EKSTRASELÜLER MATRİKS
Doku organisazyonu: Hücrelerin bağlanması 1- Hücre-matriks bağlantıları: ekstraselüler matriks tarafından hücrelerin bir arada tutulması 2- Hücre-hücre bağlantılar: hücrelerin birbiriyle doğrudan teması ve birbirlerine tutunması
EKSTRASELÜLER MATRİKS Hücreler arasındaki boşlukları dolduran hücreleri birbirine bağlayan ve destekleyen kompleks yapı Ekstraselüler Matriks (ECM) (Hücre Dışı Madde : Besin ve madde alışverişini sağlayan ortam ECM içinde bulunduğu veya temas halindeki hücreler tarafından salgılanır
Matriks moleküllerinin en fazla yapıldığı hücreler, bağ dokusu hücreleridir ve fibroblast adını alır. Kıkırdakta kondroblast, kemikte osteoblast adını alır kondroblast fibroblast osteoblast
ECM fonksiyon Destek (kemik ve kıkırdak) Hücrelerin doku şeklinde organizasyonu etkiler (adhesyon) hücre yapısı ve hareketini etkiler hücre gelişme ve farklılaşmasını etkiler. Hücrenin yaşamını sürdürmesini
ÖZELLİKLERİ: Farklı organlarda farklı miktarlardadır. Beyin ve spinal kanalda çok az vardır. Kıkırdak ve kemikte çok fazla vardır. Her dokuda dokunun fonksiyonel özelliklerine göre farklı özellikler taşır. Kemik ve dişte kalsifiye olmuştur. Korneada şeffaftır, tendonlarda ip gibidir ve çok sağlamdır.
ECM Molekülleri 1.Glikozaminoglikanlar (GAG) Hiyalüronik asid Kondroitin sülfat Dermatan sülfat Heparan sülfat Keratan sülfat Heparin 2. Fibröz Proteinler (Yapısal) Kollajen, Elastin Fibronektin Laminin (Adhezyon proteinleri) İntegrinler
Glikozaminler ve proteoglikanlar hidrate halde jelimsi yapı-fibröz proteinler yapıya gömülü Polisakkarit jel: baskı gücüne karşı dayanıklılık Kollajen fibriller gerilme gücü Elastin fibriller: matrikse esneklilik Fibronektin ve lamininler: hücrelerin matriksin uygun yerlerine tutunmalarını sağlar
1. GAG Zincir çok büyüktür ve hidrate olmuş (su ile karışan) jel oluşturur. Yapı, tekrarlayan disakkarid ünitelerinden oluşmuş dallanmamış polisakkarid zincirleridir. Şekerlerden biri bir amino şekerdir (Nasetilglukozamin veya N-asetilgalaktozamin) diğeribir uronik asittir
Karbonil ve sülfat grubundan dolayı GAG çok fazla negatif olarak yüklüdürler. Hücrelerdeki en anyonik moleküllerdir. GAG ın 4 önemli grubu vardır. (şeker ve sülfat gruplarına göre) Bağlayıcı dokuda GAG lar, fibröz proteinlerin ağırlığının %10 undan azını oluşturmaktadırlar. Omurgalılarda ve bitkilerde polisakkaridlerin diğer tipleri ekstraselüler matrikste egemendirler. Bitkilerde sellüloz (D glukoz) Böceklerde- kitin (poli n asetilglukozamin)
GAG Hiyalüronik asid (bağ dokusu, kıkırdak ve deri,vucut sıvısı) Kondroitin sülfat (kıkırdak,kalp,kornea kemik ve arter) Dermatan sülfat (deri, kan damarları, kalp) Heparan sülfat (akciğer, arter, hücre yüzeyi, bazal lamina) Keratan sülfat (kıkırdak, kornea,omurlararası disk) Heparin (akciğer, karaciğer,deri)
Hiyalüronan (25000 disakkarit tekrarı) Morfogenez ve tamir süresince hücre göçünü kolaylaştırır. Basit GAG düzgün tekrarlayan glukoronik asid ve glukozamin. Epitelin bazal kısmından sentezlenir ve ekzositozla salınır. Yara iyileşmesi süresince büyük miktarlarda üretilmektedir. Eklem sıvısında bulunur.
Hiyalüronik asidler dışında bütün GAG lar: (70-200 dissakarit tekrarı) Sülfatlı şeker içerirler. Membrana bağlı ribozomlarda yapılır ve ER un lümeninde işlenir ve ekzositozla hücre dışına serbest bırakılır Proteoglikanları oluşturmak üzere bir proteinle kovalent olarak bağlanabilirler
Proteoglikanlar Kor protein + Bağlayacı tetrasakkarit + GAG %95
PROTEOGLİKANLAR Proteoglikan GAG tipi GAG numarası Yerleşimi Fonksiyonu Agrekan kondroitin sulfat keratan sulfat 130 kıkırdak Mekanik destek B glikan dermatan sülfat kondroitin sülfat 1 Hücre yüzeyi ve matriks TGF-yı bağlar Dekorin dermatan sülfat condroitin sülfat 1 Bağ doku type I kolajen ve TGF yı bağlar Perlekan heparan sülfat 2-15 Bazal laminada Süzme ve yapısal Sindekan I kondroitin sülfat heparan sulfat 1-3 Epitel hücre yüzeyi Hücre adezyonu, FGF yi bağlar
PROTEOGLİKANLAR: bazı özellikler hücre yüzeyinde de bulunabilirler Hücreler arasındaki kimyasal uyarıda rol oynarlar: Büyüme faktörleri gibi değişik uyarı moleküllerine bağlanabilme; bu moleküllerin aktivasyonu veya inhibisyonu.
2. FİBRÖZ PROTEİNLER KOLLAJENLER: fibröz protein ailesidir. *Bağ dokusu tarafından salgılanır. *Deri ve kemiğin başlıca bileşenidir. * Alfa zincir denilen 3 adet kollajen polipeptidden ibaret ortak şekli ( uzun sert,üçlü iplikli helikal yapısı) vardır. Prolin ve glisinden zengindirler, bunlar hidrate ve glikolize olmuşlardır. 25 farklı kolajen alfa zinciri tanımlanmıştır (her biri farklı genden kodlanır) 20 farklı kollajen molekülü bulunmaktadır Kolajenin başlıca 2 tipi vardır.
Fibril Birleştirici kollajen: Fibrilleri birbirine ve ECM ın diğer bileşenlerine bağlar: Tip IX ve Tip XII. Ağ oluşturan kolajenler Tip IV molekülleri bir tabaka halinde birleşmiş Tip VII kancalama fibrilleri, bazal laminanın çok katlı epitelin yer alan bağ dokuya bağlanmasında yardımcı olurlar.
Tipik bir kollajen molekülünün yapısı Kollajen molekülü 3 α zincirinden ibarettir Zincir yaklaşık 1000 amino asid uzunluğundadır Sol el heliksi şeklinde düzenlenmiştir Her dönüşte 3 amino asit vardır ve bu dönüşte 3. amino asit glisindir. Bir α zinciri bir çok üçlü Gly-X-Y dizilerinden oluşur. X ve Y herhangi bir amino asid olabilir (ancak genelde prolin ve hidroksiprolindir)
Kollajen hastalıkları 1-Fibrozis. Aşırı kolajen üretip(tip I kol) 2-Ehler Danlos sendromu. Kolajen yetersizliği; kırılgan, ince deri ve çok fazla hareket eden eklemler(tip I prokoll mutasyonu).tip III (ani ölüm) 3- kemik oluşum yetersizliği. Kolay kırılan kemik sendromu. Kırılgan kemik(tip I koll). 4-Skorbüt. Vitamin C yeterli değildir. (hatalı kollajen üretimi)
Elastin Birçok omurgalı dokusunda bulunur (deri, kan damarları, akciğerler) Elastik liflerin temel yapısı elastindir. Prolin ve glisinden zengindir, glikozillenmemiştir. Bazıları hidroksiprolin içermektedir. Arterlerde en fazla bulunan ekstraselüler matrikstir.
Fibronektin(FN) Hücrelerin matrikse bağlanmasına yardım eder bütün omurgalılarda bulunan hücre dışı büyük bir glikoprotein Matriksi düzenler, hücrelerin matrikse bağlanmasına yardımcı olur. iki büyük altüniteden oluşan bir dimer Her biri spesifik bağlanma yerlerine sahip birçok bağlanma bölgesi içerir. Bağlamnma bölgeleri: a- hücre, b-kolajen, c- heparin
FN Bazı Özellikleri FN hücre polaritesini belirler Hücre metabolizmasını etkiler Hücrenin yaşamını sürdürmesini sağlar Hücre çoğalması Farklılaşma Hücre göçü için spesifik yol olarak görev yapar
Laminin 3 uzun polipeptid zincirinden(α,β,γ) oluşan büyük esnek protein Disülfid bağlarıyla bir arada tutulur. Dokularda laminin ve tip IV kolajenler hücreler üzerindeki reseptörlere bağlanırlar. Hücre çoğalması ve farklılaşmasını ilerleti Hücre göçü için spesifik yol olarak görev yapar. Hücreleri bazal laminaya bağlayan köprüler.
İntegrinler Kollajene, laminine, fibronektine ve diğer ECM komponentlerine bağlanan transmembran glikoprotein yapısında reseptör Hücrelerin ECM tutunma ve cevap vermesinde önemli
İntegrinler Her molekül α ve β alt unitelerini içerir Bağlanma özgüllüğü α alt ünitesinde Hücre içi bölümü hücre iskeleti molekülleri için bağlanma bölgesi içerir Hücre içi hücre iskeleti ve ECM integrinler vasıtasıyla birleştirilir
Bazal Lamina Esnek, ince ve ekstraselüler matriksin özelleşmiş şekli Yerleşimi: Epitel hücrelerinin altında, ya düz kas-,iskelet kası kalp kası gibi hücrelerin etrafını kuşatır yada glomerulusu ve akciğer alveolleri gibi bölgelerde iki hücre tabakası arasında yer alır. Özel boyalarla (PAS) boyanınca ışık mikroskopunda görülür. 2 tabakadan oluşur.1- Lamina rara(lamina lucida) 2- lamina densa
Bazal laminanın yapısında en çok Bulunan moleküller tip lv kollajen,laminin,fibronektin,perlekan,tenas kin ve proteoglikanlar vardır. En fazla bulunan protein tip lv kollajene bağlanan laminin lamina densa bölgesinde daha fazla yer alır.
Bazal Lamina Fonksiyon Filtre görevi Hücre polaritesinin (kutupluluğu) belirleme Hücre metabolizmasını etkiler Hücre göçünde etkili
Kanserli dokularda bazal lamina yapısı değişir.pek çok kanser tipinde bazal lamina tamamen kaybolur. Tip lv kollajende meydana gelen mutasyon herediter böbrek hastalığına neden olur(alport sendromu). Bu mutasyon tip lv kollajenin alfa zinciri genlerinde meydana gelir.
Görevleri: Hücre farklılaşması ve gelişmesi Hücre polaritesinin sağlanması Hasar gören hücrelerin yenilenmesinde önemli rolü vardır. Yaşlanma,diyabet ve yüksek tansiyonda kalınlığı artar ve dokular yeterince beslenemez.
ECM ve Proteazlar Ekstraselüler matriks makromoleküllerinin devrini düzenlerler. Hızlı degradasyon olur. ( doğumundan sonra uterus gerilemesi ) Ekstraselüler proteolitik enzimler (proteazlar) tarafından yıkılan EC matriks bileşenleri hücreler tarafından lokal olarak sentezlenirler. Bu proteazlar: Serin Proteazlar (SP): Aktif bölgede Serin Matriks metalloproteaz (MMP) aktivite Ca ve Zn ye bağlıdır.
1-Kollajen, laminin, fibronektin gibi MP nin yıkılımında etkilidirler, 2- İnflamasyon Metaztaz Romatoid artrit te etkilidirler. Hücre göçü küçük miktarda proteoliz vasıtasıyla fazlasıyla kolaylaşabilmektedir. Önemleri proteaz inhibitörleri kullanılarak gösterilmiştir. Malign (kötü huylu) tümörlerde MMP ekspresyonu normal dokudan daha fazladır.