Erken Baþlangýçlý Þizofreni Elvan Özalp BALIM* ÖZET Þizofrenin, 12 yaþýn altýnda görülmesi oldukça nadirdir. Görülme sýklýðý, geç ergenlik döneminde artar. Çocuklarda adolesanlarda þizofreni tanýsý koymak oldukça güçtür. Erken baþlangýçlý grupta, negatif semptomlar, sinsi baþlangýç, erkek cinsiyet, premorbid þizotipal kiþilik özellikleri, kötü prognoz ve çeþitli beyin disfonksiyonlarý daha yaygýndýr. Bu yazý erken baþlangýçlý þizofreni kavramýný nörogeliþimsel kuram ýþýðýnda açýklamaktadýr. Anahtar Sözcükler: Erken baþlangýçlý þizofreni, negatif belirtiler, sinsi baþlangýç, kötü prognoz, nörogeliþimsel kuram. SUMMARY Early Onset Schizophrenia Schizophrenia before the age of 12 years is very rare. The rate rises by late adolescence. Diagnosing of schizophrenia is more difficult in children and adolescents. Negative symptoms, insidious onset, male preponderance, premorbid schizotypic personality and severe brain dysfunction may well be more common, in early onset group. This article explains the early onset schizophrenia concept, in light of the neurodevelopmental theory. Key Words: Early onset schizophrenia, negative symptoms, insidious onset, poor outcome, neurodevelopmental hyphothesis. * Uz. Dr., Ankara Valiliði Çocuk Eðitim ve Tedavi Merkezi, ANKARA GÝRÝÞ Þizofreninin geç ergenlik veya erken eriþkin hastalýðý olarak bilinmesine karþýn çocuklarda da psikotik belirtilerin gözlenmesi araþtýrmacýlarý bu konu ile ilgili tanýmlamalar yapmaya yönlendirmiþtir. 1930'lara kadar tüm çocuklar için eriþkin hastalar ile ayný taný ölçütlerinin kullanýldýðý ve bu olgularýn þizofrenili demantia praecox taný baþlýðý altýnda toplandýðý görülmektedir (Fish ve Ritvo 1979). Þizofreninin çocukluk tipinin yetiþkin tipinden ayrý olup olmadýðý, ayrýca sýnýflandýrýlýp sýnýflandýrýlmamasý gerektiði uzun süre tartýþýlmýþ ve sonuçta tanýsal þemalar çocukluk þizofrenisini ayrý bir kategori olmaktan çýkarmýþtýr. DSM-III, DSM-III-R, DSM-IV ve ICD-10 ile 1930'lar öncesi uygulamaya geri dönülerek çocuklarda þizofreni tanýsýnda eriþkinler için kullanýlan ölçütler kullanýlmaya baþlanmýþtýr. Yine de farklý yaþam dönemleri boyunca ayný taný ölçütlerinin kullanýlmasýnýn geliþimsel farklýlýklarý maskeleyebileceði ve bir grup olgunun atlanmasýna yol açabileceði konusunda yoðun kaygýlar olmasý; bu yüzden bu bir grup olgunun atlanmamasý amacýyla günümüzde 17-18 yaþ öncesi baþlayan þizofreni için erken baþlangýçlý þizofreni (EBÞ), 13 yaþ öncesi baþlayanlar için ise de çok erken baþlangýçlý þizofreni (ÇEBÞ) tanýmlarý kullanýlmaktadýr (Asarnow ve Asarnow 1994, Werry 1992). Son yýllarda yapýlan çalýþmalar bu tanýmlamalarýn yapýlmasýnda ne kadar haklý olunduðunu ortaya koymuþtur. Çünkü zamanla bu olgularla yapýlan bir çok çalýþmada gerek etiyolojik yönden gerek klinik görünümleri, hastalýðýn seyri ve gidiþi, 60
ERKEN BAÞLANGIÇLI ÞÝZOFRENÝ gerekse tedaviye alýnan yanýtlar açýsýndan önemli farklýlýklar ortaya konmuþtur. Þizofreninin çocukluk ve ergen tipinin hastalýðýn yetiþkin tipinden ayýrýmý konusundaki modern yaklaþýmlar; niteliksel farklýlýklardan ziyade geliþimsel farklýlýklar ve psikopatolojinin daha þiddetli seyretmesinin önemi üzerinde durmuþlardýr (Rutter 1972, Russell 1992). Burada da bu farklýlýklar baðlamýnda erken baþlangýçlý þizofreni ve çok erken baþlangýçlý þizofreni üzerinde durulacaktýr. EPÝDEMÝYOLOJÝ Erken baþlangýçlý þizofreni, görülme sýklýðý %0.5-1 olarak kabul edilen eriþkin tip þizofreniye göre 5 kat daha az görülmektedir (Beitchman 1985, Karno ve Norquist 1989). Genel toplumda 10 bin çocuktan birinin þizofrenik bozukluk geliþtirme olasýlýðý olduðu tahmin edilmektedir (Bleuler 1971). Erken baþlangýçlý þizofreninin 12 yaþýndan önce baþlamasý çok enderdir. Ergenlikte baþlangýç hýzý artar ve yeni olgularýn oraný %0.1'e ulaþýr (Werry 1992). Bildirilen en erken baþlama yaþý 3 (Russell ve ark. 1989) ve 5.7'dir. (Green ve Padron-Gayol 1986). Daha erken bir yaþ sýnýrý belirlemek için veriler henüz yeterli deðildir. Hastalýðýn süreðen ve sinsi geliþimi kesin bir baþlangýç noktasý belirlenmesini güçleþtirmektedir (Asarnow ve Asarnow 1994). Eriþkin tip þizofrenide cinsler arasýnda farklýlýk olmadýðý bilinmesine karþý yapýlan çalýþmalarda erken baþlangýçlý þizofreninin erkeklerde 2 kat daha fazla görüldüðü bildirilmiþtir (Bettes ve Walker 1987, Green ve ark. 1992, Green ve Padron-Gayol 1986, Remschmidt 1993). Erkeklerde seks kromozomlarý aracýlýðýyla geçiþ gösteren ve nöronal geliþimde bazý aksaklýklara neden olarak þizofreni geliþimine yatkýnlýk oluþturan genetik bir duyarlýlýk bulunduðu için erkeklerde kadýnlara göre yaþamýn daha erken dönemlerinde ortaya çýktýðý bildirilmektedir (Hafner 1993). Yine seksüel hormonlardan 17 östradiolün antidopaminerjik etki ile koruyucu bir görev üstlendiði düþünülmektedir (Green ve ark. 1992). Erken baþlangýçlý þizofreni ile sosyoekonomik düzey arasýndaki iliþkiyi saptamak için yeterli sayýda epidemiyolojik çalýþma yapýlmamýþtýr. Erken baþlangýçlý þizofrenlerle yapýlan birçok çalýþma bu kiþilerin düþük sosyokültürel düzeyde olduklarýný göstermiþtir (Werry 1992, McClellan ve Werry 1994). ETÝYOLOJÝ Erken baþlangýçlý þizofreni etiyolojisinde üzerinde en çok durulan konu nörogeliþimsel kuramdýr. NÖROGELÝÞÝMSEL KURAM Erken baþlangýçlý þizofreni hakkýndaki araþtýrmalar günümüzde beyin geliþimi ve anormallikleri üzerine odaklanmýþtýr (Murray 1992, Waddington 1993). Bu kurama göre þizofreninin erken geliþen merkezi sinir sistemi lezyonlarýnýn, normal olgunlaþma süreçlerini etkilediði geliþimsel bir bozukluk olabileceði belirtilmektedir (Akbarian ve ark. 1993, Fish ve ark.1992). Beyindeki herhangi bir lezyon beyin fizyolojisini deðiþtirmektedir. Psikoz geliþiminde yaþa baðlý olarak geliþen hormonal etkenler ve geliþimsel etkenler gibi beyindeki fizyolojik deðiþikliklerin aracýlýk ettiði; gonadal ve adrenal hormonlarýn potent nötrotrofik maddeler olduklarý ve muhtemelen psikotik belirtilerin pubertal baþlangýcýný yönlendirdikleri düþünülmektedir (Gorski 1985). Þizofreni tanýsý alan bir bireyi çocukluk, ergenlik döneminde duyarlý hale getiren beyin bölgesinin dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC) olduðu düþünülmektedir. Merkezi sinir sistemi kendi içinde birbiriyle sayýsýz baðlantýsý olan bir çok bölgeden oluþmaktadýr. Bir lezyon baðlantýlý olduðu bölgelerde de deðiþikliklere neden olur. Örneðin; þizofrenide özellikle frontal ve temporal lobda iþlev bozukluðu bildirilmiþtir. Ancak hangisinin öncelikli olduðu ve hangisinin ikincil olarak diðer tarafta da patoloji yarattýðý bilinmemektedir. Tüm kortikal alanýn üçte birini oluþturan DLPFC, neo korteks (temporal, parietal, oksipital) alanlarýyla olduðu kadar hipokampus, singulat girus gibi limbik bölgelerle, anteriorventral ve medial talamik çekirdeklerle de olan baðlantýsý sebebiyle, talamus ve ona ulaþan temporal lob ve beyin sapýnýn çeþitli bölgeleriyle iliþkilidir (Fuster 1989). DLPFC; bu baðlantýlar sebebiyle beynin duygusal ve dikkat merkezlerinden gelen tüm duyusal uyaranlardan haberdar olmakta ve onlarý düzenlemektedir. DLPFC'nin miyelizasyonu diðer beyin bölgelerine göre geç baþlamakta ve eriþkin yaþlarda da devam etmektedir. DLPFC'nin miyelinizasyonu 10-30 yaþlarý arasýnda gerçekleþmektedir. DLPFC'nin ileri yaþlarda olgunlaþmasýný tamamlamasý nedeniyle bu bölgedeki bir erozyon çocuklukta dramatik bir iþlev kaybýna neden olmamaktadýr. Nörogeliþimsel kurama göre þizofreni belirtilerinin oluþumunda sorumlu tutulan bir diðer önemli beyin 61
BALIM EÖ. bölgesi temporal lobdur. Özellikle de medial temporal lob patolojisinin rolü olduðu üzerinde durulmaktadýr (Weinberger 1995). Þizofrenlerde temporal lob yapýlarýný oluþturan hipokampal formasyon, amigdala ve parahipokampal girusta beyin hacminin azaldýðý ileri sürülen çalýþmalarýn yanýsýra (Zipursky 1994, Suddath ve ark. 1989), bu sonucu desteklemeyen çalýþmalar mevcuttur (Flaum 1995, DeLisi 1992). Bir manyetik rezonans görüntüleme (MRI) çalýþmasýnda tedaviye dirençli ve erken baþlangýçlý þizofreni vakalarý ile yetiþkin tip þizofreni vakalarý arasýnda temporal lob morfolojisi araþtýrýlmýþ, fakat temporal lob lezyonlarý açýsýndan farklýlýk bulunmamýþtýr (Jacobsen 1996). Temporolimbik bölge dikkat, iþtah, canlýlýk, nefret gibi bazý davranýþsal ve duygusal iþlevlerle ilgilidir. Þizofrenide de bu iþlevlerle ilgili bozukluklarýn görülmesi, araþtýrma sonuçlarý kesinlik taþýmamasýna raðmen temporal bölgenin bu hastalýkla ilgili önemli bir anatomik yerleþim olabileceðini düþündürmüþtür. Girus singulatus, hipokampus, forniks, bazý talamik çekirdeklerden oluþan limbik sistemin, hem prefrontal korteks hem de temporal korteks ile önemli baðlantýlarý, bunun yanýsýra motor, duyusal, visseral iþlevlerle ilgili olarak beyin sapý ile baðlantýlý olduðu ortaya çýkarýlmýþtýr. Bu sistemin en önemli yapýlarýndan olan hipokampusun bilgi iþleme fizyolojisinde önemli bir rol oynadýðý belirtilmektedir (Joseph 1993). Hipokampusun tam olgunlaþmaya doðumdan sonra ulaþtýðý ve ilk biliþsel þemalarýn oluþmasýnda etkili olduðu, prefrontal korteksle olan iliþkisiyle bu ilk þemalarýn karmaþýklaþtýðý, entegre hale geldiði belirtilmektedir (Joseph 1993). Hipokampusun yanýsýra þizofrenide korpus kallozum, korpus striatum, mediodorsal talamik çekirdek, akkumbens çekirdeðinde metobolizma düþüklüðü, hücre kaybý, gliozis bildiren yayýnlar vardýr (Siegel ve ark. 1993). Son yýllarda tüm bu beyin bölgelerinin birbirleriyle olan etkileþimlerinin nörokimyasal düzeydeki göstergeleri üzerinde durulmaktadýr: Beyindeki dopamin yolaklarýndan biri; mezensefalonun ventral tegmental alanýndan prefrontal kortekse, temporal loba, limbik bölgeye uzanmaktadýr. Mezolimbik bölgenin dopaminerjik etkinliði, prefrontal korteksden gelen dopaminerjik yollar aracýlýðý ile tonik bir inhibisyon altýnda tutulmaktadýr. Prefrontal korteksdeki dopamin nöronlarýnýn bir þekilde tahribi bir yandan mezokortikal bölgede etkinliðin azalmasýna yol açarken; bir yandan bu inhibisyonun ortadan kalkmasýna neden olarak mezolimbik bölgede dopaminerjik etkinliðin artmasýna neden olur. Prefrontal korteksin afferent baðlantýlarýný oluþturan mezokortikal yol stresle baþ etmede önemlidir. Aðrý ve þok gibi fiziksel streslerin mezokortikal dopaminerjik yolda etkinlik artýþýna yol açtýðý bildirilmiþtir. Eðer mezokortikal yol stres karþýsýnda yeterince etkinleþerek prefrontal kortekste dopaminerjik rezerv saðlayamazsa strese uygun cevaplarý geliþtirmekte yetersiz kalýnýr. Stres mezokortikal yolun etkinliðini saðlayarak prefrontal kortekste dopamin miktarýný arttýrýr ve prefrontal korteksin dopamin etkinliði stres ortadan kalksa bile çözüme yönelik cevaplarýn bulunmasýný kolaylaþtýrmak amacýyla yüksek kalýr. Stresle baþetmenin beklendiði ya da kiþinin strese maruz kaldýðý yaþlarda da artýþý ile nörokimyasal bir destek verilmiþ olmaktadýr. Ancak þizofrenlerde bu nörokimyasal destek doðum öncesi ve sonrasý dönemde gerçekleþen bir lezyon nedeniyle verilememektedir. DLPFC'de gerçekleþmiþ bu lezyonun suçlandýðý bu durumda kiþi stresle baþedememekte ve sonuçta þizofreni tablosu meydana gelmektedir. Nörogeliþimsel kuram asýl olarak baþlangýçta sabit durumda olan bir lezyonun daha sonraki beyin olgunlaþmasýný etkileyip þu ya da bu yönde deðiþtirerek yeni bir durumun çýkmasýný anlatmaktadýr. Yapýsal, fizyolojik, anatomik bir bozukluk olarak geliþen tablonun klinik tablo oluþmadan ne kadar önce oluþtuðunu belirlemek güçtür. Ayrýca bu bozukluklarýn herhangi bir tetiði çeken faktör etkisiyle mi hastalýðý oluþturduðu bugün için hala yanýtlanmamýþ bir konudur. Þizofreni fenomeni ortaya çýkmadan çok önce belki doðum ya da doðum öncesi dönemde bir takým deðiþiklikler geliþmektedir (Werry ve Taylor 1994). Bu deðiþikliklerin sebebi olarak bugüne dek pek çok faktör sorumlu tutulmuþtur. A. MEVSÝMSELLÝK VE VÝRAL ENFEKSÝYONLAR Þizofrenide doðum mevsiminin etkilerini araþtýran pek çok çalýþmada þizofrenin daha çok kýþ sonu ve bahar baþýnda doðanlar arasýnda görülmesinin nedeni olarak mevsimsel özellikler taþýyan bazý viral enfeksiyonlarýn, belki de doðum öncesi beyin geliþimi üzerinde etkili olarak ileride þizofreniye yatkýnlýk oluþturabileceði üzerinde durulmuþtur (Bradbury ve Miller 1985, Pulver ve ark. 1990). Gebeliðin 2. trimesterinde geliþen enfeksiyonlarýn þizofreni geliþiminde etkili olabileceðini bildiren çalýþmalar mevcuttur (Eoton 1991). 1990'lý yýllarda ileri sürülen baþka bir görüþ hatalý alfa interferon düzeninin þizofreni oluþu- 62
ERKEN BAÞLANGIÇLI ÞÝZOFRENÝ mundaki olasý rolü ile ilgilidir. Bu varsayýma göre üretim düzeninde defekti olan kiþilerin merkezi sinir sisteminde hatalý alfa interferon üretimi ortaya çýkmakta bu da merkezi sinir sistemindeki virüslerin yeniden etkinleþmesine ve þizofreni benzeri belirtilerin ortaya çýkmasýna neden olmaktadýr (Waltrip ve ark. 1990). B. DOÐUM KOMPLÝKASYONLARI Bazý araþtýrmacýlar þizofrenik bireylerde normal populasyona göre daha fazla anormal doðum öyküsü olduðunu belirtmiþlerdir. Doðum komplikasyonlarý diðer psikiyatrik rahatsýzlýklarla karþýlaþtýrýldýðýnda daha çok þizofreniye özgü bulunmuþtur (Lewis ve Murray 1987). Þizofren hastalarla yapýlan korelasyon çalýþmalarýnda doðum komplikasyonlarýnýn erken baþlangýçlý þizofreni ile, hastalýðýn süregenlik kazanmasýyla, serebral ventrikül bozukluklarýyla ile iliþkili olduðu bulunmuþtur (McNeil ve Kaji 1978, Owen ve ark. 1988). Tüm bu çalýþmalar doðum komplikasyonlarýnýn tek baþýna ya da diðer faktörlerle etkileþimleri sonucu nörogeliþimsel kuram içinde yer alabileceðini göstermektedir (Werry ve Taylor 1994). C. ERKEN BEYÝN HASARI Beyindeki erken dönemde oluþan bir hasarýn þizofreni riski oluþturabileceðini bildiren çalýþmalar mevcuttur. Temporal lob epilepsisi ve ilaç intoksikasyonu, þizofreniye benzer psikotik bir sendroma yol açmaktadýr (Werry ve Taylor 1994). D. NÖROKÝMYASAL DEÐÝÞÝKLÝKLER 1. Dopaminerjik Sistem Deðiþiklikleri Amfetamin gibi beyinde dopamini serbest hale getiren bir madde verildiðinde þizofrenide görülen psikotik belirtilerin alevlenmesi, yüksek doz L-dopanýn þizofreni belirtilerini arttýrmasý, LSD, meskalin gibi psikomimetik maddelerin dopaminerjik iþlev düzeneðine etkili olmalarý gibi farklý gözlemler sonucu þizofrenide dopaminerjik aktivitenin artma yönünde bozulduðu, özellikle pozitif psikotik belirtiler baþta gelmek üzere hastalýðýn oluþumunda önemli rol oynayabileceði düþünülmektedir (Burrows ve ark. 1986). Araþtýrmalar dopaminerjik reseptör yoðunluðunun pozitif belirtilerle seyreden tip I þizofreni alt tipinde arttýðýný, bu reseptörlerdeki artýþýn pozitif belirtilerle paralellik gösterdiðini saptamýþtýr (Burrows ve ark. 1986). Tip II þizofrenlerde ise negatif belirtiler aðýrlýkta olup dopaminerjik reseptör yoðunluðunda azalma saptanmýþtýr (Burrows ve ark. 1986, Losoncy ve ark. 1987). 2. Noradrenerjik Sistem Deðiþiklikleri Çeþitli çalýþmalarda elde edilen bulgulara göre noradrenalinin þizofrenide temel bir rol oynamaktan çok dopamin gibi diðer nörotransmitter sistemlerindeki bozukluklarýn yansýmasý ile ilgili olduðu düþünülmektedir. Þizofrenide noradrenalin sisteminin aþýrý aktif ya da yetersiz olduðunu ileri süren çok çeliþkili çalýþma sonuçlarý vardýr (Van Kammen ve Gelenter 1987). Tomografi çalýþmalarýnda þizofrenide görülen kortikal atrofinin beyin omurilik sývýsýndaki (BOS) noradrenalin düzeylerindeki azalmayla ilgili olduðu, yine kortikal atrofi olan hastalarda olmayanlara göre BOS 3-metoksi 4-hidroksi fenil glikol (MHPG) düzeylerinin düþük olduðu, bu düþüþün atrofi derecesiyle iliþkili olduðu söylenmektedir (Van Kammen ve Gelenter 1987). 3. Serotonerjik Sistem Deðiþiklikleri Þizofrenlerde post mortem tetkiklerde beynin bazý bölgelerinde serotoninin farklý yoðunlukta bulunmasý, serotonerjik nöronlarýn birbirlerinden farklý yapý ve etkilerinin olmasý, çeþitli reseptör alt tiplerinin ortaya konmasý sonuçlarý karmaþýk bir hale getirmektedir. Araþtýrmalarda en sýk tekrarlanan sonuç, özellikle negatif belirtili þizofrenlerde post sinaptik serotonin reseptörlerinde duyarlýlýk artýþýdýr (Mita ve ark. 1986). 5-HT 2 reseptörüne yüksek afinitesi olan klozapin negatif belirtili þizofrenlerde olumlu sonuç vermiþtir. Bugünkü bilgilerimizle serotonin þizofreni iliþkisi en çok 5-HT 2 reseptörü ile ilgili görülmektedir. Negatif belirtili þizofrenlerde post sinaptik reseptör aþýrý duyarlýlýðýna baðlý serotonin etkinliðinde artýþ olduðu gösterilmiþtir (Mita ve ark. 1986). 4. Glutamaterjik Sistem Deðiþiklikleri Þizofrenideki son varsayýmlardan birisinin ana konusu olan glutamat, reseptörleri aracýlýðý ile nöronal büyümeyi saðlayan ve GABA'nýn ön maddesini oluþturan bir aminoasittir. Þizofrenide glutamat etkinliðinin azaldýðýný ileri süren teoriye göre beynin geliþim ve olgunlaþmasýnýn erken dönemlerinde glutamat yollarý ile ilgili bir bozukluk oluþmaktadýr (Van Kammen DP ve ark. 1982). Merkezi sinir sisteminde glutamaterjik nöronlarla dopaminerjik nöronlar arasýnda talamus yolu ile ters bir etki oluþmaktadýr. Buna göre striatumda sonlanan glutamaterjik nöronlarýn son uçlarýnda dopamin reseptörleri, dopaminerjik nöronlarýn son uçlarýnda da glutamat reseptörleri vardýr. Glutamat reseptörleri uyarýldýðýnda dopamin iletimi azalýr. Dopamin reseptörleri uyarýldýðýnda da 63
BALIM EÖ. glutamat iletimi azalýr. Glutamat aktivitesinin þizofreni oluþumundaki etkisi "talamik filtre hipotezi" ile açýklanmaya çalýþýlmaktadýr. Bilindiði gibi talamus korteksin aþýrý uyaran ve bilgi yükü altýnda kalmasýný önleyen bir filtre iþlevi görür. Glutamaterjik nöronlar talamik filtreyi kapar, dopaminerjik nöronlar ise filtreyi açar. Glutamaterjik sistemde bir bozukluk varsa dopaminerjik nöronlarla açýlan filtre korteksi aþýrý uyaran akýmýna maruz býrakýr ve korteks bilgi iþleme yeteneðini kaybederek psikoz ortaya çýkar. E. ENZÝM DEÐÝÞÝKLÝKLERÝ Monoamin Oksidaz (MAO) Bu enzim dopamin, noradrenalin, serotoninin metabolizmasýnda rol oynar. Þizofrenlerde MAO etkinliðinin saðlýklý kiþilere göre azaldýðýný gösteren çalýþmalar vardýr (Iþýk 1994). Yine þizofrenlerin plazmalarýnda platelet MAO aktivitesine, serumlarýnda da lenfosit MAO aktivitesine karþý inhibitör saptanmýþtýr (Burrows ve ark. 1986). Katekol-o-metiltransferaz (COMPT), dopamin beta hidroksilaz, tirozin hidroksilaz. Þizofrenlerde bu enzim deðiþiklýklerini bildiren çeliþkili araþtýrma sonuçlarý vardýr (Burrows ve ark. 1986). F. NÖROENDOKRÝN DEÐÝÞÝKLÝKLER Þizofrenide nöroendokrin deðiþikliklerin hastalýðýn patofizyolojisinde ve etiyolojisinde mi rol oynadýklarý yoksa sadece beyin iþlevlerindeki bozukluðu yansýtan ikincil sonuçlar mý olduðu sorusu henüz yanýtlanabilmiþ deðildir. Ancak biyojenik amin nörotransmitterlerin nöroendokrin eksenlerin ana düzenleyicisi olmalarý ve nöroendokrin deðiþikliklerin çoðunun psikotik epizod geçtikten sonra normal bazal seviyelerine dönmeleri, ikinci olasýlýðý kuvvetlendirmektedir. Prolaktin Prolaktin, salýnýmý dopaminerjik sistemlerce kontrol edilen ve ön hipofizden salýnan bir hormondur. Þizofren hastalarda bu hormonun ölçümü dopamin etkinliði konusunda bilgi vermektedir. Þizofreninin pozitif belirtileri ile prolaktin arasýnda negatif bir iliþkiden söz eden çalýþmalar vardýr (Rubin1987). Büyüme Hormonu (GH) Þizofren hastalarda bu hormonun salgýlanmasý ile ilgili olarak çeliþkili sonuçlar bildirilmektedir. Bazý þizofrenlerde GH eksikliði saptanmýþ, bazýlarýnda dopamin, GABA gibi mediatörlerin uyarýlarýna künt GH yanýtlarý elde edilmiþtir (Lal 1987). Kronik hastalarda künt GH yanýtý saptanýrken akut alevlenme gösteren kronik hastalarda artmýþ GH yanýtý saptanmýþtýr (Lal 1987). Bu bulgular akut hastalarda artmýþ kronik hastalarda ise küntleþmiþ dopaminerjik reseptör duyarlýlýðý biçiminde yorumlanmýþtýr. Ergenlerle yapýlan bir çalýþmada Tirotropin Releasing Hormon (TRH) verildiðinde GH düzeyinde artýþ saptanmýþtýr (Stewart 1988). Bu durum eriþkinlerde çok seyrektir. Bu sonuç bize þizofrenlerde hipotalamohipofizer iþlev bozukluklarýnýn geliþmesinde baþlangýç yaþýnýn önemini vurgulamaktadýr. Peptidler Katekolaminlerden zengin beyin bölgelerinde endojen nöropeptidlerin varlýðý, ruhsal hastalýklarda bunlarýn da olasý rollerini düþündürmüþtür (Bracha ve Kleinman 1988). Postmortem çalýþmalarda, þizofrenik hastalarda beynin belirli bölgelerinde kolesistokinin ve metenkefalin azlýðý, nörotensin ve somatostatin fazlalýðý, bazý PET çalýþmalarýnda negatif belirtili þizofrenlerde kolesistokinin ve P maddesinin amigdalada azaldýðý, pozitif belirtili þizofrenlerde ise amigdalada vazoaktif intestinal peptidin arttýðý bulunmuþtur (Frost 1991). Þizofreni patogenezinde rolü olduðu düþünülen sistemlerden biri de endojen opiat sistemidir. Opiatlar dopaminin sentezini, salýnmasýný, geri alýmýný ve metabolizmasýný etkilemektedir. Bu konuda yapýlan çalýþmalarýn bir kýsmýnda endorfinlerin azaldýðý, bir kýsmýnda arttýðý, bir kýsmýnda da endorfinler arasýndaki dengenin bozulmasý yönünde veriler elde edilmiþtir (Ceylan 1993). G. NÖROANATOMÝK DEÐÝÞÝKLÝKLER 1. Ventrikül Geniþlemesi Þizofren hastalarda oluþan ventrikül geniþlemesinin, hastalýðýn baþýnda veya hastalýk baþlamadan çok önce geliþtiði gösterilmiþtir (Nyback 1982). Ventrikül geniþlemesinin erken baþlangýç, kötü bir hastalýk öncesi uyum, negatif bulgularýn fazla oluþu, pozitif bulgularýn azlýðý, ilaç tedavisine verilen kötü yanýt, kötü prognoz ile iliþkili olduðunu bildiren çalýþmalar da vardýr (Shenton 1992). 2. Kortikal atrofi Þizofren hastalarýn çoðunda kortikal atrofinin varlýðý da dikkat çekmektedir. Yapýlan çalýþmalarda þizofren- 64
ERKEN BAÞLANGIÇLI ÞÝZOFRENÝ lerde kortikal yüzey deðiþikliklerinin daha çok prefrontal ve temporal alanlarda odaklaþtýðý izlenmekte fakat tomografide izlenen bu ventriküler ve kortikal deðiþiklikler arasýnda bir iliþki olup olmadýðý henüz bilinmemektedir (Lewis 1990). Þizofrenlerde kortikal atrofinin yanýnda %15-50 oranýnda serebellar vermis atrofisi saptanmýþtýr (Shenton 1992). Ancak bu deðiþimlerin yaþla hastalýðýn süresiyle iliþkisi kesin olarak kanýtlanmamýþtýr. 3. Hipofrontalite Yapýlan Pozitron Emisyon Tomografisi (PET), Tek Foton Emisyon Tomografisi (SPECT) çalýþmalarýnda frontal lobda beyin bölgesel glukoz tutulumunun azaldýðý saptanmýþtýr (Birsöz ve Eryýlmaz 1991). Þizofrenik ergenlerle yapýlan PET çalýþmasýnda, yetiþkin tip þizofrenlerle yapýlanlara benzer þekilde dorsolateral prefrontal korteks (DLPFC) atrofisinin varlýðý görülmüþtür (Goldberg ve Weinberger 1988). 4. Hemisferik Asimetri Normal insan beyninde anatomik açýdan hemisferik bir asimetri vardýr. Saðlýklý bireylerde oksipitopariyetal bölgeler solda geniþ, prefrontal ve temporal bölgeler saðda geniþtir. Bu normal asimetri þizofren bireylerde özellikle erken baþlangýçlý þizofrenlerde, negatif belirtili þizofrenlerde bulunmamaktadýr. Saðlýklý bireylerde asimetrinin geliþimi gebeliðin 16. haftasýndan itibaren ortaya çýkmaktadýr. Erken baþlangýçlý þizofrenlerde bu asimetrinin olmayýþý ya da tersine dönüþü doðum öncesi geliþimsel anomali varlýðýný desteklemekte ve bunun da gebeliðin 2. trimesterinden önce geliþmiþ olabileceðini düþündürmektedir (Yeo ve Gangested 1993). Santral sinir sistemindeki iþlev bozukluklarý beyin görüntüleme çalýþmalarýnýn yanýsýra, nöropsikolojik testlerle de anlaþýlabilir. Bu testler mevcut iþlev bozukluðunun davranýþlar üzerindeki etkilerini belirlemektedir. NÖROPSÝKOLOJÝK DEÐERLENDÝRME Erken baþlangýçlý þizofreni tanýsý almýþ vakalarda dil, algý, biliþsel ve iþlevlerdeki bozulmalar nöropsikolojik testler aracýlýðýyla anlaþýlabilmektedir. Algý Ýþlevleri Görsel Bellek Testi (Visual Retention Test, Benton 1974) ve görsel þekil ayýrdetme testi (Visual Form Discrimination Test- Benton ve ark. 1977): Bu testler þekil ayýrt etme becerilerini ölçmektedir. Bu testlere bellek boyutu eklendiðinde, þizofrenili çocuklarýn anlamlý ölçüde baþarýsýz olduklarý saptanmýþtýr. Biliþsel Ýþlevler Wechsler çocuklar için zeka ölçeði'ne (WÇZÖ-R) göre geliþtirilen deneysel takiplerle desen testleri þizofrenili, otistik ve normal çocuklara uygulanmýþtýr. Þizofreni tanýlý çocuklarýn yalnýzca karmaþýk analiz testinde diðer çocuklara göre daha fazla yanlýþ yaptýklarý saptanmýþtýr. Dil Ýþlevleri Çokdilli Afazi Sýnamasýndan Token Testi (Token Test from the Multilingual Aphasia Examination- Benton ve Hamsher 1989): Bu testte karmaþýklýðý giderek artan sözel yönergeler çocuklara verilmektedir. Þizofrenili çocuklarýn normal kontrollere göre anlamlý düzeyde fazla hata yaptýklarý saptanmýþtýr. Seashore Ritim Testi (Seashero Rythm Test- Seashero ve ark. 1960): Sert bir zemine vurularak verilen ritimlerin çocuk tarafýndan tekrarlanmasý yolu ile sözel olmayan iþitsel uyarýlarýn iþlenmesi ölçülmektedir. Þizofreni tanýlý çocuklar anlamlý düzeyde baþarýsýz bulunmuþlardýr. Yürütme Ýþlevleri Wisconsin Kart Dizme Testi'nde (Wisconsin Card Sorting Test- Grant ve Berg 1981): Þizofreni tanýlý çocuklar yanlýþ sonuca götüren yolu yinelemektedirler. Bu test labirent sisteminde hedefe götüren yolu belirlemeleri esasýna dayanmaktadýr. Tüm bu çalýþmalar þizofreni tanýlý bireylerin bilgi iþlem ve tepkiden önce bilgiyi saklamasý, yönlendirmesi ve dönüþtürmesi olarak nitelendirilen iþlev bellek yetilerinde kýsýtlýlýk olduðunu düþündürmektedir. Erken baþlangýçlý þizofreni vakalarýnda nörolojik silik iþaretler olarak tanýmlanan; minör, belirsiz, fokal olmayan belirtilerin varlýðý ilk kez Bender ve Grugett (1956) tarafýndan araþtýrýlmýþtýr. Bender, þizofren çocuklarýn normal çocuklara göre daha fazla nörolojik silik iþaretler gösterdiklerini bulmuþtur. Bu ilk çalýþmadan bugüne yapýlan sýnýrlý çalýþmalarýn (Heinrich ve Buchanon1988, Kolakowska ve ark. 1985) sonuçlarý psikiyatrik hastalýðý olmayan normal kontrol gruplarýna göre þizofren hastalarda daha çok nörolojik bozukluk bulunduðunu göstermiþtir. Baþka çalýþma sonuçlarýnda þizofrenisi olan kiþilerin diðer psikiyatrik bozukluklara ve duygudurum bozukluk- 65
BALIM EÖ. larýna göre daha fazla oranda nörolojik bozukluk gösterdikleri (Heinrich ve Buchanon 1988) ve þizofreni tanýsý alan kiþilerde yaklaþýk %40 ile %58 oranýnda nörolojik silik iþaretler olduðu belirtilmiþtir (Kolakowska ve ark. 1985). Günümüzde silik iþaretler konusunda iki farklý görüþ vardýr. Birincisi; silik iþaretler nöropatoloji konusunda kesin bir kanýt bulunmasa da bozukluklar için nörolojik bir temel olduðunu göstermektedir. Yani silik iþaretlerin nörolojik anlamlýlýðý vardýr. Ýkincisi; davranýþ ve öðrenme bozukluðu gösteren çocuklar konusunda silik iþaretler, klinik bir yargýya varmada yol gösterici olabilir. Yani silik iþaretlerin psikolojik bir anlamlýlýðý vardýr (Tupper 1987). Bu iþaretlerin bir kýsmý geliþmenin gecikmesi ile ilgilidir ve zamanla kaybolurlar, bir kýsmý merkezi sinir sisteminde patolojik derecede bir bozukluðun deðil fakat minör bazý bozukluklarýn göstergesidir. Genel olarak silik iþaretler motor, duyu, biliþ, dikkat, dil, bellek bozukluklarýný kapsayan bir çeþitliliðe sahiptir. Hastalýðýn baþlangýç yaþý ve hastalýk öncesi iþlevsellik ile nörolojik silik iþaretler arasýndaki iliþkiyi saptayan ve karþýt sonuç bulan araþtýrmalar vardýr (Kennard 1960, Yousef 1988). Düþük doðum aðýrlýðý, perinatal enfeksiyon geçirilmesi, hipoksi öyküsü ve intrauterin hasarý olanlarda nörolojik silik iþaretlerin daha sýk görüldüðü bildirilmiþtir (Pollin 1966). Bizim çalýþmamýzda da bu iþaretleri ölçmekte kullanýlan PANESS'in alt grup puanlarýndan motor hareketler, grafestezi, steregnozi, denge, tekrarlayýcý hareket puanlarýndan erken baþlangýçlý þizofren hastalarýn yetiþkin tip þizofren hastalara göre anlamlý ölçüde yüksek puan aldýklarý saptanmýþtýr (Balým 1997). Bu sonuç þizofren hastalarda geliþimsel bozukluklarla silik iþaretler arasýnda bir ilgi olduðunu ve bu nörolojik iþlev kaybýnýn erken çocukluk dönemlerinden itibaren bulunduðunu bildiren çalýþma sonuçlarýna benzemektedir (Kolakowska ve ark. 1985). KLÝNÝK Hastalýk Öncesi Uyum Erken baþlangýçlý þizofreni hastalarýnda hastalýk belirtilerinin baþlamasýndan çok önce, çoðu kez bebeklik döneminden baþlayan ve giderek artan sosyal, biliþsel, duyusal, motor geliþmeyi etkileyen çeþitli belirtiler bulunmuþtur (Waddington 1993). Erken baþlangýçlý þizofrenide, özellikle de çok erken baþlangýçlý þizofrenide %54-90 oranýnda ortak hastalýk öncesi özellikler bulunmuþtur (Asarnow ve Ben Meir 1988, Green ve Padron-Gayol 1986). Bu çocuklar eriþkin tipte geçen þizotipal ya da þizoid kiþilik bozukluðuna uyan tuhaf, çekinik, anksiyeteli, yalnýz çocuklardýr (Werry 1992). Þizofren eriþkinlerin çocukluk dönemlerine göre, erken baþlangýçlý þizofrenide premorbid dönem çok daha aðýr seyretmekte ve sosyal iþlevlerde bozulma daha fazla görülmektedir (Werry 1992, McClellan ve Werry 1994, Asarnow ve Asarnow 1994). Yine baþka bir çalýþmada %40 oranýnda hastalýk öncesi hiperaktivite, dikkat daðýnýklýðý, %26 oranýnda yaygýn geliþimsel bozukluk belirtileri (ekolali, dokunmaya aþýrý duyarlýlýk, kanat çýrpma), %17 oranýnda davranýþ bozukluðu (saldýrganlýk, evden kaçma, yangýn çýkarma) saptanmýþtýr (Russell ve ark. 1989, Russell 1994). Baþlangýç Eriþkin tip þizofreni için belli bir baþlangýç biçimi olmamakla birlikte erken baþlangýçlý þizofreni genellikle sinsi baþlangýçlýdýr (Asarnow ve Ben-Meir 1988, Green ve Padron-Gayol 1986). Erken ergenlikte hem akut (1 yýldan kýsa) hem de sinsi baþlangýçlý olgular görülmektedir (McClellan 1993, Werry 1991). Bir çalýþma grubunda olgularýn yalnýzca %14'ü akut baþlangýçlýdýr. Bu durum ergenlik ve eriþkinlikteki baþlangýç biçiminden farklýdýr. Ayný çalýþmada psikotik olmayan belirtilerin baþlama yaþýnýn ortalama 4.6, psikotik belirtilerin baþlama yaþýnýn ise ortalama 6.9, tüm taný ölçütlerinin kullanýlarak tanýnýn konduðu yaþýn ortalama 9.5 olduðu belirtilmiþtir (Russell 1994). Prodrom ve Klinik Belirtiler Okul baþarýsýnda düþme, sosyal içe çekilme, dezorganize davranýþ, kiþisel hijyende azalma en sýk görülen prodromal belirtilerdir. Erken baþlangýçlý þizofrenide eriþkin taný ölçütleri kullanýldýðý halde, bazý tanýsal güçlüklerle karþýlaþýlmaktadýr. Çocuklarda gerçek psikotik fenomenleri, geliþim gecikmeleri, travmatik olaylar, zengin bir hayal gücü nedeniyle ortaya çýkan, psikotik olmayan düþünce ve algýlardan ayýrt edebilmek zor olabilir (Russell 1994). Þizofreni ölçütlerinden olan sanrý, varsaný, çaðrýþým bozukluðu çocuk ve ergenlerde þizofreni dýþýnda; davraným bozukluðu, kiþilik bozukluðu, disosiyatif bozukluk, affektif bozukluk, yaygýn geliþimsel bozukluk, dil bozukluðu ve dikkat eksikliði hiperaktivite bozukluðunda da görülebilmektedir (Del Beccaro 66
ERKEN BAÞLANGIÇLI ÞÝZOFRENÝ 1988). Altý ay süre ölçütü pek çok olgunun bu süre dolmadan doktora baþvurmasý nedeni ile bazý karýþýklýklara neden olmaktadýr. Bu takdirde izleme ile doðrulanabilecek geçici bir taný koymak gerekmektedir. Ayrýca þizofrenideki iþlev bozukluðu ölçütü yerine erken baþlangýçlý þizofrenide uygun iþlev düzeyine gelinmemesi ölçüt olarak kabul edilmektedir. Erken baþlangýçlý þizofrenide en sýk görülen belirti iþitsel varsanýlardýr ve %80 oranýnda görülmektedir. Bunlar çocuklukta normal olarak görülen hayali arkadaþlar ve hipnogojik yaþantýlardan dikkatle ayýrdedilmiþ ve duygulanýmdan baðýmsýz olduklarýna karar verilmiþtir (Edgell ve Kolvin 1972, Uslu ve Demirergi 1995). Ýþitme varsanýlarý büyük çoðunlukla emir varsanýlarý þeklinde, genellikle olumsuz bazen olumlu içeriklidir ve yorum yapan, kendi aralarýnda konuþan seslere ise daha az sýklýkta rastlanmaktadýr. Varsanýlar basit yapýlýdýr, genellikle bir hafta sürer, bir yýldan dört yýla kadar süren olgular bildirilmiþtir (Spencer ve Campbell 1994). Görsel varsanýlar %63 oranýnda saptanmýþtýr. Dokunsal, somatik, koku varsanýlarý daha az sýklýkla görülmektedir. Ýþitme varsanýlarý genellikle diðer varsanýlara eþlik etmektedir (Spencer ve Campbell 1994). Sanrýlarýn %63 oranýnda görüldüðü bildirilmiþtir. Bunlar en çok persekütuar ve somatik niteliklidir. Daha küçük çocuklarda basit, canavar, hayvan gibi çocukluk temalarýný iþlemektedir. Sanrýlarýn süresi bir hafta ile bir yýl arasýnda deðiþmektedir (Russell 1994). %40 olguda enkoherans, belirgin çaðrýþým gevþekliði, belirgin mantýksýz düþünceler, konuþma içeriðinde fakirlik saptanmýþtýr (Kaplan ve Sadock 1989, Russell 1992). %74 çocukta sýð, künt ya da uygunsuz duygulaným, %40 çocukta ise dezorganize davranýþlar görülürken, katatoni belirtilerine rastlanmamýþtýr (Russell 1994). Çocuklarda psikotik belirtiler çoðunlukla benliðe yabancý deðildirler. Özellikle varsanýlar korkutucu olmakla birlikte geliþimin erken dönemlerinde ortaya çýktýklarýndan çocuklar tarafýndan normal yaþantýlarýndan ayýrt edilememektedir. Dil ve biliþteki geliþimsel farklýlýklar belirtilerin çeþidi ve niteliðini etkilemektedir (Kaplan ve Sadock 1989, Werry 1992). Eriþkinlerde alt tip sýklýðýnýn baþlangýçtan itibaren hebefrenik, ayrýþmamýþ tip, paranoid tip þeklinde olduðu öne sürülmektedir (Mc Glashan ve Fenton 1991). Erken baþlangýçlý þizofrenide ise paranoid ve ayrýþmamýþ alt tipler en sýk görülmektedir (Mc Clellan 1993, Werry 1991). Hastalýðýn ilk on yýlý içinde eriþkinlerde özkýyým riski %15 dir (Cohen 1990). Eriþkinlerde olduðu gibi erken baþlangýçlý þizofrenide de özkýyým düþüncelerinin varolduðu ve bu riskin %5-15 arasýnda oluþtuðu bildirilmiþtir (Werry 1991). Erken baþlangýçlý þizofrenide klinik tabloya diðer psikopatolojilerin de eklendiði saptanmýþtýr. Sýrasýyla %29 oranýnda davraným bozukluðu, %26 oranýnda atipik depresyon, %14 oranýnda distimi, %11 oranýnda enüresis/enkopresis görüldüðü bildirilmiþtir (Russell ve ark. 1989). Þimdiye kadar çocuklarla yapýlan çalýþmalarda genel olarak belirtilerin tipi ve içeriðinde geliþim düzeyine göre deðiþiklikler olmakla birlikte her yaþ grubu için negatif belirtilerin görülme sýklýðý pozitif belirtilerden daha fazla bulunmuþtur (Bettes ve Walker 1987). Uygunsuz ya da küntleþmiþ affekt, enkoherans gibi negatif belirti sýklýðýnýn erken yaþlarda daha sýk oluþu, hastalýðýn kognitif, sosyal- duygusal geliþmeyi geciktirmesi sebebiyle olmaktadýr (Fields ve ark. 1994). Negatif belirtiler hastalýðýn süregenliði, premorbid uyum bozukluðu, biliþsel iþlev bozukluðu, beyin zedelenmesi ile iliþkilendirilirken pozitif belirtiler ise daha iyi premorbid uyum, daha yüksek genel iþlev düzeyi, serebral atrofi ve duyu bozukluðunun olmamasý ile iliþkili bulunmuþtur (Andreasen 1982, Bettes ve Walker 1987, Pogue- Geile ve Harrow 1985). Baþka bir araþtýrmada þizofrenik çocuklarda pozitif belirtilerin yaþla arttýðý ve normal zeka bölümü ile iliþkili olduðu, negatif belirtilerin ise daha çok erken çocukluk ve geç ergenlik döneminde sýk görüldüðü ve beyin zedelenmesi ile iliþkili olduðu bulunmuþtur (Bettes ve Walker 1987, Remschmidt 1993). Negatif belirtilerin þizofreninin erken baþlangýçlý tipinde yetiþkin tipine oranla daha sýklýkla bulunduðunu belirten araþtýrmacýlar bu sonucu hastalýðýn erken baþlayan formunun etiyopatogenezinde geliþimsel defektlerin varlýðýna baðlamaktadýrlar (Mc Cllelan ve Werry 1994, Remschmidt 1993, Lewis 1990). Ancak negatif belirtileri hastalýðýn geç dönemlerindeki yýkýmla iliþkilendiren çalýþmalar da mevcuttur (Kaplan ve Sadock 1989). Bugüne kadar yapýlan bir çok çalýþma erken baþlangýçlý ve yetiþkin tip þizofreninin klinik belirtiler 67
BALIM EÖ. yönünden birbirine olan benzerliðini, aralarýnda devamlýlýk olduðunu belirtmiþtir (Bettes ve Walker 1987, Russell ve ark. 1989). Çocukluk çaðý þizofrenisi tanýsý alan çocuklarýn daha ilerde yetiþkin tip þizofreni taný ölçütlerini karþýladýðýný saptayan çalýþmalar mevcuttur (Fields ve ark. 1994). Ancak erken ve yetiþkin tipte klinik belirtilerin niteliksel olarak birbirine benzemesine karþýn, niceliksel olarak aralarýnda önemli farklýlýklar olduðu, hastalýðýn erken baþlangýçlý tipte çok daha aðýr belirtilerle seyrettiði ve bilinen saðaltým uygulamalarýna daha dirençli olduðu, daha olumsuz yanýt verdiði bildirilmiþtir. Bizim çalýþmamýzda da erken baþlangýçlý þizofreni grubunda yetiþkin tip þizofreni grubuna göre klinik belirtilerin daha þiddetli seyrettiði saptanmýþtýr (Balým 1997). Neticede tüm bu çalýþmalar erken baþlangýçlý þizofreninin ayrý bir baþlýkta incelenmesini haklý çýkarmakta ve etiyolojisinde nörogeliþimsel kuramýn oynadýðý rolün önemini ortaya koymaktadýr. Akbarian S, Bunney JWE, Potkin SG ve ark. (1993) Altered distrubition of nicotinamide- adenine dinucleotide phosphate diaphorase cells in frontal lobe of schizophrenics implies disturbances of cortical development. Arch Gen Psychiatry, 50: 169-177. Andreasen NC (1982) Negative symptoms in schizophrenia definition and reliabilty, Negative and positive schizophrenia definition and validiation. Arch Gen Psychiatry, 39:784-794. Asarnow JR, Ben -Meir S (1988) Children with schizophrenia spectrum and depressive disorders: a comparative study of premorbid adjustment, onset pattern, and severity of impairment. J Child Pschol Psychiatry, 29: 477-488. Asarnow RF, Asarnow JR (1994) Childhood onset schizophrenia: editor introduction. Schizophr Bull, 4: 591-597. Balým ÖE (1997) Klinik belirtiler ve Nörolojik silik iþaretler açýsýndan erken baþlangýçlý þizofreni ile yetiþkin tip þizofreninin karþýlaþtýrýlmasý. Yayýnlanmamýþ uzmanlýk tezi, Ankara. Beitchman JH (1985) Childhood schizophrenia: A review and comparison with adult- onset schizophrenia. Psychiatry Clin North Am, 8: 793-814. Bender L, Grugett AE (1956) A study of certain epidemiological factors in a group of children with childhood schizophrenia. Am J Orthopsychiatry, 26: 131-145. Benton AL (1974) Revised Visual Retention Test. The Psychological Corporation, 4. Baský, New York, NY. Benton AL, Hamsher K, Stone B ve ark. (1977) Visual Retention Test: Visual Form Discrimination. Benton Laboratory of Neuropsychology, Division of Behavioral Neurology, Department of Neurology, lowa City, IA, University Hospitals. Benton AL, Hamsher K (1989) Multilingual Aphasia Examination. 2. Baský, Benton Laboratory of Neuropsychology, Division of Behavioral Neurology, Department of Neurology, lowa City, IA, University Hospitals. Bettes B, Walker E (1987) Positive and negative sympytoms in psychotic and other psychiatrically disturbed children. J Child Psychol Psyhiatry, 28: 555-567. Birsöz S, Eryýlmaz M (1991) Hipofrontalite ve þizofreni. 27. Ulusal Psikiyatri Kongresi Özet Kitabý, Antalya, s.57. Bleuler E (1971) Dementia Praecox or the group of schizophrenia. New York, International Universities Press. KAYNAKLAR Bracha HS, Kleinman JE (1986) Postmortem neurochemistry in shizophrenia. Psychiatr Clin North Am, 9: 133-141. Bradbury TN, Miler GA (1985) Season of birth in schizophrenia: A review of evidence, methodology and etiology. Psychol Bull, 98: 569-594. Burrows GD, Norman TD, Rubinstein G ve ark. (1986) Handbook of studies on schizophrenia. Elsevier Science Publisher. Ceylan ME (1993) Araþtýrma ve Klinik uygulamada Biyolojik Psikiyatri. 1. Baský, Ýstanbul. Cohen LJ (1990) Suicide and schizophrenia: Data from a prospect of community treatment study. Am J Psychiatry, 147: 602-607. Del Beccaro MA (1988) Hallucinations in children. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 27: 462-465. DeLisi LE (1992) The timing of brain morphological changes in schizophrenia and relationship to clinical outcome. Biol Psychiatry, 31:241-254. Edgell HG, Kolvin I (1972) Chilhood hallucinations, J Child Psychol Psychiatr Allied Disc, 13: 279-287. Eoton WW (1991) Update on the epidemiology of schizophrenia. Epidemiol Rev, 13: 302 328. Fields JH, Grochowski S, Lindenmayer JP ve ark. (1994) Assessing positive and negative symptoms in children and adolescent. Am J Psychiatry, 151: 249-253. Fish B, Marcus J, Hans SL ve ark. (1992) Infant at risk for schizophrenia: sequelae of a genetic neurointegrative defect. Arch Gen Psychiatry, 49: 221-235. Fish B, Ritvo ER (1979) Psychoses of childhood. Basic Hanbook of Child Psychiatry: Disturbances in Development Vol. 2. JD Noshpitz (Ed), New York, NY, Basic Books, s.294-304. Flaum M (1995) Effects of diagnosis, laterality, and gender on brain morphology in schizophrenia. Am J Psychiatry, 152:704-714. Frost JJ (1991) Localization and quantification of m-opiate receptors by" C-carfentanil and PET. Advances in neuropsychiatry and psychopharmacology. Schizophrenia Research, 1. Cilt, CA Tamminga, SC Schulz (Ed), New York, Raven Press, s.91-98. 68
ERKEN BAÞLANGIÇLI ÞÝZOFRENÝ Fuster JM (1989) The prefrontal cortex: anatomy, phsiology and neuropsychology of the frontal lobe, 2. Baský, New York, Raven. Goldberg TE, Weinberger DR (1988) Probing prefrontal function in schizophrenia with neuropsychological paradigms. Schizophr Bull, 14:179-183. Grant DA, Berg EA (1981) Wisconsin Card Sorting Test, Psychological Assessment Resources, Odessa, FL. Gorski RA (1985) Gonadal hormones as putative neurotrophic substances. Synaptic Plasticity, C Cotman (Ed), New York, Guilford Press. Green WH, Padron-GayolM (1986) Schizophrenic disorder in chilhood: its relationship to DSM-III criteria. Biological Psychiatry, C Shagass (Ed), Amsterdam, Elsevier Science Publishing, s.1484-1486. Green WH, Padron Gayol M, Hardesty AS ve ark. (1992) Schizophrenia with childhood onset: A phenomenological study of 38 cases. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 35: 968-976. Hafner H (1993) The influence of age and sex on the onset and early course of schizophrenia. Br J Psychiatry, 162: 80-86. Heinrich DW, Buchanon RW (1988) Significance and meaning of neurological schizophrenia. Am J Psychiatry, 145: 11-18. Iþýk E (1997) Þizofreni Etyolojisi. Þizofreni, 2. Baský, Kent matbaacýlýk. Jacobsen LK (1996) Temporal lobe morphology in childhood onset schizophrenia. Am J Pscyhiatry, 153: 355-361. Joseph R (1993) The limbic system: emotion, laterality and unconscious mind. Psychoanalytic Review, 79(3): 54-76. Kaplan HI, Sadock BJ (1989) Schizophrenia. Comprehensive Textbook of Psychiatry, 5. Baský, Willams and Wilkins, s.699-858. Karno M, Norquist GS (1989) Schizophrenia: epidemiology Comprehensive Textbook of Psychiatry. 5. Baský, 1. Cilt, HI Kaplan, BJ Sadock (Ed), Baltiomore, Williams and Wilkins Company, s.699-704. Kennard MA (1960) Value of equivocal signs in neurological diagnosis. Neurology, 10: 763-764. Kolakowska T, Williams AO, Jumbor K ve ark. (1985) Schizophrenia with good and poor outcome III. Neurological soft signs, cognitive impairment and their clinical significance. Br J Psychiatry, 146: 348-357. Lal S (1987) Growth hormone and schizophrenia. Psychopharmacology the Third Generation of Progress, Y Herbert (Ed), Raven Press. Lewis SW, Murray RW (1987) Obstetric complications neurodevelopmental deviance and risk of schizophrenia. J Psychiatr Res, 21: 413-421. Lewis SW (1990) Computerized tomography in schizophrenia 15 years on. Br J Psychiatry, 157(Suppl): 16-24. Losoncy MF, Davidson M, Davis KL ve ark. (1987) The dopamin hypothesis of schizophrenia: A current Perspective. Psychopharmacology the Third Generation of Progress, HY Meltzer (Ed), Raven Press. Mc Clellan J (1993) A follow up study of early onset psychosis. J Autism Dev Disord, 23: 243-262. McClellan J, Werry JS (1994) Pratice parameters for the assessment and treatment of children and adolescents with schizophrenia. J Am Acad Child Adolescent Psychiatry, 5:616-635. Mc Glashan TH, Fenton WS (1991) Classical subtypes for shizophrenia: literature review for DSM-IV. Shizophr Bull, 4: 609-623. McNeil TF, Kaji L (1978) Obstetric factors in the development of schizophrenia. The Nature of Schizophrenia. LC Wynne (Ed), New York, John Wiley, s.40-409. Mita T, Hanada S, Nishin N ve ark. (1986) Biol Psychiatry, 21: 1407-1414. Murray R (1992) A neurodevelopmental approach to the classification of schizophrenia. Schizophr Bull, 18:319-332. Nyback H (1982) Computed tomography of the brain in patients with acut psyhcosis. Acta Psychiatr Scand, 65: 403-414. Owen MJ, Lewis SW, Murray RM ve ark. (1988) Obstetric complications and schizophrenia: acomputed tomographic study. Psychol Med, 18: 331-339. Pogue- Geile MF, Harrow M (1985) Negative symptoms in schizophrenia: their longitudinal course and prognostic importance. Schizophr Bull, 11:427-439. Pollin W (1966) Life history differences in identical twins discordant for schizophrenia. Am J Orthophsychiatry, 36:845-853. Pulver AE, Brown CH, Wolniec PS ve ark. (1990) Schizophrenia: age at onset, gender and familial risk. Acta Psychiatr Scand, 82: 344-351. Remschimidt H (1993) Chilhood and schizophrenia. Current Opinion in Psychiatry, 6:470-479. Rubin RT (1987) Prolactin and schizophrenia. Psychopharmacology the Third Generation of Progress, HY Meltzer (Ed), Raven Press. Russell AT, Bott L, Sammons C ve ark. (1989) The phenomenology of schizophrenia occurring in childhood. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 3: 399-407. Russell AT (1992) Schizophrenia. Assessment and Diagnosis of Child and Adolescent Psychiatric Disorders: Current Issues and Procedures, SR Hooper ve ark. (Ed), Hillsdale, NJ, Lawrence Ehrbaum, s.23-63. Russell AT (1994) The clinical presentation of childhood onset schizophrenia. Schizophr Bull, 4: 631-646. Rutter M (1972) Childhood schizophrenia reconsidered J Autism Child Schizophr, 2: 315-337. Seashore CE, Lewis D, Sactveit JG ve ark. (1960) Seashore Measures of Musical Talents. New York, NY, The Psychological Corporation. Shenton ME (1992) Abnormalities of the left temporal lobe and thougt disorder in schizophrenia. N Engl J Med, 327: 604-612. Siegel BV, Walso M, Mizner G ve ark. (1993) Corticalstriatal- 69
BALIM EÖ. thalamic circuits and brain glukose metobolic activity in 70 unmedicated male schizophrenic patients. Am J Psychiatry, 150: 1325-1336. Spencer KE, Campbell M (1994) Children with schizophrenia: diagnosis, phenomenology, and pharmacotherapy, Schizophr Bull, 20:713-726. Stewart DE (1988) Thyroid function in psychosis following childbirth. Am J Psychiatry, 145: 1579-1581. Suddath RL, Casanoca MF, Goldberg TE ve ark. (1989) Temporal lob pathology in schizophrenia: a quantitative magnetic resonance imaging study. Am J Psychiatry, 146: 464-472. Tupper DE (1987) The issues with soft signs Soft Neurological Signs. DE Tupper (Ed), Orlando, Grune Stratton Inc., s.1-19. Uslu R, Demirergi N (1995) Çocukluk baþlangýçlý þizofreni: epidemiyoloji, klinik belirtiler ve taný sorunu. Çocuk ve Gençlik Ruh saðlýðý Dergisi, 2: 164-173. Van Kammen DP, Sternberg ED, Hare TA ve ark. (1982) Arch Gen Psychiatry, 39: 91-97. Van Kammen DP, Gelenter J (1987) Biochemical instability in shizophrenia: The norepinephrine system. Psychoparmacology The Third Generation of Progress, (Ed) HY Meltzer, Raven Press, s.519-522. Waddington JL (1993) Neurodynamics of abnormalities in cerebral metobolism and structure in schizophrenia. Schizophr Bull, 19: 55-69. Waltrip RW, Carrigan DR, Carpenter WT Jr ve ark. (1990) J Nerv Ment Dis, 12: 729-738. Watkins (1988) Symptom devolepment in childhood onset schizophrenia. J Child Psychol Psychiatry, 29:865-878. Weinberger DR (1995) Schizophrenia as a neurodevolepmental disorder: A rewiev of the concept, in schizophrenia. London, Blackwood Press, s.292-323. Werry JS (1991) Early onset schizophrenia, bipolar and affective disorders: a clinical follow up study. J Am Acad Child Adolesc Psychiatry, 30: 457-465. Werry JS (1992) Child and adolescent (early onset) schizophrenia: A review in light of DSM III-R. J Autism Dev Disord, 22: 601-624. Werry JS, Taylor E (1994) Shizophrenic and allied disorders. Child and Adolescent Psychiatry, 3. Baský, M Rutter, E Taylor (Ed), Hersov, s.594-615. Yeo RA, Gangestad SW (1993) Developmental origins of variation in hand preference. Genetica, 89:281-296. Yousef HA (1988) Primitive reflexes and diffuse cerebral dysfunction in schizophrenia and affective disorder. Biol Psychiatry, 23:791-796. Zipursky RB (1994) Volumetric MRI assessment of temporal lobe structures in schizophrenia. Biol Psychiatry, 35:501-516. 70