Doç. Dr. Erdal Aktan Tınaztepe Hastanesi Tüp Bebek Merkezi, Buca- İzmir 31 Ocak 2014
PKOS Tanımlamaları NIH 1990 Kriteleri: Tanı için 2 kriter gerekli (%6-8) Hiperandrojenemi veya hirsutism (ZORUNLU) Oligo/anovulasyon (ZORUNLU) Polikistik over Rotterdam 2003 Kriterleri: Herhangi ikisi(%10-12) Hiperandrojenemi veya hirsutism Oligo/anovulasyon (!!!!) Polikistik over AE-PCOS 2006 Kriterleri: Tanı için 2 kriter gerekli Hiperandrojenemi veya hirsutism (ZORUNLU) Oligo/anovulasyon Polikistik over
PKOS Fenotipleri
Bu 3 Tanı Kriteri Nasıl Tanımlanmıştır?
PCOM
PCOM
Ferriman-Gallwey Skorlaması FG Skor>8
Hiperandrojenemi Serbest Testosteron: Yüksek veya FAI (free androgen index) >4.5 FAI= 100 x (Total testosteron/shbg) (ng/dl ve nmol/l)
İnfertilite Yakınması +PKOS Bizi Esas Olarak İlgilendiren Mekanizma: Oligoovulasyon Kronik anovulasyon
Tanı için yeterli kriter: OLİGOMENORE veya AMENORE dir. OLİGOMENORE: Siklus >35 gün AMENORE: >180 gün adet görmemek Broekmans FJ et al. PCOS according to the Rotterdam consensus criteria: change in prevalence among WHO-II anovulation and association with metabolic factors BJOG 2006; 113:1210 1217.
SİKLUS UZUNLUĞUNA GÖRE ANOVULASYON SIKLIĞI Siklus süresi (gün) <26 (23.9 ± 1.8) 26-35 (29.1 ± 2.4) >35 (39.5 ± 5.3) Anovulasyon (%) 13.6* 5.2** 11.5* * vs** p<0.01 Kısa vs Normal siklus: Anovulasyon OR= 2.89 (95%CI 1.27-6.62) Uzun vs Normal siklus: Anovulasyon OR= 2.40 (95% CI 0.64-9.00). Mumford SL et al. J Clin Endocrinol Metab. 2012 October; 97(10): E1871 E1879 Prospektif kohort çalışma.
PKOS / İnfertilite: Tedavi öncesi Tetkikler Semen analizi: Erkek faktörü ekartasyonu Jinekolojik bakı ve TVUSG de: Endometriosis, HDRSPNX ekartasyonu Uterin anomaliyi işaret eden bulguların ekartasyonu Anamnezde tuboperitoneal faktör için bulgu olmaması Tedavi öncesi rutin olarak HSG: Gerekli mi?
PCOS Lİ KADINLARDA BİRİNCİL TEDAVİ BAŞLANGICI ÖNCESİNDE RUTİN HSG GEREKLİ Mİ? Tubal açıklığın HSG ile ERKENDEN değerlendirilmesi, klinik öykü uterin ya da tubal patoloji kuşkusuna işaret ettiğinde (pelvik enfeksiyon, cerrahi, hidrosalpenks) endikedir. Fakat bu şekilde bir kuşku yoksa, bu tetkik, 3-6 ovulatuvar tedavi siklusunda gebe kalamayan anovulatuvar kadınlara saklanmalıdır. Bu tetkikin ERKENDEN kullanılması, 35 yaş üstü kadınlarda fertilite hızla düşerken etkili olmayabilecek bir tedaviden kaçınmak için de isabetli bir karar olur. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Fertil Steril 2013;100:341 8.
POST-KOİTAL TEST GEREKLİ Mİ? Conclusion: Routine use of the postcoital test in infertility investigations leads to more tests and treatments but has no significant effect on the pregnancy rate.
PKOS/Obeslerde Yaşam Tarzı Değişiklikleri. Kilo vermek, en az %5 Diyet, egzersiz, bariatrik cerrahi CC, gonadotroopinler ve ovarian diatermiye yanıt artar, ovulasyon artar. Egzersiz: IR azalır. Alkol sigara bırakmak
PKOS: OI için Birincil Tedavi OI için ilk tercih Clomiphene Citrate dır. D2-5 başlanır. 5 gün kullanılır. 50-150 mg/gün. %75-80 olguda ovulasyon sağlanır. %22 ye kadar ovulatuvar siklus başına konsepsiyon 6siklusta %50-60, 9 siklusta %70-75 kümülatif gebelik Tedavi 6 ovulatuvar siklusla sınırlanmalıdır. Hasta ile görüşülerek kişisel bazda en çok 12 siklusa uzatılabilir. Uygulamadan önce; BMI, yaş ve diğer inf nedenleri dikkate alınır. İleri yaşta düşük başarı, gonadotropinlerle OI veya IVF i düşündürebilir.
CC ile Tedavi Takibi İyi sonuç almak için USG ile takibin zorunlu olmadığını gösteren büyük çalışmalara rağmen* Birçok merkez ilk siklusu -etkili dozu bulmak için- USG ile takip eder. Tahmini luteal fazda bir ya da iki P4 tayini ile ovulasyon dozunun bulunması hcg uygulamasının gebelik oranını arttırdığına dair bulgu yok.*
Bir Ek: CC ile tedavi olgusuna bir de tersden bakarsak: Görüldüğü gibi, CC + coitus şeklindeki tedaviyi Düzenli ve 26-35 gün peryodlarla adet gören hastalara uygulamıyoruz.
İlişki Sıklığını Düzenlemek Gerekir mi? Kendi frekanslarına mı bırakalım? Frekanslarını sorgula ona göre karar ver. Haftada 2-3 ise başka öneriye gerek yok. Frekans önerelim mi? 2-3/hafta Olası ovulasyon zamanını kapsayacak gün aşırı ilişki Takip/hCG ile zamanlanmış ilişki mi önerelim?
OI Sonrası Coitus Sıklığının Düzenlenmesi/ Hasta Uyumu 2-3 günde bir coitus önerilmiş Kayıt tutmaları istenmiş Öneriye uyum: İlk ayda %75 sonra giderek azalıp 6. ayda %55 Legro RS et al. N Eng J Med 2007; 356:551-66.
PKOS/CC Folliküler gelişim takipsiz Ulaşım sorunu olan veya tercih (ekonomik) Siklus başı bazal TVUSG D2-5 başlayan 5 gün süreli CC CC kulanımının bitiminden 4 gün sonra başlayan zamanlanmış ilişki 10 gün süre ile toplam 5 kez zamanlanmış ilişki D22-24 serum P4 Ovulasyon sağlanan doz ile 5 siklus daha devam
PKOS/CC Folliküler gelişim takipli Bu yöntemi tercih edenler için Siklus başı bazal TVUSG, önceki aydan CL persist? D2-5 başlayan 5 gün süreli CC CC kullanımı bitişinden 4 gün sonra ilk TVUSG takip Daha sonra gerekli aralıklarla takip Tercihen F>18 mm iken hcg uygulaması (hcg uygulaması zamanlanmış ilişkiyi 1 adet ile sınırlayabilmek için) Ertesi gece 1 kez zamanlanmış ilişki
DİĞER KARARLAR CC tedavisi, ovulasyon induksiyonunda etkili olduğundan emin olabilmek için monitorize edilmelidir. Monitorizasyon seçeneği hastanın gereksinimlerine göre kararlaştırılır ve ayarlanır. The Practice Committee of the American Society for Reproductive Medicine Fertil Steril 2013;100:341 8.
PKOS da CC Rezistansı CC rezistansı 150 mg/ gün doza kadar çıkılmasına rağmen ovulasyon olmamasıdır. Bu, yükselen FSH a rağmen overlerin yanıt vermemesi anlamına gelmektedir. PKOS da CC rezistansı %15-40 IR, HA, Obesite CC rezistansı için major faktörlerdir. Ayrıca, bir genetik predispozisyon da bildirilmiştir.
CC Etkli Dozunu Bir Siklus İçinde Bulamaz mıyız?
Basamak Tedavisi: TVUSG ile Folliküler Yanıt Takibi Zorunlu 50 mg/gün başlangıç dozu ile 5 günlük Klasik CC uygulaması (D5-9) D14 TVUSG: yanıt (>10 mm foll) saptanmazsa Hemen 100 mg/gün doz ile tekrar 5 günlük bir CC kürü başla (D14-18) D21 TVUSG: yanıt (>10 mm foll) saptanmazsa Hemen 150 mg/gün doz ile tekrar 5 günlük bir CC kürü başla (D21-25) D28 TVUSG: Yanıt yoksa: CC rezistansı. Bradley S. Am J Obstet Gynecol 2009;200:510.e1-510.e4.
Basamaklı vs Klasik Doz ArtırmaYöntemi Basamaklı: (n=31) Kontrol: Retrospektif historical olgular 100 ve 150 mg dozlardaki ovulasyon oranları stair stepte klasik yöntemdeki benzerlerinden daha yüksek Ovulasyona ulaşma süresi stair stepte daha kısa CPR benzer Bradley S. Am J Obstet Gynecol 2009;200:510.e1-510.e4.
Adeti Gecikmiş PKOS Hastalarında CC Başlamak İçin Progestin Çekilme Kanaması Oluşturalım mı?
CC/Plasebo, Metformin/Plasebo, CC+Metformin/Plasebo Diamond MP et al.
PKOS da CC Direnci: İdaresi Geleneksel İkincil Tedaviler: Gonadotropinler LOD: Laparoscopic ovarian drilling
Chronic Low Dose Step-up Gonadotropin 37,5-75 IU/gün ile başlanır 14 gün bu doz arttırılmaz (Bu arada kontrol et) Bu süre içinde en az bir follikül aktif faza geçerse -yani 10 mm- aynı dozda takip et 14 günde aktif faza geçmezse başlangıç dozunun %50si kadar arttır Aktif faza geçene kadar haftada bir bu düzeyde arttır Aktif faza geçtiği dozda takip et 1 ya da 2 follikül >18 mm iken ovulasyonu tetikle
PKOS/Gonadotropin Protokolleri Takip USG ile folliküler gelişim takibi zorunlu E2 takibi??? hcg uygulaması iptali: 2 den fazla 16 mm follikül 2 adet 16 mm ve 2 adet 14 mm folliküller E2 max > 1000 pg/ml <38 yaş Düşük doz rejimlerde: %70 monofolliküler gelişim %20 gebelik <%6 çoğul gebelik ve <%1 OHSS
İnositol 3 gm/g 4 hafta önce başlıyor/ vit B8, intracellular second messanger Restores IR / Inofolic Morgante G, Orvieto R, Di Sabatino A, Musacchio MC, De Leo V. Fertil Steril. 2011 Jun 30;95(8):2642-4.
Laparoskopik Ovarian Drilling
Laparoscopic Ovarian Drilling Monopolar koter veya laser ile 4-10 delik Tekrar önerilmez %50 sinde adjuvan tedavi gerekir Ovulasyon yoksa 3 ay sonra CC eklenebilir 6 ay sonra gonadotropin eklenebilir Canlı doğum maliyeti gonadotropinlere göre %22-33 az Başarıyı arttıran kriterler >10IU/L LH, normal BMI ve kısa inf süresi Adhezyon, POF??? Takip sorunu olan hastalarda gonadotropinlere tercih edilir
Laparoskopik Ovarian Drilling
Laparoscopic Ovarian Drilling vs Gntrpn: (CC resistance, 2nd line) LBR
Laparoscopic Ovarian Drilling vs Gntrpn: (CC resistance, 2nd line) Çoğul Gebelik
PKOS da CC Direnci: İdaresi Yeni İkincil Tedaviler: CC+İnsülin sensitize ediciler: CC+Metformin Aromataz inhibitörleri: Letrozole Dexamethasone OK N-acetyl cysteine
İnsulin Direnci 1. En iyi ikincil tedavi METFORMİN+CC 2. Sonuç alınmazsa 1. LOD?? Birlikte Jin cerrahi gerekenlere? 3 ay sonra CC 2. Gndtrpn?? 3. Aromataz inhibitörleri: Letrozole
PKOS da CC Tedavisi Sonuçları CC rezistansı: 150 mg/gx5 doza çıkılmasına rağmen ovulasyon elde edilememesi CC Tedavi Başarısızlığı: 6 ovulasyonlu siklusa rağmen gebelik elde edilememesi
PKOS da : CC veya Rezistansa İkincil Tedavilerde Başarısızlık Durumunda Tedavinin devamı nasıl olacak? Gonadotropinler, LOD / IUI / IVF???
CC Başarısızlığında Gntrpn Önerisi Neye Dayanıyor? 240 WHO Grup 2 infertil kadında Hepsine önce CC tedavisi CC Direnci ya da CC Başarısızlığı olanların hepsine Gntrpn ile OI şeklinde devam Başlangıçtan itibaren 24 aya dek izlem Kümülatif PR artıyor Bir karşılaştırma yok. Eijkemans MJC et al. Human Reprod 2003; 18:2357-62
HCG ile ovulasyon+ zamanlanmış ilişki Birincil tedavi karşılaştırmasında FSH grubunda CC grubuna göre: (n=38/104 siklus vs n=38/91 siklus) Kadın başına PR (p=0,09) ve 3 siklustaki kümülatif PR (p=0,06) daha yüksek olmaya eğilimli bulunmuştur. Lopez E et al. Reprod Biomed Online 2004;382-90.
HCG ile ovulasyon+ zamanlanmış ilişki Her iki grupta gebe kalmayanlar karşılıklı tedavi değiştirmişlerdir: FSH n= 27 CC ve CC n=21 FSH Sekonder FSH tedavisi grubunda PR/ kadın = % 33.3 PR/siklus = %14 (9/66) Sekonder CC tedavi grubunda PR/kadın = %5 PR/Siklus = %2 (1/56) Lopez E et al. Reprod Biomed Online 2004;382-90.
Tedavi Başarısızlığından Sonra IUI un Yeri Var mıdır? Birincil Tedavi olarak: CC + Zamanlanmış Cinsel İlişki vs CC+IUI (188 kadın, 259 siklus) RCT PR: İki grupta benzer Abu Hashim H et al. Intrauterine insemination versus timed intercourse with clomiphene citrate in polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial Acta Obstet Gynecol Scand 2011;90:344 350.
ÇALIŞMA PROTOKOLU BMC Womens Health. 2013 Oct 25;13(1):42. [Epub ahead of print] The M-OVIN study: does switching treatment to FSH and / or IUI lead to higher pregnancy rates in a subset of women with world health organization type II anovulation not conceiving after six ovulatory cycles with clomiphene citrate -- a randomised controlled trial. Nahuis MJ, Weiss NS, van der Veen F, Mol BW, Hompes PG, Oosterhuis J, Lambalk NB, Smeenk JM, Koks CA, van Golde RJ, Laven JS, Cohlen BJ, Fleischer K, Goverde AJ, Gerards MH, Klijn NF, Nekrui LC, van Rooij IA, Hoozemans DA, van Wely M. 1) CC plus intercourse 2) CC plus IUI 3) gonadotrophins plus intercourse 4) gonadotrophins plus IUI
Consensus on infertility treatment related to PCOS The Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus Workshop Group* March 2 3, 2007,Thessaloniki, Greece Tedavi Başarısızlığında Öneri PKOS da birincil veya ikincil tedavi seçenekleri ile gebe kalmayan hastalar için öneri: IVF ile tek embriyo transferi IUI önerilen bir seçenek değil. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus WorkshopGroup Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2008; 89:505 522.
PKOS/İnfertilite de Tedavi: Sonraki Adımlar CC ile Tedavi Gebelik Rezistans Tedavi Başarısızlığı Geleneksel İkincil Tedaviler Yeni İkincil Tedaviler Gndtpn ile OI+coitus? Gebelik IVF Gebelik IVF
Dikkatiniz için teşekkürler
PKOS/CC Rezistansı nda Metformin Kullanımı Glukoz intoleransı saptanan hastalarla sınırlandırılmalıdır. Temel riski: KC, böbrek veya konjestif kalp yetmezliği olanlarda laktik asidoz. 1500 mg/gün, uygulamadan 6-8 hafta önce başlanması IR nı gidermek için Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus WorkshopGroup (2008) Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 89:505 522.
İnsulin Rezistansı PKOS lu hastaların %50-70 inde IR gözlenir. HOMA-IR = Açlık insulin (µu/ml) x AKŞ (mg/dl)/ 405 HOMA-IR>2.5 IR
CC Rezistansında 3. Jenerasyon Aromataz İnhibitörü Letrozole Androjen Östrojen sentezini engeller: Sanral: Hipotalamik/hipofizer aksta östrojenik negatif feed-back engellenir Gonadotropin salgısı artar Periferik: Folliküllerde FSH a duyarlılık artar
CC Rezistansında 3. Jenerasyon Aromataz İnhibitörü Letrozole Yarılanma ömrü: AI leri.. 2 gün CC. 2 hafta Bu da CC ın -özellikle ardışık kullanımlarında- dokuda birikici etkilerine bağlı olarak endometrium ve servikal mukus üzerinde olumsuz etkilerinin fazla olmasına neden olmaktadır.
CC Rezistansında 3. Jenerasyon Aromataz İnhibitörü Letrozole Kullanımı: 2.5 veya 5 mg/gün D3 başla, 5 gün süre ile 5 mg/gün grubunda total matür follikül sayısı ve gebelik oranı daha yüksek. Yang MQ, Quan S, Li H, Song YL, Xing FQ (2008) Effect of two different doses of letrozole in promoting ovulation in infertile women with polycystic ovarian syndrome. Nan Fang Yi Ke DaXue Xue Bao 28:2060 2061
Short: D1-5: 5 mg/d Long letrz. 1 twin Long: D1-10: 2.5/mg/d OHSS none
Dexamethasone CC Rezistan PKOS lularda Hipofiz ve foll üzerinde östrojen etkisini baskılar Dolaylı olarak, serum GH ve IGF-1 ve foll IGF-1 konsantrasyonunu arttırır 200 mg/gün CC (D5-9) ve 2 mg/gün DXM (D5-14) vs tek başına CC : %88 vs %20 ovulasyon Parsanezhad ME, Alborzi S, Motazedian S, et al. Fertil Steril 2002;78:1001 1004. DXM 2mg/g+CC 100mg/g vs Plasebo+CC 100 mg/g Ovulasyon ve gebelik oranları DXM grubunda yüksek (Ov: 75 vs 15% ve PR: 40 vs 5%) Elnashar A, Abdelmageed E, Fayed M, et al. Hum Reprod 2006;21:1805 1808.
CC Rezistan PKOS lularda OK kullanımı Hipotalamo-hipofizer aksın 2 siklus baskılanması: Serum LH ve E2 ve Androjen düzeyleri azalır Sonrasında CC D5-9: Ovulasyon ve gebelik oranları anlamlı şekilde artar Branigan EF, Estes MA. Treatment of chronic anovulation resistant to clomiphene citrate (CC) by using oral contraceptive ovarian suppression followed by repeat CC treatment. Fertil Steril 1999; 71:544 546. Branigan EF, Estes MA. A randomized clinical trial of treatment of clomiphene citrate-resistant anovulation with the use of oral contraceptive pill suppression and repeat clomiphene citrate treatment. Am J Obstet Gynecol 2003; 188:1424 1428.
CC Rezistan PKOS lularda N-acetyl-cysteine (NAC) CC 100 mg/g D3-7 + NAC 1.2 g/g D3-7 vs CC 100 mg/g D3-7+ plasebo D3-7 RCT Ovulasyon oranı: 49.3% vs 1.3% PR: 21.3% vs 0% Rizk AY, Bedaiwy MA, Al-Inany HG. N-acetyl-cysteine is a novel adjuvant to clomiphene citrate in clomiphene citrate-resistant patients with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 2005; 83:367 370.
CC rezistansında NAC vs Metformin NAC vs Metformin: RCT Ovulasyon: %6.7 vs %51.6 (p<0.05) Elnashar A et al. Fertil Steril 2007; 88:406-9. NAC+CC vs Metformin+CC: RCT Ovulasyon: %20.0 vs. %69.1 (p = 0.002) PR: %5.3 vs. %22.7 (p = 0.020) Abu Hashim H et al. J Womens Health (Larchmt) 2010;19:2043 8
PKOS da CC tedavisine alternatif Birincil tedavi seçenekleri Kilo kaybı ve yaşam tarzı değişiklikleri İnsulin sensitize edici ajanlar 3. jenerasyon aromataz inhibitörleri Laparoskopik ovarian drilling Minimal stimulasyon protokolu D3 ufsh protokolu Not: Bundan sonraki slaytlar bu bölüme aittir.
PKOS da Metformin Kullanımı CC a metformin eklemenin bir avantajı olduğu düşünülmemektedir. Thessaloniki ESHRE/ASRM-Sponsored PCOS Consensus WorkshopGroup (2008) Consensus on infertility treatment related to polycystic ovary syndrome. Fertil Steril 89:505 522.
CC+Metformin/PKOS İnfertilite 6 ay takip RCT Legro, RS et al.
Letrozole vs CC: 841 olgu Meta-analiz Letrozolde siklus başına daha az matür follikül sayısı SMD:-1.41 Letrozole ve CC grupları aşağıdaki parametreler açısından benzer: Ovulasyon oranları PR Abortus oranları Çoğul gebelik oranları
Minimal Stimulasyon Protokolu CC 100 mg/g X 5 g + hmg 150 IU (D9) Non-ART uygulamalarda kullanılışlı. 113 PKOS lu kadında RCT Minimal stim vs CC 3 siklus PR/kadın: %24.1 vs %21.8 p>0.05 Abu Hashim H, Bazeed M, Abd Elaal I (2012) Minimal stimulation or clomiphene citrate as Wrst line therapy in women with polycystic ovary syndrome: a randomized controlled trial. Gynecol Endocrinol. 28:87 90.
Day 3 ufsh protokolü D3 ufsh 75 IU + CC vs CC 911 PKOS lu kadın 2573 siklus Prospektif PR: D3 ufsh+cc grubunda anlamlı yüksek %22 vs %9.3 Abortus oranları benzer RCT gereksinimi var Mukherjee S, Sharma S, Chakravarty BN (2010) Comparativeevaluation of pregnancy outcome in gonadotrophin-clomiphene combination vs clomiphene alone in polycystic ovarian syndrome and unexplained infertility a prospective clinical trial. J Hum Reprod Sci 3:80 84.
Letrozole Güvenilirliği 2005de ASRM Letrozole ile kardiak ve kemik anomalilerinde kontrollara göre artış bildirmiş. Eleştiriler: Letrozole grubu çok küçük Kontrol grubu infertiller değil normal kontrollar 21 bebek takipten düşmüş Kontrol grubunda USGde şüpheli olguların doğum için tersiyer hastanelere sevki. Anomalili olguların az görünmesi.
Letrozole Güvenilirliği: 911 ve 477 olgulu 2 retrospektif çalışma Letrozole vs CC Konjenital malformasyon, kromozomal anomali: Benzer (2.4% vs 4.8%) CC grubunda yüksek (0% vs 2.6%) Major kardiak anomali oranı: CC grubunda daha yüksek (0.2 % vs 1.8% p=0.02) Tulandi T, Martin J, Al-Fadhli R et al (2006) Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatmentwith letrozole or clomiphene citrate. Fertil Steril 85:1761 1765. Forman R, Gill S, Moretti M, Tulandi T, Koren G, Casper R(2007) Fetal safety of letrozole and clomiphene citrate for ovulationinduction. J Obstet Gynaecol Can 29:668 671
Letrozole Güvenilirliği: RCT: Letrozole vs CC Letrozole vs CC: 269 vs 420 hasta 200 spontan gebe Letrozole grubu: 1 komplet yarık damak, 1 major konjenital kalp problemi CC: 1 talipus equinovarus Spontan gebe: 1 talipus equinovarus Badawy A, Shokeir T, Allam AF, Abdelhady H (2009) Pregnancy outcome after ovulation induction with aromatase inhibitors or clomiphene citrate in unexplained infertility. Acta Obstet Gynecol Scand 88:187 191