HEPATİT C Tedavisinde Güncel Gelişmeler
DAA/Peg-IFN/RBV Kombinasyon Tedavisinin Kontrendikasyonları
Boseprevir ve Telaprevir Kombinasyonlarının Kontrendikasyonları Peg-IFN+RBV tedaivinin kontrendikasyonları, doğal olarak üçlü kombinasyonlar için de kontrendikasyon oluşturmaktadır. Dekompanse karaciğer hastalığı Otoimmün hastalıklar Ağır sistemik hastalıklar Ağır psikiatrik bozukluklar Anemi sebebi olan hastalıkların varlığı özel olarak RBV tedavisi için kontrendikasyon oluşturur.
Boseprevir ve Telaprevir Kombinasyonlarının Kontrendikasyonları Hamile olan ya da hamile olma ihtimali olan kadınlar Bayan partneri hamile olan erkekler Her ikisinin şu ilaçlarla kombinasyonu kontrendikedir: Yüksek plazma konsantrasyonları ciddi ve/veya hayatı tehdit eden olaylara eşlik ediyorsa; klirensi önemli ölçüde CYP3A üzerinden olanlar CYP3A ı güçlü bir şekilde indükleyenler, telaprevir düzeyini düşürüp etkinliğini azaltabilir. Boserpevir (VICTRELIS ) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.
Yan Etkiler
Telaprevir Yan Etkileri
Telaprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon Tedavisi: Klinik Çalışmalardaki Yan Etkiler Güvenlik değerlendirmesi, klinik çalışmaların biraraya getirilmiş verilerine dayanarak ortaya konmuştur: 1797 hasta telaprevir kombinasyon tedavisi 493 hasta Peg-IFN/RBV almıştır. Ciddi yan etki telaprevir kombinasyon tedavisi alan hastaların %3 ünde gerçekleşmiştir; Peg-IFN/RBV alanlarda ciddi yan etki görülmemiştir Telaprevir kombinasyon tedavisi alan hastalarda görülen en sık ciddi yan etki, deri ile ilgili bozuklular (döküntü ve/veya kaşıntı) ve anemi idi. Hastaların %14 ü yan etkiler nedeniyle telapreviri bırakmıştır. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.
Telaprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon Tedavisi: Klinik Çalışmalardaki Yan Etkiler (Devam) Telaprevirli tedavilerde %5 ten sık görülen yan etkiler (%) Telaprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon Tedavisi N=1797 Peg-IFN/RBV N=493 Döküntü %56 (%6 kesilme nedeni) %34 Yorgunluk %56 %50 Kaşıntı %47 %28 Bulantı %39 %28 Anemi %36 %17 İshal %26 %17 Kusma %13 %8 Anorektal belirtiler %29 (<%1 kesilme nedeni) %7 Hemoroid %12 %3 Anorektal rahatsızlık %11 %3 Anal kaşıntı %6 %1 Tad bozukluğu %10 %3 Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011.
Boseprevir Yan Etkileri
Boseprevir/Peg-IFN/RBV Kombinasyon Tedavisi: Klinik Çalışmalardaki Yan Etkiler Boseprevir, Peg-IFN/RBV ile birlikte kullanıldığında (n=2095) en sık bildirilen yan etkiler, (sebep-sonuç ilişkisine bakmaksızın, olguların >%35 inde) halsizlik, anemi, bulantı, başağrısı ve tad alma bozuklukları idi. Boseprevir/Peg- IFN/RBV (n=2095) Öncü PR döneminde yan etki nedeniyle tedavi kesilmesi %2 Peg-IFN/RBV İlaç kesilmesine yol açan yan etki %13 %12 Yan etki nedeniyle doz azaltma %39 %24 Ciddi yan etki (ilaçla ilişkisine bakılmaksızın) %11 %8 Boserpevir (VICTRELIS ) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Genel Diğer Boseprevir/Peg-IFN/RBV alan hastaların %10 undan fazlasında görülen ve Peg-IFN/RBV kombinasyonuna göre %5 ten fazla fark gösteren yan etkiler Yan etkiler Daha önce tedavi almayanlar (SPRINT-1 & SPRINT-2) Boseprevir + Peg- IFN + RBV (n=1225) Peg-IFN + RBV (n=467) Tedavi almış olanlar (RESPOND-2) Boseprevir + Peg- IFN + RBV (n=323) Peg-IFN + RBV (n=80) Kan Anemi 50 30 45 20 Nötropeni 25 19 14 10 Bulantı 46 42 43 38 Tad bozukluğu 35 16 44 11 GİS İshal 25 22 24 16 Kusma 20 13 15 8 Ağız kuruluğu 11 10 15 9 Halsizlik 58 59 55 50 Titreme 34 29 33 30 Zayıflama 15 18 21 16 İştah azalması 25 24 26 16 Artralji 19 19 23 16 Sersemlik 19 16 16 10 Boserpevir (VICTRELIS ) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Boseprevir/Peg-IFN/RBV ve Peg-IFN/RBV tedavisi sırasında görülen hematolojik bozukluklar Hematolojik değişkenler Hemoblobin (g/dl) Daha önce tedavi almayanlar (SPRINT-1 & SPRINT-2) Boseprevir + Peg-IFN + RBV (n=1225) Peg-IFN + RBV (n=467) Tedavi almış olanlar (RESPOND-2) Boseprevir + Peg-IFN + RBV (n=323) Peg-IFN + RBV (n=80) <10 49 29 49 25 <8.5 6 3 10 1 Nötrofil (x 10 9 /L) <0.75 31 18 26 13 <0.5 8 4 7 4 Trombosit (x 10 9 /L) <50 3 1 40 0 <25 <1 0 0 0 Boserpevir (VICTRELIS ) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Direnç
Klinik Çalışmalarda Telaprevir ve Boseprevir Direnci DAA ilaçların Peg-IFN ve RBV ile kombinasyonunda KVY elde edilemeyen hastalarda yüksek oranda direnç gelişmektedir. Telaprevir ile tedavi edilen hastaların %63 ünde NS3 proteaz bölgesinde ilaç direncine neden olan amino asit değişiklikleri görülmüştür. Boseprevir ile tedavi edilen hastalarda bu oran %53 olarak bulunmuştur. Her iki ilaca karşı gelişen direnç mutasyonları diğer ilaca karşı hassasiyeti de azaltmaktadır. Yani iki ilaç arasında çapraz direnç mevcuttur.
Telaprevir ve Boseprevir direnci tedavi kesildikten sonra da devam etmektedir Telaprevir: Dirençli varyantlara sahip olan ve KVY elde edilmemiş olan 56 hastanın 3 yıllık takibinde (median 25 ay) 6 hastada (%11) dirençli varyantlara rastlanmıştır. Boseprevir: Tedavi sırasında direnç gelişen hastaların 2.5 yıllık takiplerinde %25 inde dirençli varyantlar saptanabilmektedir. Dirençli varyantların tedavi kesildikten sonra da varlıklarına devam etmelerinin klinik sonuçları henüz bilinmemektedir. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011. Boserpevir (VICTRELIS ) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
Dirence neden olan mutantların tedavi öncesi bulunmasının etkisi Telaprevir: V36, T54, R155, ve D168 gibi telaprevir direncine neden olan mutantlar yaklaşık hastaların %5 inde tedavi öncesi de saptanmıştır (117/2217) Ancak sayının çok az olmasından dolayı bu mutantların tedavi cevabına etkisi değerlendirilememiştir. Boseprevir direncine neden olan mutantlar, tedaviden önce hastaların %7 sinde saptanmıuştır. Genel olarak bakıldığında bu mutantlar tedavi cevabını etkilememiştir.
Farmakogenomik
Farmakogenomik Interferon-lambda-3 ü (IL28B rs12979860, C-T değişikliği) kodlayan genin yakınındaki bir genetik değişiklik, Peg-IFN/RBV ve direk etkili antiviraller/peg-ifn/rbv tedavilerine yanıtın güçlü bir belirleyicisidir. Telaprevir (INCIVEK )Prescribing Information. Vertex Pharmaceuticals Incorporated, Cambridge, MA. May, 2011. Boserpevir (VICTRELIS ) Prescribing Information. Schering Corporation, a subsidiary of Merck & Co., Inc., Whitehouse Station, NJ. May, 2011.
SVR oranları % IL28B polimorfizmi ve Telaprevir 100 90 80 70 60 90 71 73 C/C C/T T/T 79 64 60 61 50 40 30 20 10 25 23 29 16 13 0 T12PR PR48 T12PR PR48 Naive Tedavi almış
SVR oranları % IL28B polimorfizmi ve Boseprevir C/C C/T T/T 90 80 70 60 50 40 30 20 10 0 82 78 80 79 77 65 59 55 55 46 28 27 17 61 55 50 73 72 PR48 Boc-YGT Boc-PR48 PR48 Boc-YGT Boc-PR48 Naive Tedavi almış
Hepatit C Tedavisinde Yeni Dönem: Direk Etkili Antiviraller-Sonuç PegIFN ve RBV ile birlikte verilen direk etkili antiviraller, önceden tedavi almamış genotip 1 KHC hastalarının %65-75 inde ve önceden Peg-IFN/RBV tedavisi almış hastaların %60-65 inde KVY sağlar. Önceki tedavi sonrasında nüks edenlerde KVY en yüksek, kısmi yanıtlılarda orta, yanıtsızlarda en düşüktür. Yanıta Göre Yönlendirilen Tedavi, uygun tedavi süresini belirlemek için tedavi sırasında oluşan viral yanıtları kullanır Önceden tedavi almamış pek çok hastanın tedavisinde 24-28 haftalık tedavi süreleri kullanılabilir.
Hepatit C Tedavisinde Yeni Dönem: Direk Etkili Antiviraller-Sonuç Peg-IFN/RBV tedavisinde olduğu gibi, direk etkili antiviral/peg-ifn/rbv tedavisinde de önemli yan etkiler görülmektedir. Çoğu yan etki, Peg-IFN/RBV tedavisinde görüldüğü gibidir Çoğu yan etki baş edilebilir niteliktedir. Hem Boseprevirin hem de telaprevirin, CYP3A klirensine bağlı olan ya da güçlü bir şekilde CYP3A i indükleyen ilaçlarla kombinasyonu kontrendikedir. İlaç etkileşimleri hem direk etkili antiviralin hem de birlikte verildiği ilacın düzeylerini etkileyebilir. Boseprevir ya da telaprevire direnç gelişebilir ve sıklıkla tedavi başarısızlığı ile ilişkilidir.