Polikistik over sendromu (PKOS) doğurganlık çağındaki kadınlarda en sık görülen

DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2005; 36:168-174 Polikistik over sendromu Serhan Piflkinpafla 1, Bülent O. Y ld z 2 1 Araştırma Görevlisi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Ankara 2 Doç. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı, Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Ünitesi, Ankara Polikistik over sendromu (PKOS) doğurganlık çağındaki kadınlarda en sık görülen endokrin bozukluktur. Sendromun prevalansı yaklaşık %6-8 olarak bildirilmektedir [1]. İlk kez 1935 yılında Stein ve Leventhal tarafından, yedi hastadan oluşan bir seride polikistik overler ve amenore birlikteliği şeklinde rapor edilmiştir [2]. Aradan geçen 70 yılda PKOS alanında önemli gelişmeler kaydedilmiş olmakla birlikte, günümüzde halen sendromun etyopatogenezi ve tanı kriterleri hakkında tartışmalar süregelmektedir. En yaygın olarak kullanılan tanı kriterleri, 1990 yılında Amerika Birleşik Devletleri Ulusal Sağlık Enstitüleri (NIH) tarafından düzenlenmiş bir konferansta oluşturulmuştur (Tablo 1) [3]. Buna göre, PKOS tanısı için klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları ile kronik anovülasyon bulunması ve Cushing sendromu, hiperprolaktinemi, klasik olmayan konjenital adrenal hiperplazi gibi PKOS benzeri kliniğe yol açabilecek diğer nedenlerin ekarte edilmesi gereklidir. Buna karşılık, 2003 yılında düzenlenen bir uzman toplantısında, 1990 NIH kriterleri yeniden gözden geçirilmiş ve öncekine benzer şekilde diğer etyolojik nedenler ekarte edildikten sonra sendrom tanısının aşağıdaki üç kriterden ikisinin birlikteliği ile koyulması önerilmiştir (Tablo 1) [4,5]: 1. Oligo-anovülasyon, 2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları, 3. Ultrasonografide polikistik overler. Kronik anovülatuar infertilitenin en sık nedeni olan PKOS, multisistemik reprodüktif-metabolik bir sendrom olarak tip 2 diyabet, dislipidemi, kardiyovasküler hastalık ve endometriyal karsinoma gibi uzun dönem sağlık riskleri taşıması nedeniyle günümüzde bir halk sağlığı problemi olarak da ön plana çıkmaktadır. Bu yazıda kısaca PKOS nin klinik ve laboratuvar özellikleri, etyopatogenezi ve tedavisine değinilecektir. Tablo 1. Polikistik over sendromu tanı kriterleri 1990 NIH tanı kriterleri 1. Kronik anovülasyon ve 2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları ve diğer etyolojik nedenlerin ekarte edilmesi 2003 Rotterdam yeniden gözden geçirilmiş tanı kriterleri* 1. Oligo-anovülasyon 2. Klinik ve/veya biyokimyasal hiperandrojenizm bulguları 3. Polikistik overler ve diğer etyolojik nedenlerin ekarte edilmesi * Tanı için üç kriterden ikisinin bulunması gerekmektedir. 168 H ACETTEPE T IP D ERG S

Polikistik over sendromu KL N K ve LABORATUVAR PKOS genellikle peripubertal dönemden itibaren başlayan menstrüel düzensizlikler (oligo-amenore, disfonksiyonel uterus kanaması), hiperandrojenizm bulguları (hirşutizm, akne, ciltte yağlanma, androjenik alopesi) ve infertilite ile karşımıza çıkmaktadır (Tablo 2) [6]. Obezite kliniğe eşlik edebilir. Fizik incelemede nadiren virilizasyon bulguları, akantosis nigrikans saptanabilir. PKOS li olgularda %20 lere ulaşan sıklıkta adetlerin düzenli olabileceği de bildirilmiştir [6]. PKOS de en sık görülen hiperandrojenizm bulgusu hirşutizmdir. Hirşutizm modifiye Ferriman-Gallwey metodu ile değerlendirilir [7]. Bu metot ile üst dudak, çene, göğüs bölgesi, sırtın alt ve üst kısımları, alt ve üst abdomen, kol ve bacakların üst kısımları olmak üzere toplam dokuz alanda kıl dağılımı 0-4 arasında skorlandırılarak toplam Ferriman-Gallwey skoru 6 hirşutizm olarak tanımlanır. Akne, ciltte yağlanma ve androjenik alopesi de hiperandrojenizme bağlı olarak karşımıza çıkabilmektedir, ancak tanı için bu klinik bulguların olması şart değildir. Ayrıca, etnik özellikler ve bireysel farklılıklara bağlı olarak her hastada hirşutizm bulunmayabileceği de akılda tutulmalıdır [8,9]. PKOS de obezite görülme sıklığı %40-60 olarak bildirilmektedir [1,6]. Toplumda genel obezite prevalansına bağlı olarak farklı ülkelerdeki PKOS hastalarında obezite prevalansı farklılık gösterebilir. Obezite sıklıkla bel/kalça oranının arttığı santral obezite tipinde olup, PKOS li hastalara ek riskler getirmektedir [10]. Normal vücut ağırlığına sahip PKOS hastalarında da ağırlık yönünden eşleştirilmiş sağlıklı kontrollere göre bel/kalça oranı artmıştır [11]. Klinik bulguların PKOS düşündürdüğü olgularda tanı biyokimyasal ve ultrasonografik bulgularla desteklenebilir. Hastaların laboratuvar incelemesinde over ve adrenal kökenli androjenik hormonlarda artışla karakterize hiperandrojenemi gözlenir. Ayrıca, LH Tablo 2. Polikistik over sendromunun belirti ve bulguları* Hirşutizm %60-90 Oligomenore %50-90 İnfertilite %55-75 Polikistik over %50-75 Obezite %40-60 Amenore %25-50 Akne %25 Disfonksiyonel uterus kanaması %30 Normal menstrüel patern %22 * 6 no lu kaynaktan uyarlanmıştır. Cilt 36 Say 3 2005 düzeylerinde ve LH/FSH oranında artış olabilir. Yaklaşık %25-60 olguda hiperinsülinemi ve insülin direnci saptanabilir [12,13]. PKOS li hastaların ultrasonografik görüntülemesinde 2-9 mm çaplı, 12 veya daha fazla follikül olması ve/veya artmış over volümü (> 10 ml) polikistik over olarak tanımlanır [4,5]. Bu bulgunun tek overde olması yeterlidir. Polikistik over değerlendirmesinde folliküllerin dağılımı dikkate alınmaz. Oral kontraseptif ilaç kullanımı over morfolojisini etkileyebilir. Ayrıca, multifolliküler over hipogonadotropik hipogonadizmden normal döneme geçmekte olan hastalarda overde spontan folliküler aktiviteye ya da ovülasyon indüksiyonu ile over stimülasyonuna bağlı olarak gelişebilmektedir. Ultrasonografik polikistik over görüntüsü, sağlıklı kadınlarda da %20 lere varan oranlarda bulunabilir [14]. PKOS tanısı koyabilmek için benzer kliniğe neden olabilecek hastalıkların ekarte edilmesi gerekir. Ayırıcı tanıda menstrüel düzensizlikler ve hirşutizme neden olabilecek pitüiter ve adrenal bez hastalıkları, hiperandrojenizme neden olan hastalıklar bulunmaktadır. Bazı ilaçların kullanımı hiperandrojenizme ya da hiperandrojenemik değişikliklere yol açabilir (androjenler, progestajen ajanlar, steroidler, fenitoin gibi). Androjen salgılayan tümörler ayırıcı tanıda düşünülmelidir; hızlı gelişen hirşutizm, virilizan bulgular, neoplastik bir etyoloji için uyarıcı olabilir. Testesteronun > 200 ng/dl, dihidroepiandrostenedion sülfat (DHEAS) nin > 7,000 ng/ml olması adrenal/over tümörünü düşündürmelidir. Geç başlangıçlı klasik olmayan konjenital adrenal hiperplazi, 17(OH)Progesteron düzeyinin erken folliküler fazda < 3 ng/ml olması ile ekarte edilebilmektedir. Bu değerin üzerindeki olgularda ACTH uyarısı ile ölçülen 17(OH)Progesteron seviyesinin > 10 ng/ml olması 21-hidroksilaz eksikliğinin tanısını koydurur. Cushing sendromunu düşündüren klinik bulguların varlığında, 24 saatlik idrarda serbest kortizol düzeyinin ölçülmesi tarama için kullanılabilir. Prolaktin ile ilgili bozukluklar ve tiroid hastalıkları da ayırıcı tanıda düşünülmesi gereken durumlardır. PKOS de %30 a varan oranlarda hafiforta düzeylerde prolaktin yüksekliği görülebilir. Tiroid hastalıklarında menstrüel düzensizlikler görülebilir, ancak çoğu zaman hastalıkla ilişkili diğer semptom ve bulgular tanıya olanak sağlar. PKOS tanısında 1990 NIH kriterleri yerine 2003 Rotterdam yeniden gözden geçirilmiş tanı kriterlerinin kullanımı konusunda tartışmalar süregelmektedir [15]. Yeni tanı kriterleri PKOS tanımına yeni fenotipler eklemektedir (örneğin; hiperandrojenizmi olmayan bir olgu PKOS tanısı alabilmektedir). Bu yeni fenotiplerin sendromu temsil edip etmediği ve klasik PKOS tanımıyla ortak ve ayrılan yönlerinin belirlenmesine yönelik çalışmalara ihtiyaç vardır. 169

Piflkinpafla ve Y ld z ETYOPATOGENEZ Etyoloji kesin olarak bilinmemekle birlikte PKOS, genetik ve çevresel faktörlerin etkileşimiyle ortaya çıkmış sık görülen ve kompleks bir hastalık olarak değerlendirilebilir. Sendromun fizyopatolojisinde gonadotropin dinamiğinde değişiklikler, steroidogenez defektleri, insülin salınım ve etki bozuklukları beraberinde genetik faktörler ön plana çıkmaktadır. a. Gonadotropin sekresyon defektleri PKOS de hipotalamus-hipofiz-over aksının fonksiyonunda bozukluklar tanımlanmıştır. LH pulslarının amplitüdü ve frekansı ile ortalama serum LH konsantrasyonu artmış olarak tespit edilmektedir. Bu değişikliklere GnRH pulse sıklığının artışı, GnRH ye yanıt artışı ve yüksek östrojen düzeylerinin neden olduğu düşünülmektedir [16]. PKOS li hastalarda LH nin aksine hipofizer FSH sekresyonu erken folliküler fazda belirgin düşük olarak tespit edilmektedir [17]. Düşük FSH düzeyinin nedeni tam olarak anlaşılamamakla beraber kronik karşılanmamış östrojenin negatif feedback etkisi ile artmış GnRH pulsatilitesinin LHβ gen ekspresyonunu FSHβ gen ekspresyonuna göre daha fazla arttırması patogenezde rol oynadığı düşünülen iki mekanizmadır [18,19]. b. Steroidogenez değişiklikleri 170 PKOS de over/adrenal bez steroidogenezinde pek çok değişiklik bulunmuştur. Artmış LH düzeyi overlerde camp artışı ile steroidogenezi androjenlerin üretimi yönünde etkiler, ki bu da follikül gelişiminde duraklama ile sonuçlanmaktadır. Klinik olarak GnRH agonistlerinin PKOS li hastalarda kullanılması ile normal kadınlara göre teka hücrelerinde artmış androstenedion ve 17(OH)Progesteron saptanması bu hücrelerde de novo steroidogenez farklılığını (sitokrom P450c17 gen overekspresyonu) düşündürmektedir. Bu sistemi LH nin selektif olarak etkiliyor olması da muhtemeldir [20]. Teka hücrelerinde insülin, IGF-1, IGF-2 reseptörleri bulunmaktadır ve bu reseptörlerin uyarılmasının over androjen üretiminde etkileri olduğu saptanmıştır [21]. İnsülinin etkisi tam olarak bilinmemekle beraber hiperinsülineminin düzeltilmesi ile LH de değişiklik olmaksızın serum androjen düzeylerinde azalma gösterilmiştir. PKOS li hastaların %20-50 sinde artmış DHEAS ve 11β(OH)Androstenedion seviyeleri adrenal bezin artmış androjen üretimini göstermektedir [22]. Ancak ACTH seviyeleri normal kadınlarınkine benzer düzeylerde tespit edildiğinden, farklılığın ACTH ye yanıttan kaynaklanabileceği ya da ACTH dışı faktörler ile adrenal bezin uyarıldığı düşünülmektedir. PKOS de DHEAS düzeyleri, bazal ve ACTH uyarısına artmış adrenal androjen sekresyon yanıtında genetik faktörler önemlidir [23]. Adrenal artmış androjen sentezinin PKOS patogenezindeki yeri tam olarak bilinmemektedir. c. İnsülin salınım ve etki bozuklukları İnsülin direnci ve beraberinde kompensatuar hiperinsülinemi hem zayıf hem de obez PKOS hastalarında sık görülen bir bulgudur [12]. PKOS de insülin direncinin değerlendirilmesinde çalışılan popülasyonun özellikleri ve kullanılan insülin direnci ölçüm metotları sonuçlar üzerinde önemli etkiye sahiptir [24]. Sendromda insülin etki anormalliklerinin mekanizması net olarak bilinmemektedir [25]. İlk kez 1980 yılında Burghen ve arkadaşları tarafından obez PKOS li hastalarda hiperandrojenizm ve hiperinsülineminin pozitif lineer korelasyonunun bulunmasının ardından birçok çalışmada zayıf ve obez PKOS hastalarında insülin direnci gösterilmiştir, ancak ne obezite ne de tek başına androjen fazlalığı PKOS de görülen insülin etki bozukluğunu açıklamamaktadır [25,26]. Ayrıca, her PKOS hastasında insülin direnci olmadığı gibi, insülin direnci ölçümü PKOS tanı kriterleri arasında da yer almaz [24]. PKOS de insülin direnci ve hiperinsülinemi overde androjen sentezini ve ayrıca seks hormon bağlayıcı globulin (SHBG) düzeyinde azalmayla serbest testesteron düzeyini arttırmaktadır. İnsülin direncini inceleyen bazı çalışmalarda, insülinin reseptöre bağlanması normal iken, insülin-aracılı glukoz transportunun azalmış olduğu (artmış serin fosforilasyonuna bağlı postreseptör defekt) saptanmıştır [25]. d. Genetik faktörler PKOS hastalarında ailesel kümelenmenin olması genetik özelliklerin araştırılmasına neden olmuştur [27]. Genetik faktörler sendromun gerek reprodüktif gerekse metabolik fenotiplerinin gelişmesinde önemli katkıda bulunmaktadır. PKOS li hastaların anne ve kız kardeşlerinde hiperandrojenizm ve menstrüel disfonksiyonun artmış sıklıkta bulunmasının yanı sıra, baba ve erkek kardeşlerde de serum androjen düzeyleri artmış gibi görünmektedir [28]. Ayrıca, tüm birinci derece yakınlarda insülin direnci ve değişik derecelerde glukoz homeostaz bozukluklarının görülme riski, yaş ve beden kitle indeksi (BKİ) eşleştirilmiş sağlıklı kontrollere göre artmıştır [28]. PKOS gelişiminde rol oynayabilecek olası genetik defektlerin incelendiği değişik çalışmalar sendromun kompleks, poligenik bir bozukluk olduğunu göstermektedir [29]. UZUN DÖNEM SA LIK R SKLER a. Glukoz intoleransı ve tip 2 diyabet PKOS li hastalar diyabet gelişimi yönünden artmış risk altındadır. Yaş, BKİ, artmış bel çevresi, artmış bel/kal- H ACETTEPE T IP D ERG S

Polikistik over sendromu ça oranı ve birinci dereceden yakınlarda diyabet öyküsü PKOS de diyabet risk faktörleri arasında sayılabilir [30]. PKOS hastalarında bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 diyabet kombine prevalansı değişik çalışmalarda %35-40 arasında bulunmuştur [30-32]. PKOS de tanı almamış diyabet sıklığı %10 dur [30]. Bu nedenlerle PKOS tip 2 diyabet gelişimi için bağımsız bir risk faktörü olarak kabul edilmekte ve tüm PKOS hastalarında diyabet yönünden tarama yapılması önerilmektedir. PKOS de glukoz homeostaz anormalliklerinin belirlenmesinde en iyi metot oral glukoz tolerans testidir [24]. Hacettepe PKOS Çalışma Grubu olarak gerçekleştirdiğimiz bir çalışmada, PKOS hastalarının yanında, anne, baba, kız kardeş ve erkek kardeş olmak üzere tüm birinci dereceden yakınların da glukoz homeostaz bozuklukları yönünden yüksek risk taşıdıkları gösterilmiştir [28]. b. Kardiyovasküler hastalık PKOS li hastalarda görülen hiperandrojenizm, insülin direnci, glukoz intoleransı, tip 2 diyabet ve obezite nedeniyle bu hastaların kardiyovasküler hastalık için yüksek risk altında oldukları düşünülmektedir [33]. Sendromda tromboz eğiliminin artmış olabileceğini gösteren çalışmalar da mevcuttur [34-36]. Ancak PKOS de artmış/erken kardiyovasküler mortalite veya morbidite literatürde direkt olarak gösterilmemiştir [33]. c. Kanser PKOS li hastalarda kronik karşılanmamış östrojen etkisi, kronik anovülasyon, obezite ve hiperinsülinemi endometriyal hiperplazi ve adenokarsinom riskini arttırabilecek özelliklerdir. Ancak PKOS hastalarında endometriyal kanser sıklığının ya da endometriyal kansere bağlı mortalitenin artmış olduğu gösterilememiştir [37]. PKOS ile meme ve over kanseri arasında ilişki olduğu gündeme gelmişse de uzun dönem retrospektif takip çalışmalarında PKOS hastalarında bu kanserlerin gelişme riskinde veya neden oldukları mortalitede artış bulunmamıştır [38]. TEDAV PKOS nin etyopatogenezi net olarak bilinmediği için günümüzde mevcut tedavi seçenekleri de genellikle semptomatiktir. Bu anlamda, tedavi hedefleri hiperandrojenizmin kontrol edilmesi, menstrüel disfonksiyonun düzeltilmesi ve fertilitenin sağlanması şeklinde sıralanabilir. Son yıllarda insülin direncinin PKOS gelişimi üzerinde önemli etkisinin olduğu anlaşıldıktan sonra, insülin duyarlılığını arttırıcı ajanlar tedavi seçenekleri içinde yerini almıştır [39]. PKOS de uzun dönem sağlık risklerine yönelik yaşam tarzı değişiklikleri de son yıllarda önem kazanmaktadır. a. Hiperandrojenizm tedavisi Klinik hiperandrojenizmin tedavisinde farmakolojik yaklaşımlar androjenlerin baskılanması ve hedef organ etkilerinin azaltılması şeklindedir. Bu etkiler, over ve adrenal kaynaklı androjen sekresyonunun azaltılması, androjenlerin plazma proteinlerine bağlanmasının değiştirilmesi, androjen öncüllerinin periferde aktif androjenlere dönüşümünün engellenmesi ve androjenlerin hedef dokularda reseptörlerine bağlanmasının engellenmesi yoluyla sağlanabilir. Tedavi sonuçlarının en erken altı ay sonunda ortaya çıkabileceğinin hastaya anlatılması önemlidir. Ayrıca, başarılı tedavi için farmakolojik ajanlar, mekanik/kozmetik yöntemlerle birlikte kullanılmalıdır. Androjen baskılayıcı tedavide oral kontraseptif ajanlar, uzun etkili GnRH analogları ve insülin duyarlılığını arttırıcı ajanlar kullanılabilir. Oral kontraseptif ajan kullanımında androjenik etkisi olmayan progestinleri içeren kombine preparatların kullanılması önemlidir. Androjenlerin periferik blokajını sağlayan ajanların androjen baskılayıcı tedaviye ek olarak kullanılması optimal tedavi cevabının alınmasını kolaylaştırır. Bu grupta androjen reseptör blokerleri (spironolakton, siproteron asetat ve flutamit) ve 5α-redüktaz inhibitörü finasterid yer almaktadır. b. Menstrüel disfonksiyon ve infertilite tedavisi Yaşam tarzı değişikliklerinin over fonksiyonunun düzeltilmesinde etkili olduğu gösterilmiştir. Kombine oral kontraseptifler menstrüel siklusu düzenlerler, endometriyum üstünde koruyucu etkiye sahiptirler ve androjen düzeyini azaltırlar. Gebelik isteği olan infertil hastalarda kanıta dayalı tıp perspektifinde bir tedavi algoritması olmamakla birlikte, ideal tedavi şemasında düşük maliyetli invaziv olmayan tedavi seçenekleriyle başlamak ve cevap alınamazsa invaziv tıbbi ve cerrahi seçeneklerin kullanılması uygun olacaktır [40]. Ovülasyon indüksiyonunda ilk seçenek klomifen sitrattır. Bu ajanla hastaların %80 inde ovülasyon, %40 ında gebelik sağlanır. Klomifen sitrata yanıtsız hastalarda ikinci basamak ekzojen gonadotropinler kullanılabilmektedir (hmg, ufsh, recfsh) [41]. Over diyatermisi gibi cerrahi ovülasyon indüksiyon metotları, PKOS de küçük hasta gruplarında belli düzeyde başarıyla denenmiştir. Bu metotların postoperatif adezyon gelişimi gibi riskleri mevcuttur. Bu nedenle yalnızca klomifene dirençli ve gonadotropin tedavisi almak istemeyen seçilmiş olgularda kullanılmalıdır [42]. Cilt 36 Say 3 2005 171

Piflkinpafla ve Y ld z c. İnsülin duyarlılığını arttırıcı ajanlar İnsülin direnci ile PKOS arasındaki kuvvetli ilişki ve hiperinsülineminin hiperandrojenizm ile bozulmuş follikülogenez üzerine etkisi, insülin duyarlılığını arttırıcı ajanların PKOS tedavisinde kullanılmasının rasyonelini oluşturur [39,40]. Bu grupta en sık kullanılan ajan metformindir. Bir biguanid analoğu olan metformin etkisini esas olarak karaciğerde insülin duyarlılığını arttırarak ve glukoneogenezi inhibe ederek gösterir. Ayrıca, kas ve yağ dokusunda insülin-aracılı glukoz alımını arttırır. PKOS tedavisinde metformin kullanımı ile androjen düzeylerinde azalma, spontan ovülasyon hızında artma ve klomifene artmış yanıt klinik çalışmalarla gösterilmiştir [39]. Metforminin overde steroidogenez üzerinde insülinden bağımsız etkisinin olabileceğini gösteren çalışmalar mevcuttur [43]. Metformin, klomifen sitrat ile beraber kullanıldığında ovülasyon ve gebelik oranlarında artış sağlamakta, ancak gonadotropinlerle beraber kullanıldığında ovülasyon yanıtı açısından etkili olmamaktadır [44]. Thiazolidinedionlar (TZD), Peroxisome Proliferator-Activated Receptor-Gamma (PPAR-γ) ya bağlanarak insülin duyarlılığında artış sağlar. Bu ajanların moleküler etki mekanizmaları tam olarak bilinmemektedir. Grubun ilk temsilcisi olan troglitazon karaciğer yetmezliğine neden olduğu için piyasadan kaldırılmıştır. Halen kullanımda olan rosiglitazon ve pioglitazonla yapılmış küçük ölçekli çalışmalar, bu ajanların PKOS de hiperandrojenizm ve ovülatuar disfonksiyon üzerine olumlu etkisi olduğunu göstermiştir [39]. d. Uzun dönem sağlık risklerine yönelik tedavi PKOS hastalarında artmış glukoz intoleransı ve tip 2 diyabet riskine yönelik olarak tanı aşamasında oral glikoz tolerans testi (OGTT) uygulanmalı ve glukoz homeostazı değerlendirilmelidir. PKOS de normal glukoz toleransı durumunda bozulmuş glukoz toleransı ve tip 2 diyabete ilerleme hızı da artmış olduğundan, normal glukoz toleransı bulunan hastalarda OGTT her yıl tekrarlanmalıdır [45]. Böylelikle bozulmuş glukoz toleransı olan yüksek riskli bireylerde yaşam tarzı değişikliği ve metformin gibi erken tedavi seçenekleriyle tip 2 diyabete progresyon geciktirilebilir ya da önlenebilir. Gerek tip 2 diyabet gerekse kardiyovasküler hastalık gibi uzun dönem sağlık riskleri yönünden kilo kontrolünün önemi hastaya vurgulanmalıdır. Diyet ve egzersiz uygulamaları ile sağlanan çok düşük düzeydeki kilo kayıplarının bile metabolik, endokrin ve reprodüktif parametreler üzerinde olumlu etkileri gözlenmiştir [46]. Diyetin yararlı etkileri kompozisyon değişikliğinden ziyade kalori kısıtlamasına bağlıdır [47]. Ayrıca, düzenli fiziksel aktivite kilo kaybı sağlanamadığında dahi insülin direncinde düzelmeye neden olabilmektedir. PKOS de uzun dönem sağlık risklerinin önlenmesine yönelik stratejilerin belirlenebilmesi yönünden yaşam tarzı değişiklikleri ve farmakolojik tedavi seçeneklerini değerlendiren geniş ölçekli ve uzun süreli klinik çalışmalara ihtiyaç vardır. SONUÇ Hiperandrojenik kronik anovülasyonla karakterize PKOS, kompleks bir metabolik ve endokrin bozukluktur. Klinikte genellikle hirşutizm gibi kozmetik problemler ve menstrüel disfonksiyon ya da infertilite nedeniyle değerlendirilen PKOS, görülme sıklığı ve taşıdığı uzun dönem sağlık riskleri nedeniyle günümüzde bir halk sağlığı problemi olarak ele alınabilir. Sendromun etyolojisi henüz tam olarak bilinmemekte ve tanı kriterleri hakkında tartışmalar süregelmektedir. Benzer şekilde sendromun standart bir tedavi şeması yoktur ve tedavi hastaya göre bireysel olarak planlanmalıdır. Tedavide yaşam tarzı değişiklikleri ile kilo kontrolü birinci basamaktır. İdeal kilonun sağlanmasının ovülasyon, hiperandrojenizm ve metabolik anormalliklerin düzeltilmesinde yararı vardır. Gebelik istemeyen hastalarda kombine oral kontraseptif ajanlar ilk seçenektir. Hiperandrojenizm bulguları ön planda olan hastalarda antiandrojenler ile beraberinde uygun mekanik/kozmetik tedaviler kullanılır. Gebelik isteyen PKOS hastalarında kullanılacak ilk farmakolojik ajan klomifen sitrattır. Bu ajanın başarısız olduğu durumlarda parenteral gonadotropinler kullanılır. İnsülin duyarlılığını arttırıcı ajanların kısa süreli çalışmalarda endokrin, metabolik ve reprodüktif parametreler üzerinde sağladıkları sonuçlar ümit vericidir. Bu ajanların muhtemel direkt etkilerini, farklı koşullarda uygun tedavi dozlarını ve farklı hastalarda etkinliklerini değerlendirmek için uzun süreli çalışmalara ihtiyaç vardır. İnsülin etkisinde azalmaya neden olan postreseptör sinyal yolaklarındaki değişikliklerin moleküler mekanizmalarının aydınlatılması, PKOS patofizyolojisinin daha iyi anlaşılmasında ve yeni tedavi seçeneklerinin geliştirilmesinde kuşkusuz önemli rol oynayacaktır. En son olarak, klinik tıp, genetik ve farmakogenetik alanlardaki önemli gelişmelere rağmen PKOS hastalarında tedavi yanıtını henüz öngörememekteyiz. Tedavi yanıtı iyi olmayan hastalarda farmakolojik alternatiflerin etkinliği ve güvenilirliğinin belirlenmesi, daha başarılı ve bireyselleştirilmiş yaklaşımların geliştirilmesine olanak sağlayacaktır. 172 H ACETTEPE T IP D ERG S

Polikistik over sendromu Kaynaklar 1. Azziz R, Woods KS, Reyna R, Key TJ, Knochenhauer ES, Yildiz BO. The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:2745-9. 2. Stein IF, Leventhal ML. Amenorrhea associated with bilateral polycystic ovaries. Am J Obstet Gynecol 1935; 29:181-91. 3. Zawadzki JK, Dunaif A. Diagnostic criteria for polycystic ovary syndrome. In: Dunaif A, Givens J, Haseltine F, Merriam GR (eds). Polycystic ovary syndrome. Boston: Blackwell Scientific Publications, 1992; 377-84. 4. Rotterdam ESHRE/ASRM Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2004; 81:19-25. 5. Rotterdam ESHRE/ASRM Sponsored PCOS Consensus Workshop Group. Revised 2003 consensus on diagnostic criteria and long-term health risks related to polycystic ovary syndrome (PCOS). Hum Reprod 2004; 19:41-7. 6. Goldzieher JW, Green JA. The polycystic ovary I. clinical and histological features. J Clin Endocrinol Metab 1961; 22:325-38. 7. Hatch R, Rosenfield RL, Kim MH, Tredway D. Hirsutism: implications, etiology, and management. Am J Obstet Gynecol 1981; 140:815-30. 8. Williamson K, Gunn AJ, Johnson N, Milsom SR. The impact of ethnicity on the presentation of polycystic ovarian syndrome. Aust N Z J Obstet Gynaecol 2001; 41:202-6. 9. Carmina E, Koyama T, Chang L, Stanczyk FZ, Lobo RA. Does ethnicity influence the prevalence of adrenal hyperandrogenism and insulin resistance in polycystic ovary syndrome? Am J Obstet Gynecol 1992; 167:1807-12. 10. Bjorntorp P. The associations between obesity, adipose tissue distribution and disease. Acta Med Scand Suppl 1988; 723:121-34. 11. Pasquali R, Casimirri F, Cantobelli S, et al. Insulin and androgen relationships with abdominal body fat distribution in women with and without hyperandrogenism. Horm Res 1993; 39:179-87. 12. Dunaif A, Segal KR, Futterweit W, Dobrjansky A. Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes 1989; 38:1165-74. 13. Legro RS, Finegood D, Dunaif A. A fasting glucose to insulin ratio is a useful measure of insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 1998; 83:2694-8. 14. Polson DW, Adams J, Wadsworth J, Franks S. Polycystic ovaries-a common finding in normal women. Lancet 1988; 1:870-2. 15. Geisthovel F. A comment on the European Society of Human Reproduction and Embryology/American Society for Reproductive Medicine consensus of the polycystic ovarian syndrome. Reprod Biomed Online 2003; 7:602-5. 16. Franks S. Polycystic ovary syndrome: a changing perspective. Clin Endocrinol (Oxf) 1989; 31:87-120. 17. Rebar R, Judd HL, Yen SS, Rakoff J, Vandenberg G, Naftolin F. Characterization of the inappropriate gonadotropin secretion in polycystic ovary syndrome. J Clin Invest 1976; 57:1320-9. 18. Yen SS. The polycystic ovary syndrome. Clin Endocrinol (Oxf) 1980; 12:177-207. Cilt 36 Say 3 2005 19. Kaiser UB, Sabbagh E, Katzenellenbogen RA, Conn PM, Chin WW. A mechanism for the differential regulation of gonadotropin subunit gene expression by gonadotropin-releasing hormone. Proc Natl Acad Sci USA 1995; 92:12280-4. 20. Gilling-Smith C, Willis DS, Beard RW, Franks S. Hypersecretion of androstenedione by isolated thecal cells from polycystic ovaries. J Clin Endocrinol Metab 1994; 79:1158-65. 21. Nahum R, Thong KJ, Hillier SG. Metabolic regulation of androgen production by human thecal cells in vitro. Hum Reprod 1995; 10:75-81. 22. Moran C, Knochenhauer E, Boots LR, Azziz R. Adrenal androgen excess in hyperandrogenism: relation to age and body mass. Fertil Steril 1999; 71:671-4. 23. Yildiz BO, Woods KS, Stanczyk F, Bartolucci A, Azziz R. Stability of adrenocortical steroidogenesis over time in healthy women and women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2004; 89:5558-62. 24. Yildiz BO, Gedik O. Assessment of glucose intolerance and insulin sensitivity in polycystic ovary syndrome. Reprod Biomed Online 2004; 8:649-56. 25. Dunaif A. Insulin resistance and the polycystic ovary syndrome: mechanism and implications for pathogenesis. Endocr Rev 1997; 18:774-800. 26. Burghen GA, Givens JR, Kitabchi AE. Correlation of hyperandrogenism with hyperinsulinism in polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab 1980; 50:113-6. 27. Legro RS, Spielman R, Urbanek M, Driscoll D, Strauss JF 3 rd, Dunaif A. Phenotype and genotype in polycystic ovary syndrome. Recent Prog Horm Res 1998; 53:217-56. 28. Yildiz BO, Yarali H, Oguz H, Bayraktar M. Glucose intolerance, insulin resistance, and hyperandrogenemia in first degree relatives of women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:2031-6. 29. Crosignani PG, Nicolosi AE. Polycystic ovarian disease: heritability and heterogeneity. Hum Reprod Update 2001; 7:3-7. 30. Legro RS, Kunselman AR, Dodson WC, Dunaif A. Prevalence and predictors of risk for type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in polycystic ovary syndrome: a prospective, controlled study in 254 affected women. J Clin Endocrinol Metab 1999; 84:165-9. 31. Ehrmann DA, Barnes RB, Rosenfield RL, Cavaghan MK, Imperial J. Prevalence of impaired glucose tolerance and diabetes in women with polycystic ovary syndrome. Diabetes Care 1999; 22:141-6. 32. Weerakiet S, Srisombut C, Bunnag P, Sangtong S, Chuangsoongnoen N, Rojanasakul A. Prevalence of type 2 diabetes mellitus and impaired glucose tolerance in Asian women with polycystic ovary syndrome. Int J Gynaecol Obstet 2001; 75:177-84. 33. Legro RS. Polycystic ovary syndrome and cardiovascular disease: a premature association? Endocr Rev 2003; 24:302-12. 34. Kelly CJ, Lyall H, Petrie JR, et al. A specific elevation in tissue plasminogen activator antigen in women with polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3287-90. 35. Yildiz BO, Haznedaroglu IC, Kirazli S, Bayraktar M. Global fibrinolytic capacity is decreased in polycystic ovary syndrome, suggesting a prothrombotic state. J Clin Endocrinol Metab 2002; 87:3871-5. 36. Orio F Jr, Palomba S, Cascella T, et al. Is plasminogen activator inhibitor-1 a cardiovascular risk factor in young women with polycystic ovary syndrome? Reprod Biomed Online 2004; 9:505-10. 173

Piflkinpafla ve Y ld z 37. Hardiman P, Pillay OC, Atiomo W. Polycystic ovary syndrome and endometrial carcinoma. Lancet 2003; 361:1810-2. 38. Pierpoint T, McKeigue PM, Isaacs AJ, Wild SH, Jacobs HS. Mortality of women with polycystic ovary syndrome at long-term follow-up. J Clin Epidemiol 1998; 51:581-6. 39. Yildiz BO. Recent advances in the treatment of polycystic ovary syndrome. Expert Opin Investig Drugs 2004; 13: 1295-305. 40. Yildiz BO, Chang W, Azziz R. Polycystic ovary syndrome and ovulation induction. Minerva Ginecol 2003; 55:425-39. 41. Yarali H, Zeyneloglu HB. Gonadotrophin treatment in patients with polycystic ovary syndrome. Reprod Biomed Online 2004; 8:528-37. 42. Gomel V, Yarali H. Surgical treatment of polycystic ovary syndrome associated with infertility. Reprod Biomed Online 2004; 9:35-42. 43. Attia GR, Rainey WE, Carr BR. Metformin directly inhibits androgen production in human thecal cells. Fertil Steril 2001; 76:517-24. 44. Yarali H, Yildiz BO, Demirol A, et al. Co-administration of metformin during rfsh treatment in patients with clomiphene citrate-resistant polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized trial. Hum Reprod 2002; 17:289-94. 45. Norman RJ, Masters L, Milner CR, Wang JX, Davies MJ. Relative risk of conversion from normoglycaemia to impaired glucose tolerance or non-insulin dependent diabetes mellitus in polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod 2001; 16:1995-8. 46. Pasquali R, Casimirri F, Venturoli S, et al. Body fat distribution has weight-independent effects on clinical, hormonal, and metabolic features of women with polycystic ovary syndrome. Metabolism 1994; 43:706-13. 47. Moran LJ, Noakes M, Clifton PM, Tomlinson L, Norman RJ. Dietary composition in restoring reproductive and metabolic physiology in overweight women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab 2003; 88:812-9. 174 H ACETTEPE T IP D ERG S