Acil Serviste Febril Nötropeniye Yaklaşım Doç. Dr. Kamuran KARAMAN Çocuk Hematoloji ve Onkoloji BD 3. GÜNEY ANADOLU ENFEKSİYON KONGRESİ
Nötropeni, periferik kandaki nötrofillerin (segmentli hücreler ve bandlar) sayısının azalması olarak tanımlanır. MNS alt sınırı yaşamın ilk haftasında 5,000/μL, 2 hafta 12 ay arasındaki çocuklarda 1,000/μL, 1 yaş üstü çocuklarda 1,500/μL olarak kabul edilir
Febril nötropeni acil tedavi gerektiren bir durumdur
IDSA ESMO ECIL ASCO Bunların hemen hepsi özellikle erişkinlere yönelik olup, çocuklar için bilgiler içermekte ve yol gösterici olmaktadır.
Amerikan Enfeksiyon Hastalıkları Derneği ne göre febril nötropeni Nötropeni (<500/μL veya 48 saatte 500/μL altına düşmesi beklenen) Bir kez oral yoldan 38,3 0C veya bir saatten uzun süren 38 0C ateş saptanması
ESMO 2010 kılavuzuna göre febril nötropeni Oral yolla alınan ateşin bir kez >38,5 0C veya iki saatte birbirini takiben iki kez >38 0C olması MNS <500/μL olması veya <500/μL olmasının beklenmesi (fonksiyonel nötropenili hastalar) şeklindedir
Pediatrik Febril Nötropeni Klauzuna göre febril nötropeni MNS < 500/ mm3 veya MNS 500 1,000/mm3 olup ancak 48 saat içinde MNS nin 500/ mm3 ün altına düşmesi beklenen Ateşin aksiller yoldan bir kez >38 0C veya en az bir saat süreyle >37,5 0C olması olarak tanımlanmıştır Kebudi R, Devecioğlu Ö, Gürler N. Pediatrik febril nötropeni kılavuzu. Flora Dergisi 2004;9:73 105
St. Jude Children's Research Hospital de ateş aksiller yoldan bir kez 37.7 C veya en az bir saat süreyle 37.4 C olması olarak tanımlanmıştır St. Jude Children's Research Hospital Fever and neutropenia. Available at: https://www.stjude.org/treatment/patient resources/caregiver resources/patient familyeducation sheets/prevent control infection/fever and neutropenia.html (Accessed on January 02, 2019)
Şiddetli karın ağrısı Ağır mukozit Rektal apse Klinik sepsis Şok Kateter tünel enfeksiyonu Ateş olmadığı halde fokal veya sistemik enfeksiyon bulgubelirtileri varlığında Mermel LA et al. Clin Infect Dis 2001;32:1249 1272. Guerrant R et al. Practice guidelines for the management of infectious diarrhea. Clin Infect Dis 2001;32:331 351.
s Sepsis Septik şok Ölüm Tedavi başarısı dikkatli değerlendirme ve hızlı uygun tedavinin başlanmasına bağlıdır
Bu makaleyle ilgili 2 3 slayt yap Antibiyotik uygulamasındaki gecikmeleri azaltmak,ilk 60 dakika içinde tedavi alan hasta sayısını artırmak için bir protokol oluşturulmuş. Protokol öncesi sonrası değerlendirme yapılmış
Acil Serviste Febril Nötropeni Olgusu Hızlı Uygun Resüstasyon Erken Tanı Hızlı Uygun Ampirik Antibiyoterapi Klavuz Uyumlu Bakım
Hastalar acil servise başvuru sırasında komplike febril nötropeni tablosunda olsa bile sağlıklı görünebilirler
Nötropenik bir hastanın ateş olmadan da enfekte olabileceği ya da subfebril kalabileceği unutulmamalıdır. National Comprehensive Cancer Network (NCCN) Clinical Practice Guidelines in Oncology. Prevention and treatment of cancer related infections. Version 2.2015. http://www.nccn.org. Clarke RT, Jenyon T, van Hamel Parsons V, King AJ. Neutropenic sepsis: management and complications. Clin Med 2013;13:185 187.
Nötropenik hastalarda inflamatuvar yanıt elde edilemediği için, ciddi bir enfeksiyon minimal belirtilerle ortaya çıkabilir. Bu hastalarda sıklıkla enfeksiyonun tek bulgusu ateş olabilir.
Clinical practice guidelines for children with cancer presenting with fever to the emergency room Gerekli kısa öykü, iyi eğitilmiş hemşireler tarafından vital bulgular değerlendirilir Unstabil klinik VS>40 Bilinç değişikliği Taşikardi, Hipotansiyon Havayolu yönetimi, sıvı resüstasyonu,inotropik ilaç uygulaması (Pediyatrik ileri yaşam desteği klavuzuna göre) Kan kültürü alındıktan hemen sonra iv sefepim veya meropenem Stabil klinik Unstabil klinikte sayılan şartları karşılamayanlar 30 dakika içerisinde karar verilmesi gerekir Hemogram ve kan kültürü çalışılır, hemogram 60 dakika içerisinde sonuçlanmalıdır MNS<1000/mm3 saptanırsa iv seftazidim veya amikasin 60 dakika içerisinde yapılmalıdır Antibiyotik için beklenen süre 120 dakikayı geçmemelidir Samart Pakakasama et al. Pediatrics International (2011) 53, 902 905
Genel durum Bilinç Nabız Kan basıncı Solunum sayısı Periferik dolaşım bozukluğubulguları Baş dönmesi Genel durum bozukluğu, baş dönmesi, açıklanamayan taşikardi ve/veya takipne, periferik dolaşım bozukluğu gibi sepsis/septik şok düşündüren bulguları olan hastalara sepsis/septik şoka yönelik acil tedavi başlanmalıdır.
Dikkatli Anamnez Baş dönmesi Baş ağrısı Karın ağrısı İshal Öksürük Anal bölgede ağrı Yutma güçlüğü Döküntü Dizüri Kanama Alerjiler Vasküler alet varlığı Proflaktik antibiyotik Yakın enfeksiyon Pozitif kültür Yakın temaslar Steroid kulanımı
Dikkatli Anamnez Primer hastalık tanısı ve hastalığın son durumu Son kemoterapinin ne zaman uygulandığı ve içeriği Ateşin ne zaman başladığı, en yüksek kaç derece ölçüldüğü ve süresi Daha önce invaziv fungal enfeksiyon geçirip geçirmediği, antifungal profilaksi alıp almadığı
Fizik Muayene Febril nötropenik hastaların fizik muayenesi özellikle sık enfekte olan bölgelerdeki zayıf belirti ve bulguları tespit etmek amacıyla cilt (önceki girişim bölgesi,kateter giriş ve çıkış alanları kemik iliği aspirasyon bölgeleri) orofarinks (periodontumu içermeli) sindirim sistemi akciğerler perine tırnak çevresi
Tüm çocuklarda kan kültürü (periferik ve katater), idrar tahlili ve kültürü alınmalıdır
Kanserli nötropenik hastada, ateşin başlangıcında, santral venöz kateter varsa kateterin her iki lümeninden birer tane ve periferden de bir tane kan kültürü önerilmektedir. Santral venöz kataterden alınan kan kültürleri negatif olan olguların %12 sinde tek başına periferik kan kültürlerinin pozitif olduğu belirtilmiş
Uluslararası pediatrik febril nötropeni klavuzlarında, santral venöz katateri olan çocuklarda, periferik kan kültürü alınması prosedürel ağrı ve kontaminasyon nedeniyle zayıf bir öneri olarak belirtilmiş
Kültürler Kültür için alınan, toplam kan hacmi kan dolaşımı enfeksiyonlarını saptamada kritik öneme sahiptir. Buna göre; en az 2 set kan kültürü örneği alınmalıdır. (1 set periferik ven örneği veya kateter yoluyla alınan ~20ml kanın 1 aerob ve 1 anaerob şişeye bölünmesini içerir)
Bir kan kültürü şişesine erişkinler için 5 10ml çocuklar için 3 5ml yenidoğan 0.5 1 ml kan alınır
İdrar kültürü, orta akım numunesi elde edilebilen çocuklarda önerilmektedir. İdrar kataterizasyonundan kaçınılmalıdır İdrar örneği almak için antibiyoterapini geciktirilmemesi gerekir
İshal olan çocuklarda,dışkı örneği clostridium difficile toksin testi ile değerlendirilmelidir. Gelişmiş ülkelerdeki tedavi merkezlerinde, endemik bölgelere seyahat etmediği veya ikamet etmediği sürece bakteriyel patojen kültürleri ve parazit muayenesi için dışkı örneği göndermede sınırlı bir değer vardır.
Beyin Omurilik Sıvısı incelemesi ve kültürü, lomber ponksiyon kontrendikasyonu yoksa sadece menenjit şüphesi varsa endikedir.
Tam kan sayımı, periferik yayma, elektrolitler, karaciğer ve böbrekfonksiyon testleri Transfüzyon ve olası ilaç toksisitesini monitörize etmek gibi ek destek bakımın planlanması bakımından önerilmektdier
Solunum sistemi belirti ve bulguları olan hastada pnömoniyi dışlamak için akciğer grafisi çekilmelidir. Solunum sistemi belirtileri semptomları bulunmayan hastalara rutin göğüs grafisi önerilmemektedir. Radyolojik Tetkikler
RİSK DEĞERLENDİRMESİ Kimi hastaneye yatıralım? Kimi ayaktan tedavi edelim? Kime oral, kime IV antibiyotik tedavisi verelim? Ayaktan oral tedavi verdiklerimizi nasıl takip edelim? Hastanede IV tedavi verdiklerimizi nasıl takip edelim? Tedavi seçeneklerimiz (IV/oral) neler?
Hasta düşük risk grubunda ise oral antibiyotik kullanması yeterli olabilmekte ve hasta ayakta izlenmektedir. Ancak, hasta yüksek riskli olarak değerlendirilirse hastaneye yatırılarak geniş spektrumlu intravenöz antibiyotik kombinasyonları uygulanmaktadır
Infectious Diseases Society of America nın revize edilen son rehberine göre nötropenik hastada ateş saptandığında öncelikli olarak risk sınıflamasının yapılması gerektiği belirtilmektedir (AII)
Yüksek ve Düşük Risk Grupları Yüksek riskli hasta Nötropeni: >7 gün ve ANS < 100 hücre/microl) ve ve/veya komorbidite (AII) MASCC skoru < 21 (BI) Düşük riskli hasta Nötropeni : <7 gün ve komorbidite yok (A II) MASCC skoru >21 (B I) Freifeld AG, et al. CID. 2011;52(4):e56-e93.
Risk sınıflaması Komorbid durumlar: Hemodinamik insitabilite Yutma bozukluğuna veya ciddi ishale yol açan oral veya gastrointestinal mukozit Gastrointestinal semptomlar; abdominal ağrı, bulantı, kusma, ishal Yeni başlangıçlı nörolojik ve mental durum değişikliği Yeni pulmoner infiltrasyon veya hipoksemi veya altta yatan kronik akciğer hastalığı
Multiple Association for Supportive Care in Cancer (MASCC) Skorlaması (>16 yaş) Özellikler Febril Nötropeninin Derecesi Hafif ya da belirti yok 5 Orta derecede 3 Ağır 0 Hipotansiyon yok 5 Kronik Obstruktif Akciğer Hastalığı yok 4 Önceden geçirilmiş fungal enfeksiyon yok 4 Parenteral sıvı verilmesini gerektirecek 3 dehidratasyon yok Ayaktan tedavi durumu 3 Puan Klinik bir skorlama sistemidir Hastanın yaşı, öyküsü, semptomları, ayaktan/yatan hasta olması ve komorbid durumlarına göre puan verilir < 60 yaş? 2
IDSA Ateş ( 38 C) ve Nötropeni ( 500/mm 3 ) Düşük Risk Beklenen Nötropeni süresi 7 gün Klinik olarak stabil Komorbidite yok Yüksek Risk Beklenen Nötropeni süresi 7 gün Unstabil klinik Komorbidite var Ayaktan Antibiyotik Alabiliyorsa ağızdan Ulaşım kolaylığı İletişim Hasta & Doktor ortak kararı Oral ciprofloxacin + Amoksisilin / clavulunat (A I) 4 24 saat gözlem sonucu tolere ediyorsa eve gönder, ayaktan izle Hastanede IV Antibiyotik Dokümente enfeksiyon IV antibiyotik gerektiriyor Oral intolerans Hasta & Doktor ortak kararı Cevap (+) Ayaktan izlenebilme kriterleri taşıyor Hastanede IV Antibiyotik Empirik Antibiyotik Piperacilin/Tazobaktam ya da Carbapenem ya da Cefepim (?) Ceftazidim(A I) (B III) Antimikrobiyalleri klinik, radyoloji, kültüre göre uyarla Selülit ve pnömoni + ise Vankomisin / linezolid Pnömoni, Gr( ) üreme var ise aminoglikozid ekle, karbapeneme geç Karın ağrısı var ise Metranidazol
Çocuklar erişkin hastaların küçüğü değil Sıklıkla hematolojik maligniteler özelikle ALL, daha yoğun kemoterapi rejimleri kullanılması, enfeksiyon tipi olarak üst solunum yolu enfeksiyonları ve özelikle viral enfeksiyonların daha sıklıkla görülmesi gibi farklılıklar nedeniyle çocuklar için özel skorlama sistemleri gerekmektedir.
Tanıda ateş yüksekliği MNS sayısı > 100mm3 ise düşük risk
Sonuç olarak Lösemi veya ileri evre non Hodgkin lenfoma Relaps lösemi/lenfoma tanısı ile takip edilen Bir yaş altındaki hastalar 10 günden uzun süren/ uzamış nötropenisi olan hastalar Sepsis veya dökümante ağır enfeksiyonu olan hastalar Hastanede yatmayı gerektirecek başka organ veya sistemlere ait hastalıkların eşlik etmesi Tedaviye uyum zorluğu veya hastaneye ulaşımı zor olan olgular yüksek risk grubundadır.
Sonuç olarak Çocuk yaş grubunda sayılan klinik bulgulara sahip olmayan solid tümör ve erken evre nonhodgkin lenfomalı hastalar düşük risk kategorisine girebilir.
Her bir merkezin,yerel olanaklara göre onaylanmış bir risk sınıflandırma stratejisi benimsemesi ve onu rutin kilinik yönetimine dahil etmesi önerilir. Sorun olduğunda hastanın en kısa sürede hastaneye ulaşabilmesi mümkün olduğunda düşük risk grubundaki hastaların ayaktan takip ve tedavisinin yapılabileceği unutulmamalıdır
Ateşli nötropenide tedavi prensipleri: Ateşli nötropenik çocuklarda, zaman geçirmeden, hızla ampirik tedavi başlanmalıdır. Seçilecek antibiyotikler bakterisidal, geni spektrumlu, düşük toksisiteli ve kolay uygulanabilir olmalıdır. Seçimde kişinin önceki üremelerine ve servisteki diğer hastalardan üreyen mikroorganizmalara dikkat edilmelidir.
Başlangıç Ampirik Tedavi Düşük Riskli Hastalarda Başlangıç Ampirik Tedavi:
Merkezin altyapısı hastanın yakın takip ve monitörizasyonuna uygunsa başlangıç veya basamaklı ayaktan tedavi önerilir Hastanede iv antibiyotik başlanır Klinik olarak stabilse ve patojen tespit edilmezse Kemik iliği iyileşmesi kanıtları varsa 24 48 saatte ayaktan tedavi
Ayaktan oral tedavi sadece tedaviye uyumu iyi olan hastalar ve ailelerde, kötüye gitme belirtileri veya semptomlarını tanıyabilen ve derhal hastaneye gelebilen hastalarda kullanılmalıdır. Dikkatli gözlem ve uygun tıbbi bakıma hızlı erişim de, 7 gün 24 saat sağlanmalıdır. Kaynakları sınırlı ortamlardaki birçok hasta ve kurum için ayakta tedavi önerilmeyebilir.
Oral antibiyotik uygulanan 676 çocuk arasında tedavi başarısızlığında (modifikasyon dahil) fark yoktu ve enfeksiyona bağlı ölüm yoktu
1 Nisan 2013 ve 1 Ekim 2017 169 febril nötropeni vakası Bu episodların 67 si(%40) düşük risk
Oral levofloxacin 10 mg/kg twice daily with maximum dose of 250 mg if under five years 10 mg/kg once daily with maximum of 750 mg per dose for five years and older
Pediatrik çalışmalarda kullanılan oral antibiyotikler florokinolon monoterapisi, florokinolon ve amoksisilin klavulanat ve sefiksimdir.
Oral ilaç uygulaması çocuklarda büyük zorluklar doğurabilir. Sorunlar arasında oral sıvı olarak ilaç bulunabilirliği, lezzetlilik, küçük çocukların işbirliği, mukozit, bulantı kusma ve bozulmuş gastrointestinal emilim yer alır. Manji A et al. Support Care Cancer 2012; 20(6): 1135 45. Paganini H et al. Cancer 2001; 91(8): 1563 7. Park JR et al. Med Pediatr Oncol 2003; 40(2): 93 8.
Ceftriaxone bazı pediatrik düşük riskli ateşli nötropeni çalışmalarında iyi sonuçlarla kullanılmıştır. Bununla birlikte, P. auroginosa'nın patojenlerin% 1'inden fazlasında tespit edildiği merkezlerde seftriakson önerilmemektedir.
Yüksek Riskli Hastalarda Başlangıç Ampirik Tedavi: Antibiyoterapi, monoterapi olarak geniş spektrumlu olmalıdır (P. Aeruginosa dahil Gram pozitif ve Gram negatif bakterileri kapsayan) Duoterapi (monoterapiye aminoglikozitlerin eklenmesi) veya glikopeptitler, klinik olarak stabil olmayan hastalar için, dirençli bir enfeksiyondan şüphelenildiğinde veya yüksek dirençli patojenleri olan merkezler için düşünülmelidir. Lehrnbecher T et al. J Clin Oncol 2012 Freifeld AG et l. Clin Infect Dis 2011 Klastersky J et al. Clin Oncol 2000
Çocuklarda spesifik monoterapi rejimleri Antipseudomonal penisilinleri ( piperasilintazobaktam ve tikarsilin klavulinik asit ) Anti psödomonal sefalosporinleri (sefepim, seftazidim, sulperazon sulbaktam) Karbapenemleri (meropenem veya imipenem) Lehrnbecher T Guideline for the management of fever and neutropenia in children with cancer and hematopoietic stem cell transplantation recipients: et al. 2017 Kebudi R et al. Med Pediatr Oncol 2001 Karaman S et al. Pediatr Blood Cancer 2012;
Birinci Basamak tedaviye vankomisin veya diğer gram pozitif etkili antibiyotiklerin eklendiği durumlar. Hemodinamikinstabilite, veya diğer ağırsepsiskanıtları. Radyografik olarak belgelenmiş pnömoni Gram pozitif kan kültürü Şüpheli kateter enfeksiyonu Deri veya yumuşakdokuenfeksiyonu MRSA, VRE veya penisiline dirençli S. Pneumoni. β laktamlara ve fluorokinolonlara dirençli S. Viridians.
Hastanın yoğun bakıma kabul kriterlerinden tutun, yoğun bakımda nasıl izleneceğine kadar birçok konuda çocuk hematolojionkoloji hekimleri ve çocuk yoğun bakım uzmanları arasında net bir kriter ve uzlaşı mevcut değildir
Pakakasama ve ark. nınyaptığı çalışmada 2007 2008 yıllarını içeren 2 yıllık süreçte acil servise febril nötropeni ile başvuran 88 hastada, 170 başvurudan sadece 6 tanesinde septik şok tablosu gelişmiş olup, bunlardan 5 tanesinin yoğun bakım gereksinimi (%2,9) olduğu bildirilmiş
Sonuç Çocukluk çağı kanserlerinde daha yoğun tedavinin başarısının, febril nötropeninin hızlı ve uygun tedavisi de dahil olmak üzere, destek bakımındaki ilerlemelerle doğrudan ilişkililidir. Febril nötropenisi olan yüksek riskli hastalar, hastaneye yatırılmalı ve iv geniş spektrumlu ampirik antibiyotik ile acilen tedavi edilmelidir. Klinik olarak hasta stabilse,patojen saptanmadıysa ve düşük riskli hastalar için merkezin altyapısı hastanın dikkatle monitarizasyonu veya izlenmesini sağlarsa oral tedavi ile ayaktan yakın takip yapılabilir