevap vermeyen hastalarda tanofovir+emtricitabin kombinasyonun etkili olduğunu göstermişlerdir (51). Çapraz direnç olmayan nukleozid ve nukleotid analoglarının kombinasyonu akılcı bir yaklaşım gibi görünmekle beraber sadece potent olan antiviralin etkisine bağlı bir süpresyon görülmekte aditif bir etki izlenmemektedir. Antivirallerle kombinasyon tedavilerinde yüksek viral süpresyon sağlansa da uzun dönem süren tedavide veya tedavi kesildikten sonra bu devam etmemektedir. Bu yüksek viral baskılanmalar yüksek HBeAg serokonversiyonuna dönüşmemektedir. Bu konudaki sonuçlarda kombinasyon daha başarısız gibi durmaktadır. Bununla birlikte kombinasyon tedavisi alanlarda, etkinlik artmasa bile, direnç gelişmesi ve buna bağlı alevlenme sıklığının azaldığını düşündürmektedir. Yapılan direnç çalışmaları bir ajana karşı direnç geliştiğinde, bu direncin, direnç paternleri farklı olsa dahi diğer ajanlara karşıda direnç gelişimini hızlandırdığını göstermektedir. Dolayısı ile direnç gelişimine bağlı alevlenme ile ilgili ciddi sorunlar yaşayabilecek dekompanse siroz hastaları; direnç gelişiminin hızlandığı immunsupresyon hastaları; direnç gelişiminin graft kaybı ile sonlanabileceği transplantasyon hastaları, başlangıçtan itibaren de novo kombinasyon tedavisi adayı olabilir. Bazal ve tedavi sırasındaki HBV DNA düzeyleri direnç gelişme olasılığını öngörebilir. Dolayısı ile tedavi ile hızlı viral supresyon sağlanamayan hastalar yine kombinasyon tedavisi adayı olarak düşünülebilir. Ancak kesin karar için daha ileri çalışmalara gereksinim vardır. Güncel literatür bilgilerine göre kronik hepatit B de naive hastalarda kombinasyon tedavisini destekleyecek yeterli delil bulunmamaktadır. Sadece lamivudin dirençli vakalarda adefovir veya entecavire geçmek yerine adefovir eklemenin yani lamivudin+adefovir kombinasyonunun daha iyi olduğunu gösteren çalışmalar mevcuttur. Kombinasyon tedavisinde önceleri direnç sıfır olarak bildirilirken yeni çalışmalarda artan direnç oranları görülmüştür. Kombinasyon tedavilerinde teorik olarak daha etkili bir viral süpresyon ve potansiyel olarak daha kalıcı bir HBsAg kaybı beklenmektedir. Bununla birlikte artan maliyet, yan etki ve toksisite riski bulunmaktadır (52). Direncin önlenmesi için hastaya en uygun ve en potent tedavi ile tek ilaçla tedaviye başlanmalı, hasta uyumu sağlanmalı, 12 ve 24. haftalarda tedavi cevabı, düzeyleri ile kontrol edilmelidir. Tam cevap alınmışsa ( PCR negatif) altı ayda bir kontrollere devam edilmelidir. Kısmi cevap varsa ( 60-2000 IU/ml) potent çapraz direnç olmayan ikinci bir antiviral ilaç ekleyip 3 ayda bir takiplere devam edilmelidir. Yetersiz cevap varsa ( >2000 IU/ml) ilaca daha potent ilaç eklenmesi ve 3 ayda bir izlenmesi önerilmektedir. Yeterlin delil olmamakla beraber replikatif siroz hastalarında, karaciğer nakli yapılabilecek ve uzun süre antiviral alacaksa direnç gelişiminin önlenmesi için kombinasyon tedavisi ilk basamakda verilebilir (53). Gelecekte potent ve çapraz direnç göstermeyen antivirallerin kombine kullanımı HBV tedavisinde daha fazla gündeme gelecektir. Bu konuda uzun süreli geniş serilerde yapılmış çalışmalara ihtiyaç vardır. 81

KAYNAKLAR 1. Ayoub WS, Keeffe EB. Review article: current antiviral therapy of chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther 2008;28:167-77. 2. Buster EH, Schalm SW, Janssen HL. Peginterferon for the treatment of chronic hepatitis B in the era of nucleos(t)ide analogues.best Pract Res Clin Gastroenterol 2008;22:1093-108. 3. Chien RN, Liaw YF. Nucleos(t)ide analogues for hepatitis B virus: strategies for long-term success. Best Pract Res Clin Gastroenterol 2008;22(6):1081-92. 4. Papatheodoridis GV, Deutsch M. Resistance issues in treating chronic hepatitis B. Future Microbiol 2008;3:525-38. 5. Seetharam A, Lisker-Melman M. Treatment of chronic hepatitis B: are we ready for combination therapy? Curr Gastroenterol Rep 2009;11:22-7. 6. Schalm SW, Heathcote J, Cianciara J, et al. Lamivudine and alpha interferon combination treatment of patients with chronic hepatitis B infection: a randomised trial. Gut 2000; 46: 562 8. 7. Barbaro G, Zechini F, Pellicelli AM, et al. Long-term efficacy of interferon alpha-2b and lamivudine in combination compared to lamivudine monotherapy in patients with chronic hepatitis B. An Italian multicenter, randomized trial. J Hepatol 2001; 35: 406 11. 8. Yalcin K, Degertekin H, Yildiz F, Celik Y. Comparison of 12-month courses of interferon-alpha-2b-lamivudine combination therapy and interferon-alpha-2b monotherapy among patients with untreated chronic hepatitis B. Clin Infect Dis 2003; 36: 1516 22. 9. Hasan F, al-khaldi J, Asker H, et al. Treatment of chronic hepatitis B with the sequential administration of interferon and lamivudine. Hepatogastroenterology 2003; 50: 2040 2. 10. Deng H, Zhao ZX, Xu QH, Zhou YP, Chen YM, Yao JL. Therapy effect of lamivudine combination with alpha interferon on patients with chronic hepatitis B. Zhonghua Gan Zang Bing Za Zhi 2003; 11: 305 8. 11. Sarin SK, Kumar M, Kumar R, et al. Higher efficacy of sequential therapy with interferon-alpha and lamivudine combination compared to lamivudine monotherapy in HBeAg positive chronic hepatitis B patients. Am J Gastroenterol 2005; 100: 2463 71. 12. Ayaz C, Celen MK, Colak H, Hosoglu S, Geyik MF. Comparison of lamivudine and alpha-interferon combination with alpha-interferon alone in the treatment of HBeAgpositive chronic hepatitis B. Indian J Gastroenterol 2006; 25: 71 3. 13. Kansu A, Doganci T, Akman SA, et al. Comparison of two different regimens of combined interferon-alpha2a and lamivudine therapy in children with chronic hepatitis B infection. Antivir Ther 2006; 11: 255 61. 14. Dikici B, Bosnak M, Bosnak V, et al. Combination therapy for children with chronic hepatitis B virus infection. J Gastroenterol Hepatol 2002; 17: 1087 91. 15. Dikici B, Bosnak M, Kara IH, et al. Lamivudine and interferon-alpha combination treatment of childhood patients with chronic hepatitis B infection. Pediatr Infect Dis J 2001; 20: 988 92. 16. Dikici B, Bosnak M, Bosnak V, et al. Comparison of treatments of chronic hepatitis B in children with lamivudine and alpha-interferon combination and alpha-interferon alone. Pediatr Int 2002; 44: 517 21. 17. Ozgenc F, Dikici B, Targan S, et al. Comparison of antiviral effect of lamivudine with interferon-alpha2a versus - alpha2b in children with chronic hepatitis B infection. Antivir Ther 2004; 9: 23 6. 18. Akman SA, Okcu SC, Haliciog? lu O, et al. Therapeutic efficacy of sequential and simultaneous treatments with interferon- alpha and lamivudine in children with chronic hepatitis B. Pediatr Int 2007; 49: 848 52. 19. Kuloglu Z, Kırsacloglu CT, Kansu A, Erden E, Girgin N. Liver histology of children with chronic hepatitis treated with interferon-alpha alone or in combination with lamivudine. J Pediatr Gastroenterol Nutr 2007; 45: 564 8. 20. Yilmaz A, Akcam M, Gelen T, Artan R. Lamivudine and high-dose interferon alpha 2a combination treatment in naı ve HBeAg-positive immunoactive chronic hepatitis B in children: an East Mediterranean center s experience. Eur J Pediatr 2007; 166: 195 9. 21. Manesis EK, Papatheodoridis GV, Hadziyannis SJ. A partially overlapping treatment course with lamivudine and interferon in hepatitis Be antigen-negative chronic hepatitis B. Aliment Pharmacol Ther 2006; 23: 99 106. 22. Economou M, Manolakopoulos S, Trikalinos TA, et al. Epameinondas V Tsianos Interferon-a plus lamivudine vs lamivudine reduces breakthroughs, but does not affect sustained response in HBeAg negative chronic hepatitis B. World J Gastroenterol 2005; 11: 5882 7. 23. Yurdaydin C, Bozkaya H, Cetinkaya H, et al. Lamivudine vs lamivudine and interferon combination treatment of HBeAg(-) chronic hepatitis B. J Viral Hepat 2005; 12: 262 8. 24. Santantonio T, Niro GA, Sinisi E, et al. Lamivudine Ğ interferon combination therapy in anti-hbe positive chronic hepatitis B patients: a controlled pilot study. J Hepatol 2002; 36: 799 804. 25. Karabay O, Tamer A, Tahtaci M, Vardi S, Celebi H. Effectiveness of lamivudine and interferon-a combination therapy versus interferon-a monotherapy for the treatment of HBeAg-negative chronic hepatitis B patients: a randomized clinical trial. J Microbiol Immunol Infect 2005; 38: 262 6. 26. Nikolaidis NL, Giouleme OI, Tziomalos KA, et al. Interferon Ğ long-term lamivudine combination therapy in anti-hbe positive chronic hepatitis B patients. J Gastroenterol Hepatol 2005; 20: 1721 5. 27. Lau GK, Piratvisuth T, Luo KX, et al. Peginterferon alfa- 2a, lamivudine, and the combination for HBeAg-positive chronic hepatitis B. N Engl J Med 2005; 352: 2682 95. 28. Janssen HL, van Zonneveld M, Senturk H, et al. Pegylated interferon alfa-2b alone or in combination with lamivudine for HBeAg-positive chronic hepatitis B: a randomized trial. Lancet 2005; 365: 123 9. 29. Chan, HL, Leung, NW, Hui, AY, et al. A randomized, controlled trial of combination therapy for chronic hepatitis B: comparing pegylated interferon-alpha2b and lamivudine with lamivudine alone. Ann Intern Med 2005; 142:240. 30. Marcellin P, Lau GK, Bonino F, et al. Peginterferon alfa-2a alone, lamivudine alone, and the two in combination in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B. N Engl J Med 2004; 351: 1206 17. 31. Kaymakoglu S, Oguz D, Gur G, et al. Pegylated interferon Alfa-2b monotherapy and pegylated interferon Alfa- 2b plus lamivudine combination therapy for patients with hepatitis B virus E antigen-negative chronic hepatitis B. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51: 3020 2. 32. Papadopoulos VP, Chrysagis DN, Protopapas AN, Goulis IG, Dimitriadis GT, Mimidis KP. Peginterferon alfa-2b as monotherapy or in combination with lamivudine in patients with HBeAg-negative chronic hepatitis B: A randomised study. Med Sci Monit 2009;15:56-61. 33. Vassiliadis T, Tziomalos K, Patsiaoura K, et al. Lamivudine Ğ pegylated interferon alfa-2b sequential combination 82

therapy compared with lamivudine monotherapy in HBeAg-negative chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2007; 22:1582 8. 34. Rudin D, Shah SM, Kiss A, Wetz RV, Sottile VM. Interferon and lamivudine vs. interferon for hepatitis Be antigen positive hepatitis B treatment: meta analysis of randomized controlled trials. Liver Int 2007; 27: 1185 93. 35. Jang MK, Chung YH, Choi MH, et al.combination of alpha-interferon with lamivudine reduces viral breakthrough during long-term therapy. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19: 1363 8. 36. Wursthorn K, Lutgehetmann M, Dandri M, et al. Peginterferon alpha-2b plus adefovir induce strong cccdna decline and HBsAg reduction in patients with chronic hepatitis B. Hepatology 2006; 44: 675 84. 37. Lim SG, Wai CT, Lee YM, et al. A randomized, placebocontrolled trial of thymosin-alpha1 and lymphoblastoid interferon for HBeAg-positive chronic hepatitis B. Antivir Ther 2006; 11: 245 53. 38. Rigopoulou EI, Suri D, Chokshi S, et al. Lamivudine plus interleukin-12 combination therapy in chronic hepatitis B: antiviral and immunological activity. Hepatology 2005; 42: 1028 36. 39. Helvaci M, Kizilgunesler A, Kasirga E, Ozbal E, Kuzu M, Sozen G. Efficacy of hepatitis B vaccination and interferon- alpha-2b combination therapy versus interferon-alpha-2b monotherapy in children with chronic hepatitis B. J Gastroenterol Hepatol 2004; 19:785 91. 40. Sung JJY, Lai JY, Zeuzem S, et al. Lamivudine compared with lamivudine and adefovir dipivoxil for the treatment of HBeAg-positive chronic hepatitis B. J Hepatol 2008; 48: 728 35. 41. Hui CK, Zhang HY, Bowden S, et al. 96 weeks combination of adefovir dipivoxil plus emtricitabine versus adefovir dipivoxil monotherapy in the treatment of chronic hepatitis B. J Hepatol 2008; 48: 714 20. 42. Lai CL, Leung N, Teo EK, et al. Telbivudine Phase II Investigator Group. A 1- year trial of telbivudine, lamivudine, and the combination in patients with hepatitis B e antigen-positive chronic hepatitis B. Gastroenterology 2005; 129: 528 36. 43. Lim SG, Krastev Z, Ng TM, et al. Randomized, doubleblind study of emtricitabine (FTC) plus clevudine versus FTC alone in treatment of chronic hepatitis B. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50: 1642 8. 44. Gaia S, Barbon V, Smedile A, et al. Lamivudine-resistant chronic hepatitis B: an observational study on adefovir in monotherapy or in combination with lamivudine. J Hepatol 2008;48:540-7. 45. Lampertico P, Vigano M, Manenti E, Iavarone M, Lunghi G, Colombo M. Adefovir rapidly suppresses hepatitis B in HBeAg- negative patients developing genotypic resistance to lamivudine. Hepatology 2005; 42: 1414 9. 46. Peters MG, Hann H, Martin P, et al. Adefovir dipivoxil alone or in combination with lamivudine in patients with lamivudine-resistant chronic hepatitis B. Gastroenterology 2004; 126: 91 101. 47. Fung J, Lai C, Yuen C, et al. Adefovir dipivoxil monotherapy and combination therapy with lamivudine for the treatment of chronic hepatitis B in an Asian population. Antiviral Ther 2007; 12: 41 46. 48. Lampertico P, Marzano A, Levrero M, et al. Adefovir and lamivudine combination therapy is superior to adefovir monotherapy for lamivudine-resistant patientsin HBeAg negative CHB. 42nd EASL,2007, poster no.502. 49. Lampertico P, Vigano M, Manenti E, et al. Low resistance to adefovir combined with lamivudine: a 3 year study of 145 lamivudine resistant hepatitis B patients. Gastroenterology 2007;133: 1445-51. 50. Eisenbach C, Sauer P, Mehrabi A, Stremmel W, Encke J. Prevention of hepaitits B virus recurrence after liver transplantation. Clin Transplant 2006; 20 (suppl 17): 111 16. 51. Santos SA, Uriel AJ, Park JS, et al. Eff ect of switching to tenofovir with emtricitabine in patients with chronic hepatitis B failing to respond to an adefovir-containing regimen. Eur J Gastroenterol Hepatol 2006; 18: 1247 53. 52. Seetharam A, Lisker-Melman M.Treatment of chronic hepatitis B: are we ready for combination therapy? Curr Gastroenterol Rep 2009 ;11: 22-7. 53. Keeffe EB, Zeuzem S, Koff RS, et al. Report of an international workshop: roadmap for management of patients receiving oral therapy for chronic hepatitis B. Clin Gastroenterol Hepatol 2007; 5: 890 7. 83