Anne taraf ndan Alzheimer hastal öyküsü olan sa l kl bireylerde beyin glukoz metabolizmas nda düflüfl



Benzer belgeler
YAYGIN ANKSİYETE BOZUKLUĞU OLAN HASTALARDA NÖROTİSİZM VE OLUMSUZ OTOMATİK DÜŞÜNCELER UZM. DR. GÜLNİHAL GÖKÇE ŞİMŞEK

Nörolojik Hastalıklarda Depresyon ve Sitokinler

MALAT SANAY N N TEMEL GÖSTERGELER AÇISINDAN YAPISAL ANAL Z

2007 YILI VE ÖNCES TAR H BASKILI HAYVANCILIK B LG S DERS K TABINA L fik N DO RU YANLIfi CETVEL

KORELASYON VE REGRESYON ANALİZİ

fiekil 2 Menapoz sonras dönemde kistik, unilateral adneksiyel kitleye yaklafl m algoritmas (6)

ONKOLOJİDE SIK KULLANILAN İSTATİSTİKSEL YÖNTEMLER VE SAĞKALIM EĞRİLERİ

BÖLÜM 3 FREKANS DAĞILIMLARI VE FREKANS TABLOLARININ HAZIRLANMASI

KONJEN TAL ADRENAL H PERPLAZ

ANKARA ÜNİVERSİTESİ PSİKİYATRİK KRİZ UYGULAMA VE ARAŞTIRMA MERKEZİ

Ara rma, Dokuz Eylül Üniversitesi Strateji Geli tirme Daire Ba kanl na ba

Hart Walker, gövde deste i ve dengeli tekerlek sistemi sayesinde, geliflim düzeyi uygun olan çocuklar n, eller serbest flekilde yürümesini sa lar.

Diyabette Öz-Yönetim Algısı Skalası nın (DÖYAS) Türkçe Versiyonu: Geçerlik ve Güvenirlik Değerlendirme

Nevrotik iştahsızlık; Yeme bozukluğu; Anoreksi;

YÖNTEM 1.1. ÖRNEKLEM Örneklem plan l seçim ölçütleri

Veri Toplama Yöntemleri. Prof.Dr.Besti Üstün

Ders 3: SORUN ANAL Z. Sorun analizi nedir? Sorun analizinin yöntemi. Sorun analizinin ana ad mlar. Sorun A ac

İÇİNDEKİLER. 1 Projenin Amacı Giriş Yöntem Sonuçlar ve Tartışma Kaynakça... 7

SB Sakarya E itim ve Araflt rma Hastanesi Asinetobakterli Hastalarda DAS Uygulamalar ve yilefltirme Çabalar

Araflt rma modelinin oluflturulmas. Veri toplama

LENFOMA NEDİR? Lenfoma lenf dokusunun kötü huylu tümörüne verilen genel bir isimdir.

ÜN TE V SOSYAL TUR ZM

EGZERSİZ TEST SONUÇLARININ YORUMLANMASI. Doç.Dr.Mitat KOZ

DÜZEN LABORATUVARLAR GRUBU MOLEKÜLER TANI MERKEZİ İSTANBUL

Romatizmal Ateş ve Streptokok Enfeksiyonu Sonrası Gelişen Reaktif Artrit

Araştırma Notu 15/177

NIJERYA DAN GELEN YOLCUDA EBOLAYA RASTLANMADI

GEKA NİHAİ RAPOR TEKNİK BÖLÜM. 1. Açıklama

Tarifname PARKĠNSON HASTALIĞININ SEMPTOMATĠK TEDAVĠSĠNE YÖNELĠK BĠR FORMÜLASYON

Ayşe YÜCE Dokuz Eylül Üniversitesi Tıp Fakültesi İnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji AD.

YÜZEY ETKĐSĐNDE UÇUŞ

DÜNYA EKONOMİK FORUMU KÜRESEL CİNSİYET AYRIMI RAPORU, Hazırlayanlar. Ricardo Hausmann, Harvard Üniversitesi

Demans kabaca, günlük etkinliklerde iþlevsel

Suç Duyurusu: Dilovası = Sanayi = Hava Kirliliği = Akciğer Kanseri? / Onur Hamzaoğlu

BALIK YAĞI MI BALIK MI?

Tarifname SARKOPENİ NİN TEDAVİSİNE YÖNELİK BİR KOMPOZİSYON

VOB- MKB ENDEKS FARKI VADEL filem SÖZLEfiMES

DÜNYA KROM VE FERROKROM PİYASALARINDAKİ GELİŞMELER

Zihin ve Hareket Engelli Çocuklar çin E itim Araflt rma ve Uygulama Merkezi nde zlenen Olgular n Demografik Özellikleri

4/A (SSK) S GORTALILARININ YAfiLILIK AYLI INA HAK KAZANMA KOfiULLARI

MAKÜ YAZ OKULU YARDIM DOKÜMANI 1. Yaz Okulu Ön Hazırlık İşlemleri (Yaz Dönemi Oidb tarafından aktifleştirildikten sonra) Son aktif ders kodlarının

CO RAFYA GRAF KLER. Y llar Bu grafikteki bilgilere dayanarak afla daki sonuçlardan hangisine ulafl lamaz?

PSİKİYATRİK BOZUKLUKLARIN EPİDEMİYOLOJİSİ*

ALZHEİMER ve HALK SAĞLIĞI. Doç. Dr. Suphi VEHİD

Yakıt Özelliklerinin Doğrulanması. Teknik Rapor. No.: 942/

6. SINIF MATEMAT K DERS ÜN TELEND R LM fi YILLIK PLAN

GENÇ YET fik NLERDE BÜYÜME HORMONU EKS KL

1. YAPISAL KIRILMA TESTLERİ

BEBEK VE ÇOCUK ÖLÜMLÜLÜĞÜ 9

VİTAMİN D VE İMMÜN SİSTEM VİTAMİN D

ALIfiTIRMALARIN ÇÖZÜMÜ

önce çocuklar Türkiye için Önce Çocuklar önemlidir

YAZILI YEREL BASININ ÇEVRE KİRLİLİĞİNE TEPKİSİ

ENERJĠ DAĞITIMI-I. Dersin Kredisi

ALPHA ALTIN RAPORU ÖZET 26 Ocak 2016

2016 Ocak ENFLASYON RAKAMLARI 3 Şubat 2016

Tarifname BÖBREKÜSTÜ BEZĠ YETMEZLĠĞĠNĠN TEDAVĠSĠNE YÖNELĠK BĠR FORMÜLASYON

BÖLÜM 7 BİLGİSAYAR UYGULAMALARI - 1

Tablo 3.3. TAKV YES Z KANAL SAC KALINLIKLARI (mm)

B02.8 Bölüm Değerlendirmeleri ve Özet

KISA ÜRÜN BİLGİSİ. 1. BEŞERİ TIBBİ ÜRÜNÜN ADI MEDOTİLİN 1000 mg/4ml İ.M./İ.V. enjeksiyonluk çözelti içeren ampul

Türkiye İlaç Sektörü Strateji Belgesi ve Eylem Planı Toplantısı

Osmancık İsmail Karataş Sağlık Meslek Lisesi

GÖRÜfiLER. Uzm. Dr. Özlem Erman

This information on (4) Breast cancer and genetics is in Turkish Göğüs kanseri ve genetiği (İngilizce'si Breast cancer and genetics)

DÜNYADAN HABERLER NİSAN

Boru S zd rmazl k ve Boflluk Doldurma

DİKKAT! SORU KİTAPÇIĞINIZIN TÜRÜNÜ "A" OLARAK CEVAP KÂĞIDINA İŞARETLEMEYİ UNUTMAYINIZ. SAYISAL BÖLÜM SAYISAL-2 TESTİ

Aile flirketleri, kararlar nda daha subjektif

Resmi Gazete Tarihi: Resmi Gazete Sayısı: 28349

stanbul Kültür Üniversitesi, Türkiye

Hasta Rehberi Say 6. KONJEN TAL ADRENAL H PERPLAZ Kolay okunabilir rehber

Doç. Dr. Mehmet Durdu KARSLI Sakarya Üniversitesi E itim fakültesi Doç. Dr. I k ifa ÜSTÜNER Akdeniz Üniversitesi E itim Fakültesi

ALPHA ALTIN RAPORU ÖZET 10 Kasım 2015

YIĞMA TİPİ YAPILARIN DEPREM ETKİSİ ALTINDA ALETSEL VERİ ve HESAPLAMALARA GÖRE DEĞERLENDİRİLMESİ

Kadın İdrar İnkontinansı. Dr. M.NURİ BODAKÇİ

İstanbul Beyin Merkezleri

TÜRK YE B L MSEL VE TEKNOLOJ K ARAfiTIRMA KURUMU DESTEK PROGRAMLARI BAfiKANLIKLARI KURULUfi, GÖREV, YETK VE ÇALIfiMA ESASLARINA L fik N YÖNETMEL K (*)

Uluslararas De erleme K lavuz Notu, No.9. Pazar De eri Esasl ve Pazar De eri D fl De er Esasl De erlemeler için ndirgenmifl Nakit Ak fl Analizi

Hasta Rehberi Say 11. ÇO UL H POF Z HORMONU EKS KL Orta kolayl kta okunabilir rehber

MATEMAT K. Hacmi Ölçme

Yeni Anket Verisi Girişi

Yetmifldört yafl nda, 60 paket/y l sigara içme

MİKRO İKTİSAT ÇALIŞMA SORULARI-10 TAM REKABET PİYASASI

Okumufl / Mete (Ed.) Anne Babalar için Do uma Haz rl k / Sa l k Profesyonelleri için Rehber 16.5 x 24 cm, XIV Sayfa ISBN

Tekrar ve Düzeltmenin Erişiye Etkisi Fusun G. Alacapınar

MADEN HUKUKU İLE İLGİLİ İDARİ YARGI KARARLARI VE MEVZUAT

Dr. Aşkın Demirci İzmir Karşıyaka 20 nolu Fatma Kutluay Aile Sağlığı Merkezi

YARGITAY 2. HUKUK DA RES

ARAŞTIRMA RAPORU. Rapor No: XX.XX.XX. : Prof. Dr. Rıza Gürbüz Tel: e-posta: gurbuz@metu.edu.tr

Primer Progresif Afazi H

YABANCI İŞÇİLERİN ÜÇ AYDAN SONRA SİGORTALI OLMALARI ZORUNLU MU? I- GİRİŞ :

Dr. Erdal DUMAN. Endokrinoloji ve Metabolizma Hastalıkları Uzmanı. Şair Eşref Bulvarı No:65 Alsancak İzmir. Tel:

2015 Ekim ENFLASYON RAKAMLARI 3 Kasım 2015

VOB-DOLAR/ONS ALTIN. VOB-DOLAR/ONS ALTIN VADEL filem SÖZLEfiMES

Deprem Yönetmeliklerindeki Burulma Düzensizliği Koşulları

T.C. BİLECİK İL GENEL MECLİSİ Araştırma ve Geliştirme Komisyonu

İçindekiler Şekiller Listesi

ÖZET. GİRİŞ Sa l k hizmetlerinin yayg nlaflmas

Türkiye Ekonomi Politikaları Araştırma Vakfı Değerlendirme Notu Sayfa1

Transkript:

03_139-146 (513-520) 5/23/09 2:18 PM Page 139 Anne taraf ndan Alzheimer hastal öyküsü olan sa l kl bireylerde beyin glukoz metabolizmas nda düflüfl L. Mosconi, PhD R. Mistur, BA R. Switalski, MD M. Brys, MD L. Glodzik, MD K. Rich, MD E. Pirraglia, MA W. Tsui, MS S. De Santi, PhD M.J. de Leon, EdD Yaz flma adresi ve reprint istekleri için Dr. Lisa Mosconi, Department of Psychiatry, NYU School of Medicine, 550 First Avenue, New York, NY 10016 lisa.mosconi@med.nyu.edu; or Dr. Mony de Leon, Department of Psychiatry, NYU School of Medicine, 560 First Avenue, New York, NY 10016 mony.deleon@med.nyu.edu ÖZET Girifl: Çapraz kesitli, anne taraf ndan geç bafllang çl Alzheimer hastal (AH) öyküsü olan kognitif aç - dan normal bireylerde (NB), baba taraf ndan öyküsü olan ya da aile öyküsü olmayan AH hastalar ile k ysaland nda FDG-PET te klinik AH ile ayn beyin bölgelerinde düflük glukoz metabolizmas (SMOglk) saptanm flt r. Bu uzamsal FDG-PET çal flmas nda anne taraf ndan AH öyküsü olan NB bireylerde SMOglk n n progresif olup olmad araflt r lm flt r. Yöntemler: 50 82 yafllar aras nda 75 NB bireylerin 2 y l boyunca klinik, nöropsikolojik ve FDG-PET incelemeri yap lm flt r. Bu çal flmaya 37 ailede AH öyküsü olmayan hasta (AÖ ), 9 baba taraf ndan (AÖb) ve 20 anne taraf ndan AH öyküsü olan (AÖa) hasta dahil olmufltur. SMOglk de erlerinin; AÖ gruplar aras nda bafllang çta, takip s ras nda ve uzun dönemde k yaslanmas için istatistiksel parametre haritalamas kullan lm flt r. Bulgular: Her iki zaman döneminde AÖ gruplar demografik ve nöropsikolojik özellikler aç s ndan benzer bulunmufltur. Bafllang çta ve takipte AÖa bireylerde pariyetotemporal, posteriyor singulat ve mediyal temporal kortekslerde SMOglk düflüklü ü (p <0.001) saptanm flt r. AÖa bireylerde bu bölgelerdeki düflüklük anlaml saptanm fl ve AÖ ve AÖb hastalar ile k yasland nda bu düflüklük anlaml derecede fazla bulunmufltur (p <0.005). Sonuçlar: Anne taraf ndan Alzheimer hastal (AH), normal bireylerde AH ye duyarl beyin bölgelerinde progresif SMOglk düflüklü ü saptanm flt r ve bu durumun AH gelifliminde daha yüksek risk ile iliflkili olabilece i düflünülmüfltür. Neurology 2009;72:513 520 SÖZLÜK AH = Alzheimer hastal ; ApoE-4 = apolipoprotein E-4 genotipi; SMOglk = serebral metabolik oran-glukoz; FDG-PER = 2-( 18 F)-floro-2- deoksi-d-glukoz pozitron emisyon tomografi; AÖ = aile öyküsü; AÖ- = AH için aile öyküsü negatif; AÖa = anne taraf ndan AH öyküsü; AÖb = baba taraf ndan AH öyküsü; MYTG = maksimumun yar s nda tam genifllik; GKS = global kötüleflme skalas ; GLM = genel lineer mod; HBB = hafif biliflsel bozukluk; SMMT = standardize mini mental test; MNE = McGil Nöroloji enstitüsü; mtdna = mitokondriyal DNA; NB = normal birey; PSK = posteriyor singulat korteks; PHG = parahippokampal girus; SHP = subjektif haf za problemleri. Alzheimer hastal (AH), yafla ba l nörodejeneratif bir hastal k olup, kognitif fonksiyonlarda ilerleyici kay p ile karakterizedir. leri yafltan sonra, geç bafllang çl AH için birinci dereceden aile öyküsü (özellikle ebeveynlerden biri) olmas, kognitif aç dan normal bireylerde (NB) AH için majör risk faktörüdür. 1 Ender görülen, ailesel AH formlar otozomal dominant klasik Mendelian kal t m ile geçifl gösterse bile AH, hastalar n büyük ço unlu unda belirgin bir genetik ba lant olmaks z n geç yaflta ortaya ç kmaktad r. Ancak etkilenen bireylerin birinci dereceden akrabalar nda AH olmas durumunda olmayanlara göre 4 ila 10 kat büyük risk tafl maktad rlar. 2-4 Apolipoprotein E (ApoE) epsilon 4 genotipi geç bafllang çl AH için genetik bir risk faktörü olup, AH hastalar n n yaklafl k %40 ndan az nda görülmektedir. 1 Bu da baflka faktörlerin etiyolojide ve hastal n d flavurumunda rol oynad n düflündürtmektedir. Geç bafllang çl AH hastala- 12 Kas m 2008 den itibaren elektronik bask s mevcuttur, www.neurology.org. New York University School of Medicine (L.M., R.M., R.S., M.B., L.G., K.R., E.P., W.T., S.D.S., M.J.d.L.), New York ve Nathan S. Kline Institute for Psychiatric Research (W.T., M.J.d.L.), Orangeburg, NY. NIH-NIA AG13616, AG12101, AG08051, AG022374, NIH-NCRR MO1RR0096 ve Alzheimer s Association taraf ndan desteklenmifltir. Beyan: Yazarlar herhangi bir ç kar çat flmas olmad n bildirirler. Copyright 2009 by AAN Enterprises Inc. 139

03_139-146 (513-520) 5/23/09 2:18 PM Page 140 r nda ebeveynin etkisine dair kar fl k kan tlar bulunmas na ra men, 5,6 epidemiyolojik veriler AH si olan annelerin, AH si olan babalara göre çocuklar nda AH geliflme riskinin daha büyük, ileri yafllarda kognitif performans n daha zay f oldu unu ve çocuklarda demans bafllang ç yafl n n daha belirlenebilir oldu unu göstermektedir. 7,8 AH de ebeveyn öyküsünün biyolojik mekanizmas n n nas l demans geliflim riskini artt rd bilinmemektedir. Yeni 2-[ 18 F]floro-2-deoksi-D-glukoz pozitron emisyon tomografi (FDG-PET) çal flmam zda anne taraf ndan AH öyküsü olan NB bireylerde, baba taraf ndan öyküsü olanlar ya da aile öyküsü bulunmayanlarla k yasland nda serebral metabolik glukoz oran nda (SMOglk) belirgin düflüklük görülmüfltür. 9 AH hastas annesi olan NB lerde pariyetotemporal, posteriyor singulat ve mediyal temporal kortekslerde AH hastalar nda tipik olan SMOglk düflüklü ü saptanm flt r. 9 AH de FDG-PET çal flmalar bu bölgelerde SMOglk düflüklü ü semptomlar n bafllang c ndan önce görülmekte 10-13 ve hastal k progresyonu ile korele olmaktad r. 13,14 Bu 2 y ll k uzamsal FDG-PET çal flmas nda anne taraf ndan AH öyküsü olan NB bireylerde SMOglk n n progresif olup olmad araflt r lm flt r. YÖNTEMLER Kat l mc lar. Retrospektif olarak 75 klinik ve kognitif aç dan NB 2 y ll k FDG-PET muayenesi ve detayl bir aile öyküsü (AÖ) de erlendirmesine tabi tutuldu. Bireyler NYU T p Fakültesinde uzamsal FDG-PET çal flmalar na gönüllü olarak kat ld : bu gruba araflt rma ile ilgilenen ve riskleri için konsültasyon isteyenler, kognitif yak nmalar olan bireyler, efller, aile üyeleri ve di er çal flmalardaki hastalar n bak c lar dahil edildi. Tüm kat l mc lardan yaz l onam al nd. Çal flma NYU ve Brookhaven Ulusal Laboratuvar (BNL, Upton, NY) taraf ndan onayland. Bafllang çta ve takip süresince hastalara, medikal, psikiyatrik, nöropsikolojik, klinik MRG ve FDG-PET de erlendirmeleri de dahil olmak üzere 2 ay içinde standart tan sal inceleme yap ld. T bbi durumu ya da hastal k öyküsü olanlar, beyin yap s n bozabilecek, inme, diyabet, kafa travmas, nörodejeneratif hastal klar, depresyon, hidrosefali, kafa içi yer kaplay c lezyon, MRG de infarkt bulgusu olan ve psikoaktif ilaç kullanmakta olan kifliler hariç tutuldu. Tüm bireylerin açl k kan flekeri, kan bas nc, kolesterol düzeyi ve modifiye Hachinski skemi Skalas <4 idi. 15 ApoE genotipi standart PCR prosedürleri kullan larak belirlendi. Bafllang çta bireylerin yafl 50 82 yafllar aras nda, e itim y l 12 y l, Global Kötüleflme Skalas (GKS) 2 16 ve standardize mini mental test 28 idi. Normal sonuçlar ile k yasland nda tüm kat l mc lar n kognitif testlerdeki performans normal s n rlar içerisinde bulundu (paragraf hat rlama, ikili iliflkilendirme, digit sembol yerlefltirme, dizayn, obje isimlendirme, WAIS sözlük testi). 13 AÖ de demans için, 65 80 yafl aras, en az ndan bir birinci dereceden demans olan aile bireyinde, NYU Beyin Yafllanmas Aile Öyküsü sorgulama ölçe i kullan larak (apendiks e-1, Neurology web sitesi, www.neurology.org) belirlendi. Kat l mc lardan hasta olan aile bireyi hakk nda bir bilgi formu doldurmalar istendi ve verilen bilgiler, muayene eden nörologla yap lan görüflme s ras nda di er aile üyeleri taraf ndan da onayland. Ebeveynleri geç bafllang çl AH bafllang ç yafl na kadar (örn., 65 yafl) yaflamam fl olan kat l mc lar dahil edilmedi. Anne taraf ndan (AÖa, sadece annede AH öyküsü), baba taraf ndan (AÖb, sadece babada AH öyküsü) ve AH aç s ndan aile öyküsü olmayanlar (AÖ ) çal flmaya al nd. AH hastas olan iki ebeveyne (bir AÖa ve AÖb) otopsi yap ld ve postmortem AH tan s ald. 17 Beyin görüntülemesi. Bireylere standart 1,5 T Sigma görüntüleme (General Electric, Milwaukee, MI) ile tüm beyin MRG yap ld. Görüntülemeye 3 mm aksiyel T2 a rl kl ve T1 a rl kl h zl -gradyan-eko imaj (25 cm görüntüleme alan, eksitasyonlar n say s = 1256 128 matriks, 35 msn relaksasyon süresi, 9 msn eksitasyon süresi, 1.2 mm kesitler ve 60 derecelik flip aç s ) dahil edildi. Bu kesitler ile hidrosefali, kafa içi yer kaplay c lezyon, kortikal inme, subkortikal gri madde lakünleri ve orta-fliddetli derecede beyaz madde hastal klar d flland. 18 Tüm bireylere BNL de ECAT 931 taray c larda (Siemens, Knoxville, TN; 6.2 mm, maksimumun yar s nda tam genifllik (MYTG), 6.75 mm kesit kal nl 10 cm aksiyel FOV) ile PET incelemesi yap ld. Bireylere yar karanl k bir odada s rtüstü yatar pozisyonda 5 8 mci FDG iv. verildi. Görüntüler iki 10 dakikal k dilimlerde, yar kesit kal nl nda (yaklafl k 3.4 mm), 15 kesitlik PET hacimleri ile elde edildi. 19 Arteriyel kan örnekleri standart intervallerde çal flma boyunca topland ve mutlak SMOglk (μmol/100 g/dk) Solokoff modeli ile standart kinetik sabitler kullan larak hesapland. 20 Veriler filtrelenmifl geriye dönük projeksiyon ile (Fourier yeniden ba lama/2d geriye dönük projeksiyon, frekans kesim noktas 0.5 siklus/piksel ile Hanning filtresi) tekrar yap land r ld ve güçlenme, da- lma ve radyoaktif parçalanmaya, 128 128 lik matrikste 1.56 mm lik piksel boyutuna göre düzeltildi. Görüntüleme analizi. FDG-PET görüntüleri statistiksel Parametrik Haritalama ( PH1, Wellcome kognitif nöroloji departman, Londra, ngiltere kullan larak yap ld. 21 Görüntüler daha yafll bir beyine göre tekrar düzenlendi ve McGill Nöroloji Enstitüsü (MNI) alan, Talairach ve Tournoux alan, 23 kullan larak 12 parametrelik affine transformasyon ve sonras nda lokal yerlefltirme ve 12 mm lik FWHM gaussian filtre ile düzgünlefltirerek normalize edildi. 22 Tüm beyin SMOglk oran <%80 olan hastalar n vokselleri dahil edildi ve sadece 30 voksel s n - r ndaki Talairach ve Tounoux koordinatlar Taliach Dameon (2.0 http://ric.uthscsa.edu/projects/talairachdaemon.html) koordinatlar kullan larak tan mland. 23 SMOglk ölçümleri, voksel kümelerinden Marsbar arac kullan larak anlaml sonuç elde edilmeye çal fl ld (http://www.mrc-cbu.cam.ac.uk/imaging/marsbar.html) 140 Neurology 72 February 10, 2009

03_139-146 (513-520) 5/23/09 2:18 PM Page 141 Tablo 1 Aile öyküsü gruplarındaki bireylerin özellikleri AÖ AÖb AÖa Sayı taki yaş, yıl Cinsiyet, K/E (%K) Eğitim, yıl ApoE 4, / (%ApoE-4) SHY, evet/hayır (%SHY) Nöropsikolojik ölçümler SMMT Dizayn Dijit sembol yerleştirme Obje isimlendirme İkili ilişkilendirme Paragraf hatırlama 37 64 (7) 29/8 (78) 16 (2) 28/9 (24) 29/8 (78) 29.2 (1.1) 29.2 (0.8) 6.3 (2.4) 6.2 (2.6) 55.8 (9.3) 55.7 (10.7) 55.8 (4.8) 55.0 (5.8) 9.3 (3.4) 9.2 (3.3) 6.4 (2.4) 9 60 (6) 4/5 (44) 16 (1) 4/5 (55) 4/5 (55) 29.6 (0.8) 29.6 (0.5) 7.4 (2.0) 7.5 (2.6) 62.1 (8.5) 56.7 (14.2) 56.9 (4.7) 57.5 (2.3) 10.2 (2.4) 11.5 (3.3) 6.6 (2.7) 20 64 (6) 15/4 (75) 16 (2) 10/10 (50) 13/7 (65) 29.6 (0.6) 29.7 (0.8) 6.4 (2.3) 6.5 (2.4) 56.5 (10.8) 55.5 (11.0) 54.6 (5.3) 54.3 (6.6) 8.9 (2.3) 8.5 (2.5) 6.3 (2.7) AÖ = 33.1 ± 6.5, takip: AÖb = 34.2 ± 6.3, AÖa = 33.7 ± 6.7 μmol/ 100 g/dk; takip AÖ = 37.7 ± 7.4, takip: AÖb = 32.0 ± 8.5, AÖa = 30.8 ± 5.2 μmol/100 g/dk). Daha önceden AÖ gruplar na göre SMOglk farkl - l klar gösteren beyin bölgelerini belirledi imiz için sonuçlarda p < 0.001 olanlar anlaml kabul edildi ve çoklu k yaslamalar için tekrar düzeltilme yap lmad. Sonuçlar geç bafllang çl AH için di er risk faktörleri (yafl, kad n cinsiyet, e itim, ApoE-4 genotipi ve subjektif haf za problemlerinin varl ) de ele al narak tekrar gözden geçirildi. Ek olarak AÖb grubunun say s n n az olmas nedeniyle her biri dokuz kifliyi içeren, yafl, cinsiyet, e itim ve ApoE genotipi aç s ndan uygun 3 grup yarat ld. SMOglk aç s ndan grup etkilerinin belirlenmesinde Mann-Whitney rank toplama testi (α=0.05, kesin önem, tek kuyruklu) GLM ve post hoc testi kullan ld. Lineer regresyonlar bafllang ca göre gruplar aras nda istatistiksel farkl l k olufltu unda geçen y llar n belirlenmesi için kullan ld. Her grupta bafllang ç SMOglk ve y ll k SMOglk düflüflü temel al narak bafllang çta ve takipte gruplardaki beyin bölgelerinin etkisini saptamak için kullan ld. 13 Her zaman diliminde SMOglk gruplar ara nda ba ms z t testi kullan larak ölçüldü ve p < 0.05 (tek tarafl ) anlaml kabul edildi. Ebeveyni patolojik olarak AH tan s alm fl iki kiflinin alansal olarak normalize edilmifl FDG-PET görüntüleri NEUROSTAT 25 kullan larak incelendi, her bireyde SMOglk anomalileri sa l kl bireylerin FDG-PET lerinin yer ald veri bankalar ile k yasland. 26 Sonuçlar p 0.01 (tek tarafl ) ve kontrollerden elde edilen SMOglk deviasyonlar n n Z skorlar n n üç boyutlu stereotaktik yüzey projeksiyonu ile de erlendirildi. WAIS sözlük testi 6.3 (2.8) 6.8 (3.5) 6.3 (3.2) 66.5 (8.1) 72.5 (5.1) 68.0 (9.7) 67.6 (10.4) 70.3 (7.5) 67.6 (9.2) Değerler ortalama değerlerdir (SD). AÖ = aile öyküsü; AÖ = aile öyküsü negatif; AÖb = paternal AÖ; AÖa = aile öyküsü maternal; ApoE 4 = apolipoprotein E 4 genotip; AHY = subjektif hafıza yakınması; MMSE = Mini-Mental Durum Muayenesi. stastiksel analizi. Analizler SPSS 12.0 (SPSS Inc., Chicago II) ve SPM2 kullan larak yap ld. Demografik ve nöropsikolojik ölçümlerde çal flma gruplar aras ndaki farkl l klar χ 2 test, Fisher tam olas l klar testi ve Genel Lineer model (GLM) testleri ile belirlendi. Tüm analizler için sonuçlarda p < 0.005 anlaml kabul edildi. Bafllang çta ve 2 y ll k takip döneminin sonunda AÖ gruplar aras nda SMOglk farkl l klar n n belirlenmesi için GLM/univariat analiz ve post hoc t testi yap ld. GLM/tekrarlanan ölçüm analizler ve post hoc t testi zaman içinde gruplar aras ndaki farkl l klar n belirlenmesinde ve her iki AÖ grubunda uzamsal SMOglk de iflimlerini belirlenmesinde uyguland. Tüm analizler kesin SMOglk de erleri kullan larak ve bireyin global SMOglk de erlerinin kontrol edilmesinde daha önceden FDG-PET çal flmas nda benzer gruplar aras nda bölgeler farkl l klar n saptanmas nda yap ld gibi hesapland. 9,24 Analiz öncesi gruplar aras nda global SMOglk da çapraz kesitsel (F[2,63] <0.6, p > 0.55) ya da uzamsal (F[2.63] = 1.26, p = 0.20) farkl l klar n olmad n kan tlad k (bafllang ç: SONUÇLAR Bafllang çtaki 75 bireyden 66 s (37 AÖ, 9 AÖb ve 20 AÖa) çal flmaya dahil oldu. Geriye kalan dokuz kifliden birinin her iki ebeveyni, ikisinin bir kardefli, üçünün ikinci dereceden akrabas ve üçünün de ailede tan mlanmam fl demans öyküsü vard. Bu bireyler konservatif olarak hariç b rak ld. AÖ gruplar aras nda yafl, e itim ve subjektif haf za yak nmalar (SHY) aç s ndan farkl l k görülmedi (tablo 1). AÖb (%44) prevalans, AÖ ve AÖa (%78 ve %75; χ 2 = 8.3, p = 0.01) ile k yasla kad nlar aras nda daha düflüktü. ApoE 4 tafl y c lar n n prevalans AÖ (%24) AÖb ve AÖa gruplar na (%55 ve %50; χ 2 = 5.3, p = 0.07) k yasla biraz daha düflük bulundu. Bafllang çta, takipte ya da uzamsal olarak nöropsikolojik puanlar gruplar aras nda farkl - l k göstermemekteydi (tablo 1). Bafllang çta AÖa bireylerinde SMOglk AÖ ve AÖa ile k yasland nda daha düflük saptand (flekil 1). AÖ, AÖa bireyler ile k yasland - nda pariyetal, posteriyor singulat (PS), frontal kortekslerde ve parahipokampal girusta (PHG) bilateral (p < 0.001, tablo 2) düflüklük görüldü. AÖb ile k yasland nda AÖa olanlarda PS, bilateral frontal kortekslerde, sa temporal kor- Neurology 72 February 10, 2009 141

03_139-146 (513-520) 5/23/09 2:18 PM Page 142 Şekil 1 Anne tarafından Alzheimer Hastalığı (AÖa) öyküsü olanlar ile aile öyküsü negatif (AÖ ) ve baba tarafından aile öyküsü (AÖb) grupların ve hem AÖ ve AÖb grupların kıyaslanması Beyin bölgelerinin anatomik yerleşimi ve tarifleri tablo 2 de verilmiştir. Hipometabolizma bölgeleri hacme göre ayarlanmış, normalize edilmiş superiyor, anteriyor ve inferiyor MGR kesitleri. (Neurology 2009;72:513-520, s: 516) tekste, PHG ve hipokampusta, sol pariyetal kortekste (p < 0.001, tablo 2) SMOglk de düflüklük saptand. Bu sonuçlar, yafla, cinsiyete, e itime, ApoE 4 genotipe ve SHY ye göre düzeltildi- inde de anlaml l devam etmekteydi. AÖ ve AÖb gruplar aras nda farkl l k görülmedi. ki y ll k takip süresince AÖa bireylerde, AÖ ve AÖb gruplar na göre bafllang çtaki bölgeler ile ayn alanlarda SMOglk düflüklü ü görüldü (p < 0.001). Hipometabolizma kümeleflmeleri bafllang çtakine oranla daha belirgin görülmekteydi. Ancak SMOglk düflüklü ünün topografisi de iflmedi (bilgiler verilmemifltir). Bafllang çtaki gibi AÖ ve AÖb gruplar aras nda farkl l k görülmedi. Her iki zaman diliminde de AÖ ve AÖb gruplar ile k yasland nda AÖa bireylerinde daha yüksek SMOglk görülen baflka beyin bölgesi saptanmad. Uzamsal grup, zaman etkileflimleri etkisi bilateral PS/prekuneus, inferiyor pariyetal ve superiyor temporal kortekste görüldü (p < 0.001). Post hoc k yaslamada, AÖa olanlarda PS ve pariyetooksipital kortekslerde bafllang ca göre takipte SMOglk düflüklü ü görülmüfl di er gruplarda ise herhangi bir farkl l k saptanmam flt r (p < 0.001, tablo 3). AÖa bireylerde, AH ile iliflkili bölgelerde (örn., pariyetotemporal ve PS SMOglk) bafllang çta %13, takipte ise %23 (p < 0.001) SMOglk düflüklü ü saptand. AÖ ve AÖb gruplar ile k yasland nda bu grupta zaman içinde daha büyük oranda düflüklük görüldü (F(2.63)=17.9; p < 0.001) (flekil 2). AÖa olanlarda AH bölgelerinde y ll k SMOglk nin ortalama düflüflü AÖ olanlara ( 0.75 ± 1.5 μmol/ 100 g/dk) ve AÖb olanlara ( 0.56 ± 0.91 μmol/ 100 g/dk) göre daha büyüktü (p < 0.001). Bu durum da AÖ ve AÖb gruplar na ( %0.9 ve %1.4, p < 0.05) oranla AÖa ( %5.8) grubunda daha büyük y ll k SMOglk düflüklü ü oldu unu göstermektedir. Ek olarak tüm gruplarda frontal kortekste (p < 0.001, tablo 3) SMOglk de orta derecede düflüklük saptand, ancak bu bölgede etkileflime dair bir etki görülmedi. Hiçbir grupta zamanla SMOglk de art fl olmad. Bu üç demografik ve say ca benzer AÖ grubunun analizi AH beyin bölgelerinde yukar da bahsedilen SMOglk etkilerini desteklemektedir. AÖ ve AÖa gruplar k yasland nda, AÖa grubunda bafllang ca göre SMOglk de %17, takipte ise %25 düflüklük (Mann Whitney p = 0.001 ve p = 0.002, s ras yla) ve zaman içinde SMOglk de ilerleyici düflüklük saptand (AÖa: y ll k 2.8 ± 1.1 μmol/ 100 g/dk; AÖ : 0.54 ± 2.2 μmol/100 g/dakika, Mann Whitney p = 0.005). Bu da AÖa grubunda AH ile iliflkili beyin bölgelerinde y ll k daha büyük SMOglk düflüflünü göstermekteydi (AÖa: %5 y ll k; AÖ : %1.1 y ll k, p < 0.05). SMOglk düflüflünde lineer progresyon ve sabit SEM düflünülürse AÖa da SMOglk düflüflünün, bafllang ca göre AÖ ile k yasland nda 2 ± 0.5 y l, AÖb ile k yasland nda ise 1.5 ± 0.5 y l önce anlaml l k kazand tahmin edildi (flekil e-1). Postmortem tan s do rulanm fl hastalar n çocuklar n n FDG-PET incelemesi kontroller ile k yasland nda AH si olan baban n 68 yafl ndaki NB o lunda hipometabolizma görülmedi. Buna karfl n AH si olan annenin 58 yafl ndaki k z nda ise bilateral PS ve mediyal temporal kortekste (Z puan aral : 2.3 4) ve biraz daha az miktarda olmak üzere pariyetotemporal kortekste anlaml derecede SMOglk düflüklü ü saptand (p < 0.002, flekil e-2). TARTIfiMA Daha önceden AÖa olan bireylerde AÖ ve AÖb olanlar ile k yasland nda klinik AH hastalar ile benzer beyin bölgelerinde SMOglk düflüklü ü oldu unu bildirmifltir. Sunulan bu uzamsal FDG PET çal flmas nda ise daha 142 Neurology 72 February 10, 2009

03_139-146 (513-520) 5/23/09 2:18 PM Page 143 Tablo 2 AÖ grupları arasında anlamlı, uzamsal SMOglk bulguları olan beyin bölgeleri Küme boyutu Koordinatlar* Z Fonksiyonel bölge Brodmann alanı AH karşılaştırmalarında AHa düşüşü 1474 34 61 4 4.05 Superiyor temporal girus 10 37 62 1 3.11 Superiyor temporal girus 10 1031 58 44 40 3.81 İnferiyor pariyetal girus 40 59 43 35 2.56 İnferiyor pariyetal girus 40 53 49 43 2.48 İnferiyor pariyetal girus 40 924 38 58 4 2.80 Superiyor temporal girus 10 42 58 8 2.60 Superiyor temporal girus 10 481 4 37 40 3.42 Posteriyor singulat girus 31 3 44 42 3.24 Posteriyor singulat girus 31 286 21 16 20 2.51 Parahipokampal girus 28 243 61 53 1 2.23 Orta temporal girus 21 213 63 9 12 2.22 Orta temporal girus 21 151 26 16 24 2.36 Parahipokampal girus 28/36 133 41 59 20 2.14 Angular girus 39/40 Aile öyküsü karşılaştırmalarında AHa düşüşü 1192 63 6 8 3.04 Orta temporal girus 21 58 4 16 2.54 Orta temporal girus 21 63 8 4 2.13 Superiyor temporal girus 21/22 352 3 41 28 2.43 Posteriyor singulat girus 31 4 43 32 2.70 Posteriyor singulat girus 31 226 30 63 1 2.48 Superiyor frontal girus 10 38 60 8 2.44 Superiyor frontal girus 10 203 27 12 20 2.45 Hipokampus 25 15 24 2.44 Parahipokampal girus 36 28 15 16 2.34 Hipokampus 110 51 49 45 2.29 İnferiyor pariyetal girus 40 88 36 61 1 2.45 Superiyor frontal girus 10 *Koordinatlar (x, y, z) Talairach ve Tournoux atlasından 23 : x mm cinsinden, ortada sağa (+) ya da sola ( ) doğru mesafe; y anteriyor komisürden anteriyora (+) ya da posteriyora ( ) olan mesafe; z: anteriyor ve posteriyor komisürler arasındaki horizontal düzlemden superiyora (+) ya da inferiyora ( ) olan mesafe. Z değerleri en yüksek istatistiksel anlamlılık değeri p 0.001. AÖ = AH için aile öyküsü; AÖ = negatif AÖ; AÖa = anne tarafından AÖ; AÖb = baba tarafından AÖ. genifl bir kohortta ayn sonuçlara ulafl p, AÖa bireylerde bu düflüklü ün takip eden 2 y l içinde artarak devam etti ini gösterdik. SMOglk deki bu düflüfl kognitif bir kötüleflmenin herhangi bir kan t ndan daha önce olmakta ve AÖ, AÖb bireylere göre anlaml derecede fazla görülmektedir. Bu sonuçlar, geç bafllang çl AH riskine göre tekrar düzeltildi inde (yafl, cinsiyet, e itim, ApoE 4 genotipi ve SHY) de anlaml saptanmaktad r. Uzunlamas na tüm AÖ gruplar nda SMOglk frontal bölgelerde düflüklük saptanmakta ve bu sonuç daha önceden yap lan NB yafll lardaki FDG-PET çal flmalar ile uyumluluk göstermektedir. 12,13,27 Ancak AÖa bireyler bafllang çta AH de tutulmas muhtemel beyin bölgelerinde hipometabolizma (pariyetotemporal ve PS korteksi) göstermekte, bu hipometabolizma di er gruplar ile k yasland nda anlaml bulunmaktad r. Regresyon analizinde SMOglk düflüklü- ünün AÖa bireylerde bafllang ç PET incelemesinden birkaç y l önce bafllad ve bunun AÖa olanlarda hayat n ilerleyen dönemlerinin bir bulgusu oldu unu düflündürtmektedir. Daha uzun takip dönemi olan ve daha genç bireylerin dahil edilece i ileri çal flmalara ihtiyaç vard r. Ebeveynde patolojik olarak do rulanm fl AH si olan iki kifli incelendi inde AÖb olan bireyde SMOglk de bir anomali saptanmazken, AÖa olan kiflide PS ve mediyal temporal kortekste ve daha az miktarda pariyetotemporal bölgede hipometabolizma saptanm flt r. Bu sonuç, AH geliflme riski yüksek olan yüksek hafif biliflsel bozukluk (HBB) hastalar ile benzerlik göstermektedir. 14,22,28 Bu beyin bölgelerindeki hipometabolizman n AH nin kognitif semptomlar nd n bafllang c ndan önce ortaya ç kt, 10,12,13 NB yafll larda 12,13 ve AH ye dönüflen HBB hastalar nda 14 hastal - n progresyonu ile iliflkili oldu u bilinmektedir. Bizim AÖa bireylerimizde takipte benzer SMOglk paterni oldu u saptanm fl ve bu progresif hipometabolizman n AH ye duyarl l a neden olan biyolojik mekanizma ile iliflkili oldu u düflünülmüfltür. Kat l mc lar m z n daha uzun dönemde takip edilmesine ve SMOglk nin AH nin öngörücüsü olup olmad na dair karar vermek için tekrar çal flmalar na ihtiyaç vard r. AÖa bireylerde erken SMOglk anomalilerinin nedeni bilinmemektedir. Geç bafllang çl AH de Mendelian kal t m olmasa da hasta bireylerin çocuklar nda hastal k riskinin artm fl olmas genetik bir komponentin oldu unu düflündürtmektedir. 1 Dahas sadece hasta annelerin çocuklar nda SMOglk anomalisi saptanmas, AH nin anneden kal t lan beyin enerji bozuklu una yatk nl k yönündeki yorumlar ile uyumludur. NB ApoE-4 tafl y c lar n n FDG PET çal flmalar nda bizim AÖa bireylerde gözlemledi imize benzer SMOglk düflüklü ü saptanm flt r. 24 Ancak bizim sonuçlar m z ApoE genotipine göre tekrar düzeltildi inde de anlaml l n korumaktad r ve bu da AÖa da SMOglk anomalilerine baflka faktörlerin de etkili oldu unu düflündürtmektedir. Glukoz metabolizmas hakk nda bilinen tüm moleküler proçesler göz önüne al nd - nda AÖa daki hipometabolizma, beyin dokusunda SMOglk de iflikliklerine yol açan mitokondriyal fonksiyonlarda defekt, artm fl oksidatif stres ve olas mitokondriyal DNA (mtdna) mutasyonlar n n bir kombinasyonu olabilir. 29 nsanlarda mtdna n n sadece anneden kal t lmas ne- Neurology 72 February 10, 2009 143

03_139-146 (513-520) 5/23/09 2:18 PM Page 144 Tablo 3 AÖ grupları arasında anlamlı, uzamsal SMOglk bulguları olan beyin bölgeleri Küme boyutu Koordinatlar* Z Fonksiyonel bölge Brodmann alanı AÖ başlangıca göre SMOglk düşüklüğü 102 29 28 9 4.69 İnferiyor frontal girus 11/47 54 23 4 4.45 İnferiyor frontal girus 47 76 41 56 4 4.48 Superiyor frontal girus 10 45 48 47 16 4.44 Superiyor frontal girus 10/46 AÖb başlangıca göre SMOglk düşüklüğü 50 5 57 20 4.01 İnferiyor frontal girus 11 40 55 37 4 4.85 İnferiyor frontal girus 45 36 61 15 16 4.81 Orta temporal girus 21 AÖa başlangıca göre SMOglk düşüklüğü 5961 61 37 32 7.99 İnferiyor frontal girus 40 57 47 40 7.71 İnferiyor frontal girus 40 3 67 40 5.94 Prekuneus 7 29 72 44 5.18 Prekuneus 7 4 48 32 5.42 Posteriyor singulat girus 31 49 56 45 3.44 İnferiyor pariyetal girus 40 2534 61 56 4 4.44 Orta temporal girus 21/37 60 54 1 4.05 Orta temporal girus 21/37 734 59 7 3 4.22 Superiyor temporal girus 22 63 11 4 5.25 Superiyor temporal girus 21/22 43 4 1 3.58 İnsula 236 64 29 1 3.88 Orta temporal girus 21 60 42 4 3.84 Orta temporal girus 21 150 40 58 2 3.15 Superiyor temporal girus 10 SMOglk SMOglk Şekil 2 Alzheimer hastalığında duyarlı beyin bölgelerinin (pariyetotemporal, posteriyor singulat korteks) uzamsal SMOglk değişiklikleri, yukarıda AÖ (beyaz daireler), ortada AÖb (beyaz üçgenler), aşağıda AÖa bireyler (siyah kareler) *Koordinatlar (x, y, z) Talairach ve Tournoux atlasından 23 : x mm cinsinden, ortada sağa ( ) ya da sola ( ) doğru mesafe; y anteriyor komisürden anteriyora ( ) ya da posteriyora ( ) olan mesafe; z: anteriyor ve posteriyor komisürler arasındaki horizontal düzlemden superiyora ( ) ya da inferiyora ( ) olan mesafe Z değerleri en yüksek istatistiksel anlamlılık değeri p 0.001 AÖ = AH için aile öyküsü; AÖ = negatif AÖ; AÖa = anne tarafından AÖ; AÖb = baba tarafından AÖ. deniyle mtdna mutasyonlar ile iliflkili hastal klar n genellikle sporadik hastal klar 29 fleklinde ortaya ç kmas bu hipotezi desteklemektedir. AH de mtdna anomalileri, reaktif oksijen ürünlerinin artmas, ATP üretiminin azalmas ve amiloid-beta toksisitesinin artmas ile uyumludur. 30,31 Enerji metabolizmas n n bozuklu u, AH patogenezinde nöronlarda oksidatif mikroçevrenin de iflmesine ve böylece sinapslar n dejenerasyona daha duyarl hale gelmesine neden olabilir. 29 Oksidatif stres özellikle mediyal temporal, PS ve pariyetotemporal korteksleri tutan AH de görülen nöron kayb ile kuvvetli flekilde iliflkilidir. 32,33 Bu bölgeler bizim AÖa bireylerimizde de ilerleyici hipometabolizma göstermektedir. SMOglk oranlar ndaki düflüklü e ra men AÖa bireylerde kognitif defisit görülmemekte ve bu da ilerleyen beyin hasar n kompanse etmekte oldu unu düflündürtmektedir. AÖa da SMOglk SMOglk mol/100 g/dakika cinsinden. 2 yıl SMOglk de art fl görülmemesine ra men, istirahatte yap lan FDG PET fonksiyonel kompansatuvar mekanizmalar n incelenmesi için ideal bir araç de ildir. Bunun için özel testlerin yap laca- fmrg daha uygun olabilir. FDG-PET teki hipometabolizman n NB yafll larda kognitif defisitlerin öncesinde görüldü ü bilindi i için, 12,13 AÖa daki metabolik düflüfl de patolojik bir süreç ile iliflkili olabilir. Sonuçlar m z AH de ma- 144 Neurology 72 February 10, 2009

03_139-146 (513-520) 5/23/09 2:18 PM Page 145 ternal öykünün AH riskini negatif yönde etkiledi i yönündeki epidemiyolojik bilgiler ile uyumludur 5,7,8 ve klinik bulgular için biyolojik bir veri sunmaktad r. Bu hipotezin do rulanmas için bu bireylerde klinik progresyonun incelendi i ileri çal flmalara ihtiyaç vard r. Patolojik do rulama olmaks z n ebeveynde AH tan s koymam z elefltirilebilir. Biz tan sal konsensus ile AÖ t bbi kay tlar ve tan lar gözden geçirdik ve tan lar AH nin tan sal ölçütleri do rultusunda koyduk. 34,35 AÖ soru ölçeklerinin nöropatolojik bulgular ile çok uyumlu oldu u bilinmektedir. 36 Yine de kohortumuzda ebeveyni AH olmay p baflka bir tip demans olan hasta olmufl olabilece ini kabul ediyoruz. Bu da AÖ gruplar n n hatal oluflmas na ve gruplar aras ndaki farkl l klar n gücünün azalmas na neden olabilir. 30 Nisan 2008 de al nd. Son haliyle 24 Temmuz 2008 de yay na kabul edildi. KAYNAKLAR 1. Farrer LA, Cupples LA, Haines JL, et al. Effects of age, sex, and ethnicity on the association between apolipoprotein E genotype and Alzheimer disease. JAMA 1997;278:1349 1356. 2. Cupples LA, Farrer LA, Sadovnik AD, Relkin N, Whitehouse P, Green P. Estimating risk curves for first-degree relatives of patients with Alzheimer s disease: the REVEAL study. Genet Med 2004;6:192 196. 3. Green RC, Cupples LA, Go R, et al. Risk of dementia among white and African American relatives of patients with Alzheimer disease. JAMA 2002;287:329 336. 4. Silverman JM, Ciresi G, Smith CJ, Marin DB, Schnaider- Beeri M. Variability of familial risk of Alzheimer disease across the late life span. Arch Gen Psychiatry 2005;62: 565 573. 5. Edland SD, Silverman JM, Peskind ER, Tsuang D, Wijsman E, Morris JC. Increased risk of dementia in mothers of Alzheimer s disease cases: evidence for maternal inheritance. Neurology 1996;47:254 256. 6. Ehrenkrantz D, Silverman JM, Smith CJ, et al. Genetic epidemiological study of maternal and paternal transmission of Alzheimer s disease. Am J Med Genet 1999;88: 378 382. 7. Au R, Seshadri S, Wolf PA, et al. New norms for a new generation: cognitive performance in the Framingham offspring cohort. Exp Aging Res 2004;30:333 358. 8. Gomez-Tortosa E, Barquero MS, Baron M, et al. Variability of age at onset in siblings with familial Alzheimer disease. Arch Neurol 2007;64:1743 1748. 9. Mosconi L, Brys M, Switalski R, et al. Maternal family history of Alzheimer s disease predisposes to reduced brain glucose metabolism. Proc Natl Acad Sci USA 2007;104: 19067 19072. 10. Mosconi L, Sorbi S, de Leon MJ, et al. Hypometabolism exceeds atrophy in presymptomatic early-onset Familial Alzheimer s disease. J Nucl Med 2006;47:1778 1786. 11. Minoshima S, Giordani B, Berent S, Frey KA, Foster NL, Kuhl DE. Metabolic reduction in the posterior cingulate cortex in very early Alzheimer s disease. Ann Neurol 1997; 42:85 94. 12. de Leon MJ, Convit A, Wolf OT, et al. Prediction of cognitive decline in normal elderly subjects with 2-[18F]fluoro-2-deoxy-D-glucose/positron-emission tomography (FDG/PET). Proc Natl Acad Sci USA 2001;98: 10966 10971. 13. Mosconi L, De Santi S, Li J, et al. Hippocampal hypometabolism predicts cognitive decline from normal aging. Neurobiol Aging 2008;29:676 692. 14. Drzezga A, Lautenschlager N, Siebner H, et al. Cerebral metabolic changes accompanying conversion of mild cognitive impairment into Alzheimer s disease: a PET follow-up study. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2003;30: 1104 1113. 15. Hachinski VC, Lassen NA, Marshall J. Multi-infarct dementia, a cause of mental deterioration in the elderly. Lancet 1974;2:207 210. 16. Reisberg B, Ferris SH, de Leon MJ, Crook T. The global deterioration scale for assessment of primary degenerative dementia. Am J Psychiatry 1982;139:1136 1139. 17. The National Institute on Aging, the Reagan Institute Working Group on Diagnostic Criteria for the Neuropathological Assessment of Alzheimer s disease. Consensus recommendations for the postmortem diagnosis of Alzheimer s disease. Neurobiol Aging 1997;18:S1 S2. 18. George AE, de Leon MJ, Kalnin A, Rosner L, Goodgold A, Chase N. Leukoencephalopathy in normal and pathologic aging: 2. MRI and brain lucencies. Am J Neuroradiol 1986;7:567 570. 19. Bendriem B, Dewey SL, Schlyer DJ, Wolf AP, Volkow ND. Quantitation of the human basal ganglia with positron emission tomography: a phantom study of the effect of contrast and axial positioning. IEEE Trans Nucl Sci 1991;10:216 222. 20. Reivich M, Alavi A, Wolf A, et al. Glucose metabolic rate kinetic model parameter determination in humans: The lumped constants and rate constants for [18F]fluorodeoxyglucose and [11C]deoxyglucose. J Cereb Blood Flow Metab 1985;5:179 192. 21. Friston KJ, Frith CD, Liddle PF, Frackowiak RSJ. Comparing functional (PET) images: the assessment of significant change. J Cereb Blood Flow Metab 1991;11: 690 699. 22. Mosconi L, Tsui WH, De Santi S, et al. Reduced hippocampal metabolism in mild cognitive impairment and Alzheimer s disease: automated FDG-PET image analysis. Neurol 2005;64:1860 1867. 23. Talairach J, Tournoux P. Co-Planar Stereotaxic Atlas of the Human Brain. Stuttgart: Thieme; 1988. 24. Reiman EM, Caselli RJ, Chen K, Alexander GE, Bandy D, Frost J. Declining brain activity in cognitively normal apolipoprotein E epsilon 4 heterozygotes: a foundation for using positron emission tomography to efficiently test treatments to prevent Alzheimer s disease. Proc Natl Acad Sci USA 2001;98:3334 3339. 25. Minoshima S, Frey KA, Koeppe RA, Foster NL, Kuhl DE. A diagnostic approach in Alzheimer s disease using threedimensional stereotactic surface projections of Fluorine- 18-FDG PET. J Nucl Med 1995;36:1238 1248. 26. Mosconi L, Tsui WH, Pupi A, et al. (18)F-FDG PET database of longitudinally confirmed healthy elderly improves detection of MCI and AD. J Nucl Med 2007;48: 1129 1134. Neurology 72 February 10, 2009 145

03_139-146 (513-520) 5/23/09 2:18 PM Page 146 27. Herholz K, Salmon E, Perani D, et al. Discrimination between Alzheimer dementia and controls by automated analysis of multicenter FDG PET. Neuroimage 2002;17:302 316. 28. Nestor PJ, Fryer TD, Smielewski P, Hodges JR. Limbic hypometabolism in Alzheimer s disease and mild cognitive impairment. Ann Neurol 2003;54:343 351. 29. Lin MT, Beal MF. Mitochondrial dysfunction and oxidative stress in neurodegenerative diseases. Nature 2006;443:787 795. 30. Trimmer PA, Swerdlow RH, Parks JK, et al. Abnormal mitochondrial morphology in sporadic Parkinson s and Alzheimer s disease cybrid cell lines. Exp Neurol 2000; 162:37 50. 31. Swerdlow RH, Parks JK, Cassarino DS, et al. Cybrids in Alzheimer s disease: a cellular model of the disease? Neurol 1997;49:918 925. 32. Hirai K, Aliev G, Nunomura A, et al. Mitochondrial abnormalities in Alzheimer s disease. J Neurosci 2001;21: 3017 3023. 33. Valla J, Berndt JD, Gonzales-Lima F. Energy hypometabolism in posterior cingulate cortex of Alzheimer s patients: superficial laminar cytochrome oxidase associated with disease duration. J Neurosci 2001;21: 4923 4930. 34. McKhann G, Drachman D, Folstein M, Katzman R, Price D, Stadlan EM. Clinical diagnosis of Alzheimer s disease: report of the NINCDS-ADRDA Work Group under the auspices of Department of Health and Human Services Task Force on Alzheimer s Disease. Neurology 1984;34: 939 944. 35. American Psychiatric Association. Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders (Fourth Edition). 4 ed. Washington, DC: American Psychiatric Association; 1994. 36. Kawas C, Segal J, Stewart WF, Corrada M, Thal LJ. A validation study of the Dementia Questionnaire. Arch Neurol 1994;51:901 906. 146 Neurology 72 February 10, 2009