60 PARMAKLARDA EKSTANSOR GÜÇ KAYBI İLE KLİNİĞE YANSIYAN BİR NEMALİN MİYOPATİ OLGUSU* Şevki ŞAHİN, Mehmet Ali AKALIN, Meral KIZILTAN Background.- Wide spectrum of genetic defects may lead to congenital myopathies. Thus, clinical features such as age of onset, distribution of weakness and other associating diseases, may very considerably.diagnostic difficulties are encountered with adult ondet and atypical patterns myopathy. Observation.- This patient, with dismorphic changes, congenital bilateral drop foot, presenting with subacute onset weakness of finger extensors, were diagnosed as nemaline myopathy by way of histopathologic examination. In this case report, a rare form of adult onset nemaline myopathy is discussed. Şahin Ş, Akalõn MA, Kõzõltan M. A case of nemaline myopathy presenting as extensor weakness on fingers. Cerrahpaşa J Med 2002; 33: 60-64. K onjenital miyopatiler, genetik geçiş tipleri ve ortaya çõkõş yaşlarõyla çok değişik tablolarla kliniğe yansõyabilir. Ö- zellikle erişkin yaşta başlayan ve atipik bulgular taşõyan olgularõn klinik olarak tanõnmasõnda güçlükler olabilmektedir. 1 Shy, Conen ve arkadaşlarõnõn 1963 yõlõnda ilk kez iki bebekte tanõmladõklarõ nemalin miyopatinin, aslõnda tek bir hastalõktan çok bir hastalõklar grubu olduğu uzun sürelerdir bilinmektedir. Birkaç yõl öncesine kadar çoğunlukla sporadik ortaya çõktõğõ düşünülen bu hastalõk artõk genetik çalõşmalardaki ilerlemeler sayesinde moleküler mutasyon tiplerine göre iki ana grup olarak incelenebilmektedir. Strüktürel tip konjenital miyopatilerin, Z-disk anormalliklerinin bir alt grubu olarak ele a- lõnan nemalin miyopatinin, belirlenebilen moleküler mutasyon tiplerine göre yapõlan alt sõnõflamasõ aşağõda belirtildiği gibidir. 2 1a) NEM 1 Otozomal Dominant Tip: 5-15. yaşlarda ortaya çõkar. Simetrik o- larak ayak distallerinde (ayak bileği dorsofleksiyonu) ve solunum kaslarõnda güçsüzlükle kendini gösterir. Proksimal güçsüzlük şeklinde yavaş bir ilerleme söz konusudur. İki tarafa sallanarak yürürler. Kalça dislokasyonlu ve kifoskolyozlu olgularda cerrahi müdahale gerekebilir. Disfaji ve nazal ses dikkati çeker. Düz kas tutulumuyla akalazya ya neden olabilir. 1b) NEM 1 Otozomal Resesif tip: Neonatal dönemde ortaya çõkar. Motor gelişim gecikmiş ve zayõf olmasõna rağmen; kognisyon yaşa uygundur.yaşam beklentisi yaklaşõk 21 aydõr. Patolojisinde; Tip 1 kas liflerinde incelme ve rodlar ile birlikte kasta alfa tropomyozin kaybõ görülür. 1c) NEM 1 3. mutasyon Tipi: 2 yaş civarõ ortaya çõkar. Ortalama 6 yõlda ö- zürlülük gerçekleşir. Uzun ve ince bir yüz görünümleri vardõr. Yüksek damak sõktõr. Patolojisinde; her iki tip lifte hasar ve fibröz doku artõşõ göze çarpar. 2) Nemalin miyopati 2 (NEM 2 Rod Miyopati): Mutant molekül olarak nebulin gösterilmekte ve mutasyonundan * Anahtar Kelimeler: Erişkin başlangõç, Konjenital miyopatiler, Nemalin; Key Words: Adult onset, Congenital myopathies, Nemaline; Alõndõğõ Tarih: 17 Nisan 2001; Uzm. Öğ. Dr. Şevki Şahin, Doç. Dr. Mehmet Ali Akalõn, Prof. Dr. Meral Kõzõltan, İÜ Cerrahpaşa Tõp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalõ; Yazõşma Adresi (Address): Dr. Ş. Şahin, İÜ Cerrahpaşa Tõp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalõ, 34303, Cerrahpaşa, İstanbul. E-mail: ss_neurology@ hotmail.com. http://www.ctf.istanbul.edu.tr/dergi/online/2002v33/s1/021o1.pdf
Ocak-Mart 2002 NEMALİN MYOPATİ OLGUSU; ŞAHİN VE ARK. 61 sorumlu olarak 2q21.2-q22 kromozomu düşünülmektedir. Sadece otozomal resesif tipi tanõmlanmõştõr. 3 Bu tipin infantil başlangõçlõ olanõ, oldukça õlõmlõ seyreder; neonatal ortaya çõkõşlõ formu ise; özellikle ayak dorsofleksörlerinde belirgin distal güçsüzlüğün yanõ sõra tüm vücut ve yüz kaslarõnõ içeren güç kaybõ o- labilir. Progresyon açõsõndan solunum güçlüğünün derecesi önem taşõr. Yüksek damak, mikrognati, parmaklarda kontraktür, göğüs deformiteleri, eklem hipermobilitesi gibi dismorfik değişiklikler bu formda sõktõr. Patolojisinde nebulinin tam kaybõ değil, deforme olduğu görülür. Başlangõçta alt ekstremite proksimallerinde ve skapuloperoneal kaslarda belirgin güçsüzlük ile kendini gösterebilir. Ayrõca bazõ olgularda kalp transplantasyonu gidilebilecek boyutta kardiyak tutuluma bağlõ kardiyomiyopatilerin, entubasyon gerektirebilecek solunum yetmezliklerin tanõmlanmõş olmasõ hastalõğõn tanõsõna ayrõ bir önem katmaktadõr. Ayrõca HIV ile ilişkili erişkin başlangõçlõ nemalin miyopati olgularõ tanõmlanmõş ve bunlarõn diğer nemalin miyopati olgularõndan farklõ olarak õşõk mikroskopisinde küçük vakuoler ve granüler dejenerasyonu içeren bir seri değişikliklerle karakterize olduklarõnõ belirtilmiştir. 4 El parmaklarõnda subakut gelişen ekstansor güç kaybõ, doğuştan dismorfik özellikleri ve iki taraflõ düşük ayağõ olan erişkin yaşta erkek hastamõzda nemalin miyopati tanõsõ konmuştur. Bu yazõda; erişkin formunun nadir görülmesi ve ortaya çõkõş şekliyle dikkat çekici olan bu olgunun bildirilmesi amaçlanmõş ve literatür õşõğõnda bu hastalõğa ait bilgilerimiz bir kez daha gözden geçirilmiştir. tuz beş yaşõna kadar iki taraflõ konjenital düşük ayağa bağlõ yürüme güçlüğü dõşõnda yakõnmasõ olmayan hastanõn, ilk olarak sağ ekstremite kavşak kaslarõnda güç kaybõ ve buna bağlõ orta derecede hareket güçlüğü, ellerinde beceriksizliği olduğu öğrenildi. Aylar içerisinde her iki el ikinci parmağõ dõşõndaki parmaklarõnda tam bir güçsüzlük ve sonucunda düşüklük geliştiği, sonraki bir yõl içerisinde giderek artan sol alt ektremitede belirgin proksimal güç kaybõ eklendiği öğrenildi. Son üç yõldõr ise ilerleme düşündürecek yakõnmasõ olmadõğõ öğrenildi. Hastanõn öz ve soy geçmişinde;normal motor ve mental gelişime sahip, ikisi kõz ikisi erkek olan dört kardeşten en küçüğü olduğu, diğer üç kardeş, anne ve baba ve onlarõn da ebeveynlerinde hastalõkla ilişkilendirilebilecek öykü ve akraba evliliğinin olmadõğõ öğrenildi. Ayrõca 10 yõllõk evli hastaya azospermi tanõsõ konulduğu fertilizasyon için mikroenjeksiyon önerildiği öyküdeki bir diğer bilgiydi. Nörolojik muayenesinde, üst ekstremitelerde sağda baskõn, kavşak ve ekstremite kaslarõnda güçsüzlük, her iki el; 1, 3, 4 ve 5. parmaklarda, ekstansor kas grubu baskõn ileri derecede güçsüzlük tespit edildi (Şekil 1b). Alt ekstremitelerde ise solda belirgin proksimalde minimal zaaf vardõ. Ayak dorso fleksörlerinde tam felç; plantar fleksörlerinde hafif güçsüzlük saptandõ. Ayrõca her iki alt ve üst ekstremite fleksör kaslarõ OLGU Otuz dokuz yaşõnda erkek hasta, sağ omzunda, her iki el parmaklarõnda ve bacağõnda güçsüzlük yakõnmalarõyla başvurdu. O- Şekil 1. A) Hastanõn yüz görünümü; B) Hastaya ellerini ekstansiyona getirmesi söylenmiştir
62 hipotonikti. Sağ supraskapular kaslardaki zayõf görünüm dõşõnda belirgin atrofi, fasikülasyon ve psödohipertrofi saptanmadõ. DTR'leri global olarak hipoaktifti. Basma alanõnõ genişleterek ve her iki yana salõnarak, zaman zaman da eliyle sol bacağõna destek vererek yürüyordu. Ekstrapiramidal veya serebellar sistemlerde patoloji saptanmadõ. Hastanõn dõş görünümünde, uzun yüz, gözlerin hemiptotik, kulak sayvanlarõnõn düşük olmasõ (Şekil 1a), önceden bilinen iki yanlõ düşük ayakla birlikte pes kavus gibi deformitelerin varlõğõ dikkat çekiyordu. Muayenede diğer sistemlere ait bir patoloji saptanmadõ. Laboratuar tetkiklerinde; EMG de, periferik sinir ileti hõzlarõ, yanõt ve amplitüdler ile F dalga latensleri normaldi. İğne EMG sinde skapula çevresinde, Mm. dorsal interossei, M. ekstansor karpi ulnariste ve M. ekstensör dijitorum komminis kas gruplarõnda ağõr miyojen tutulum bulgularõ saptandõ. CPK normaldi ve belirli a- ralõklarla iki defa tekrarlanan HIV tetkiki negatif bulundu. Solunum fonksiyon testleri; yaşõna ve cinsiyetine uygun, olarak değerlendirildi. E- kokardiografide; konjenital miksamatö (gevşek) yapõda mitral kapak; hafif derecede mitral yetmezliği ve normal sol ventrikül fonksiyonlarõ saptandõ. Miyotonik distrofi ayõrõcõ tanõsõ açõsõndan istenilen genetik analiz sonucu ise negatifti. Sol deltoid kastan yapõlan biyopsinin mikroskopik incelenmesinde; HE, HGT, PAS, SDH, NADH-TR,COX ve Oil-Red-O ile bo- Şekil 2. Nemalin miyopati ile uyumlu histopatoloji yalõ frozen kesitlerde; bir çoğu yuvarlak, bazõlarõ anguler görünümde olan normalden küçük çaplõ liflerin varlõğõ nedeniyle yaygõn ve belirgin çap farkõ görüldü. Merkezi konumlu nükleuslarda artma, nekroz, fagositoz, endomizyal ve perimizyal iltihabi hücre infiltrasyonu, rejenerasyon gözlenmedi. Bazõ kas liflerinde subsarkolemmal veya intrastoplazmik yerleşimli ve çoğunlukla konglomerat oluşturmuş kõrmõzõ ipliksi yapõlar ( rod lar) gözleniyordu. Endomizyal bağ dokusu da hafif artmõş olarak gözlenen ve nemalin miyopatide tanõmlanan kas patolojisiyle u- yumlu olarak değerlendirilen biyopsi, nemalin miyopati ile uyumlu bulundu 4 (Şekil 2). TARTIŞMA Olgumuzdaki klinik bulgular; tutulan kas gruplarõnõn dağõlõmõ, özellikle anterior tibial ve peroneal kaslarõnõn tutulumuyla, skapuloperoneal muskuler distrofi tanõsõnõ düşündürmekte ancak, düşük ayağõn doğuştan var olmasõ, tablonun uzunca bir süre stasyoner kalmasõ bu tanõdan uzaklaştõrõyordu. Yine etkilenen kas gruplarõ açõsõndan, başlangõçta daha çok pelvik- kuşak kaslarõnõ tutan ekstremite-kuşağõ kas distrofisi de diğer klinik tanõlar arasõndaydõ. İnfertilitesi, özellikle de uzun yüz görünümü, miyotonik distrofi tanõsõnõ düşündürmekte; hemipitozun, fasiyel diplejiden çok kulak sayvan düşüklüğüyle birlikte konjenital morfolojik değişiklikler olarak yorumlanmasõ ki oftalmoparezi ve bilateral pitoz ile kendini gösteren erişkin başlangõçlõ bir olgu 8 bildirildiğinden hastadaki bu görünüşün doğuştan bu yana olduğu resimlerine bakõlarak kontrol edilmiş, miyotoninin olmamasõ, kesinlikle ekarte ettirmemesine rağmen; miyotonik distrofi açõsõndan istenilen gen analizinin negatif bulunmasõ bu tanõdan da uzaklaştõrõyordu. Konjenital dismorfik özellikler ve erişkin yaşta sõk görülmeyen bu klinik özellikler hastada daha nadir tanõlarõ düşünmemize neden oldu. Histopato-
Ocak-Mart 2002 NEMALİN MYOPATİ OLGUSU; ŞAHİN VE ARK. 63 lojik tanõ için yapõlan kas biyopsisi; e- rişkin formunun nadir görülmesi ve daha selim seyretmesi, kardiyomiyopati ile prezente olabilmesi konjenital miyopatilere has bir çok klinik bulgunun yanõ sõra temporomandibuler ankiloz gibi spesifik bir bulguyla bile karakterize olabilen 2, nemalin miyopati tanõsõna ulaştõrdõ. Olgumuzda gözlenen rod cisicikleri; nemalin miyopati için tipik değildir; polimyoziti de içeren bir çok kas hastalõğõyla, HIV ile ilişkili diğer miyopatiler, tenotomi ile sonuçlanan kas hastalõklarõ, konjenital lif tipi orantõsõzlõğõ ve monoklonal gammopatilerde de görülebilir. Rod cisimciklerinin en önemli komponenti; alfa aktin 2 dir. 5,6 Bir diğer önemli konu da, rod cisimciklerinin sadece iskelet kaslarõnda değil kardiyak yetmezlikli nemalin miyopatili hastalarõn kalp kaslarõnda saptanmõş olmalarõ ve böyle olgularõn aile öykülerinde kardiyak ani ölümlerin bildirilmiş olmasõdõr. 7 Ayrõca klinik olarak; hastamõzda konjenital miyopatiler grubundaki bazõ hastalõklarda görülebilen ve nemalin miyopatilerde görülmesi beklenmeyen; SSS disfonksiyonu, mental retardasyon konjenital görme ve işitme defektleriyle artrogrifozis gibi bulgularõn olmamasõ tanõyõ destekleyen diğer bilgilerdi. 9 Nemalin miyopati tanõsõna ulaştõktan sonra ise olgumuzu farklõ kõlan iki önemli özellik vardõ. Birincisi; konjenital düşük ayak, pes kavus gibi, özellikle infantil formlara özgü (genellikle NEM 2) tanõmlanan deformitelerin varlõğõna rağmen erişkin yaşta kliniğinin şekillenmesi (genellikle NEM 1, OD Tip), yani bugüne kadar yapõlmõş ne klinik ne de genetik sõnõflamalardan herhangi birine uymamasõydõ. İkincisi, belki de ilgi çekici olanõ ise, daha önceden erişkin yaşta pulmoner parankimal tutuluma bağlõ solunum yetmezliğiyle ortaya çõkan tek olgu 10 ve erişkin yaşta ense ekstansor kas grubu güçsüzlüğü ile ortaya çõkan olgularõn bilinmesine rağmen, 11 olgumuzda hastalõğõn, 'parmaklarda ekstasor güçsüzlük' şeklinde kliniğe yansõmasõydõ. nemalin miyopati tanõsõ, öncelikle hasta için; henüz 'kesin' genetik danõşmanlõk verebilmemize imkan tanõmasa da, en azõndan hafif derecede olan mitral yetmezliğinin ilerleyici olabilecek bir kardiyomiyopati açõsõndan ve yine şimdilik solunum fonksiyonlarõ normal olsa da ileride, solunum kaslarõ hatta akciğerlerin etkilenmesiyle ortaya çõkabilecek solunum problemleri konusunda duyarlõ olmamõz ve bu yönde de takiplerimizi yapmamõz açõsõndan ö- nemliydi. Bu olgunun bize asõl kattõğõ; gelişen tõbbõ teknoloji paralelinde uygulanan biyopsi teknikleriyle birlikte yürütülecek genetik çalõşmalarõn; halen oldukça heterojen bir grup olan kas hastalõklarõ konusundaki bilgilerin ileride çok daha genişleyeceğinin işaretlerini bir kez daha vermiş olmasõydõ. ÖZET Konjenital miyopatiler nadir görülen genetik hastalõklardõr. Çok değişik bulgularla kliniğe yansõyabildiğinden, tanõda zaman zaman güçlük çekilebilir. Bu yazõda geç ortaya çõkõşõ ve el ekstansörlerinde güçsüzlükle kliniğe yansõyan, 39 yaşõndaki nemalin miyopati olgusu sunulmuş ve diğer konjenital miyopatilerden ayrõmõ son literatür bilgileriyle tartõşõlmõş ve tanõda genetik analiz ve biyopsi tekniklerinin katkõsõ bir kez daha vurgulanmõştõr. KAYNAKLAR 1. Rose M, Griggs R. Inherited muscle, neuromuscular and neuronal disorders. In: Goetz CG, Pappert EJ, eds. Textbook of Clinical Neurology 1 st edition. Philadelphia: WB Saunders Company, 1999; 723-724.
64 2. Tunçbay T. Konjenital Miyopatiler: Nöromuskuler Hastalõklar. 2nci Cilt. Edt: Tunçbay E. İzmir, EÜTF Yayõnevi, 2000; 781-813. 3. Wallergen-Petterson C, Avela K. A gene for automal recessive nemaline myopathy assigned to chorosome 2q by linkage analysis. Neuromusc Disord 1995; 5: 441-443. 4. Rosenberg R. Atlas of Clinical Neurology; Nemaline Rod Myopathy: Genetic diseases of the nervous system. Philadelphia, Butterworth- Heinemann, 1997; 188. 5. Jenkens FGI, Roord J. Detective organization of alpha-actinin is restricted to muscle. Muscle Nerve 1983; 6: 61-68. 6. Wallergen-Petterson C, Arjomaa P. Alpha actinin and myosin lightchains in congenital nemaline myopathy. Pediat Neurol 1990; 6: 171-174. 7. Ishibashi-Ueda H, Imakita M. Congenital nemaline myopathy with dilated cardiomyopathy: an autopsy study. Hum Pathol 1990; 21: 826-827. 8. Wrihth RA, Plant GT. Nemaline myopathy: An unusual cause of ophthalmoparesis. J Neuroophthalmol 1997; 17: 39-437. 9. Fenichel Gerald M. The Hypotonic Infant: in Bradley WG eds. Clinical Practice in Neurology. Florida: Butterworth-Heinemann. 1988; 290-291. 10. Falga-Tirado C, Perez-Peman P. Adult onset of nemaline myopathy presenting as respiratory insufficiency. Respiration 1995; 62: 353-354. 11. Lomen-Hoert C, Simmons ML. Adult-onset nemaline myopathy: Another cause of dropped head. Muscle Nerve 1999; 22: 1146-1150.