Konya bölgesindeki ailevi Akdeniz ateşli olguların değerlendirilmesi: Klinik ve genetik çalışma

Konya bölgesindeki ailevi Akdeniz ateşli olguların değerlendirilmesi: Klinik ve genetik çalışma Harun Peru 1, Ahmet Midhat Elmacı 1, Alaaddin Yorulmaz 2, Bülent Altun 2, Fatih Kara 3 Selçuk Üniversitesi, Meram Tıp Fakültesi, 1 Çocuk Nefroloji Bilim Dalı, 2 Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı, 3 Hastane İstatistik Koordinatörlüğü, Konya Amaç: Bu çalışmanın amacı, Konya bölgesinde yaşayan ailevi Akdeniz ateş (AAA) li hastalarda sıklıkla rastlandığı bilinen 8 mutasyonun ve ateş, karın ağrısı, eklem ağrısı, göğüs ağrısı gibi klinik bulguların sıklıklarını belirleyerek, bu sonuçların ülkemiz ve diğer ırkların verileri ile karşılaştırılmasını yapmaktır. Yöntem: Bu çalışmada Konya il merkezi ve çevresindeki ilçelerde yaşayan, Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Çocuk Nefroloji bölümüne başvurup AAA tanısı alan 142 olgu retrospektif olarak değerlendirildi. MEFV geninde sıklıkla rastlandığı bildirilen 8 mutasyonun (M694V, M680I, E148Q, V726A, A744S, R202Q, R761H, T267I) sıklıkları ve bu mutasyonlar ile klinik yakınmalar arasındaki ilişki araştırıldı. Bulgular: Hastaların 122 sinde (% 85.9) mutasyon tespit edildi, bunların 69 unda (% 48.5) homozigot, 53 ünde (% 37.3) heterozigot mutasyon bulundu. Homozigot mutasyonların 52 sinde (% 36,6) M694V mutasyonu belirlendi. Klinik bulguların mutasyon tipine göre değerlendirilmesinde, M694V alleli taşıyan (heterozigot ya da homozigot) hastalarda diğer tüm mutasyon tiplerine göre eklem şikâyetleri anlamlı olarak daha sık bulundu. Ateş, karın, eklem ve göğüs ağrısı gibi yakınmalarının sıklığı, sırası ile % 94.4, % 96.5, % 44.4 ve % 21.8 olarak bulundu. Sonuç: Bölgemizdeki AAA hastalarında gerek mutasyon gerekse klinik yakınmalarının sıklığı ülkemizdeki çalışmaların sonuçlarına benzerlik göstermektedir. Anahtar kelimeler: Ailesel Akdeniz ateşi, klinik bulgular, mutasyon, Konya The evaluation of patients with familial Mediterranean fever in Konya region: A retrospective clinic and genetic study Objective: The aim of this study was to investigate frequency of eight mutations and percentages of fever, abdominal, joint and chest pain in familial Mediterranean fever (FMF) patients living in Konya region, and phenotype-genotype correlation, and compared to finding of other races and in Turkey. Methods: One hundred and forty two patients who were followed-up with the diagnosis of FMF in the Pediatric Nephrology Clinics of Medical Faculty of Selçuk University were evaluated retrospectively. Frequency of 8 mutations (M694V, M680I, E148Q, V726A, A744S, R202Q, R761H, T267I) and percentages of clinic features and phenotype-genotype correlations were examined. Results: It was seen that total 122 patients have mutation (85.9 %). Genetic analysis revealed that M694V/M694V was the most frequent mutation (36.6 %), and homozygote mutations in 69 patients (48.5 %), and (37.3 %) heterozygote mutations in 53 patients were found. Patients clinic features included fever (94.4 %), abdominal pain (96.5 %), arthritis and/or arthralgia (44.4 %) and pleuritis (21.8 %). Patients with the M694V genotype (heterozygote or homozygote) were found higher frequencies of arthritis and arthralgia compared with the other mutations Conclusion: Both mutations and frequency of clinical findings of FMF patients in our region, showed similarity that was found in previous research throughout Turkey. Key words: Familial Mediterranean fever, clinic features, mutation, Konya :1-7 Yazışma adresi: Yrd.Doç.Dr. Harun Peru, Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi, Çocuk Nefroloji Bilim Dalı, Meram, Konya e-posta: harunperu@selcuk.edu.tr Ailevi Akdeniz ateşi (AAA) çoğunlukla Akdeniz çevresi ülke popülasyonlarını etkileyen; Türk, Ermeni, Arap ve Sefardik Yahudileri nde sıkça görülen ama nadir de olsa diğer etnik grupları da 1

etkileyen, otozomal resesif geçişli bir hastalıktır (1,2). Günümüzde bilinen herediter periyodik ateş sendromlarının en yaygın ve en iyi tanımlanmış olanıdır. Tekrarlayan ve kendini sınırlayan ateş, karın, eklem, göğüs ağrısı atakları ve erizipel benzeri deri lezyonu ile karakterize sistemik bir hastalıktır. Bu bulgular sinovyum ve seröz membranların inflamasyonuna bağlıdır. AAA ilk kez 1958 yılında Heller ve arkadaşları tarafından adlandırılmıştır (3). Bu hastalık literatürde benign paroksismal peritonit, periyodik peritonit, tekrarlayıcı poliserozit, tekrarlayıcı herediter poliserozit ve periyodik hastalık gibi çok sayıda değişik adlarla da tanımlanmıştır. Hastalığın tanısı klinik bulguların yorumlanmasına göre yapılır. Özel bir tanı metodu yoktur. AAA geni (MEFV) 16. kromozomun kısa kolunda (16p13.3) lokalizedir ve 781 aminoasitli bir proteini (pirin) kodlamaktadır. Taşıyıcılık oranı değişik araştırmalarda % 15-34 olarak bildirilmiştir (4-8). Bir başka deyişle ülkemizde her 5 kişiden birisinde taşıyıcılık söz konusudur. Bu nedenle MEFV geninde mutasyon saptanması klinik bulguları AAA ile uyumlu olan hastada tanıyı desteklemektedir. Son zamanlarda geliştirilen polimeraz zincir reaksiyonu (PCR) MEFV genindeki mutasyonları % 100 sensitivite ve spesifite ile tanımlayabilmektedir (9). Tanıyı destekleyen bir diğer bulgu ise atak dönemlerinde inflamatuvar olaylarda arttığı bilinen akut faz reaktanlarının yükselmesidir. Atakta C- reaktif protein (CRP), eritrosit sedimentasyon hızı, fibrinojen ve lökosit sayısı artar. Ayrıca serum amiloid-a (SAA), seruloplazmin, haptoglobulin ve bazı sitokinlerin de atak döneminde yükseldikleri bildirilmiştir (10-12). Atakların süresi ve tipi; mutasyon, etnik köken ve kolşisin kullanımına bağlı olduğu kadar yaşa ve cinsiyete göre de farklılıklar gösterebilir (13,14). Ailevi Akdeniz ateşi fenotipi ve MEFV mutasyonları, önceki pek çok çalışmada gösterildiği gibi ırklar ve bölgeler arasında farklılıklar gösterebilir (4,15,16). Bu çalışmanın amacı, Konya ili ve çevresinde yaşayan AAA li hastalarda sıklıkla rastlandığı bilinen 8 mutasyonun ve ateş, karın ağrısı, eklem ağrısı, göğüs ağrısı gibi klinik bulguların sıklıklarını belirleyerek, bu sonuçları ülkemiz ve diğer ırkların verileri ile karşılaştırılmasını yapmaktır. Yöntem Bu çalışmada Selçuk Üniversitesi Meram Tıp Fakültesi Çocuk Nefroloji bölümünde Tel-Hashomer tanı kriterlerine göre AAA tanısı konularak izlenen 142 hasta retrospektif olarak değerlendirildi. Hastaların dosya kayıtlarından ateş, karın ağrısı, eklem ağrısı ve göğüs ağrısı şikâyetlerinin sıklığı belirlendi. Ayrıca ilk tanı yaşı, ilk şikâyetleri ile tanı arasında geçen süre ve atak sıklığı da saptandı. Hastalarda amiloid veya amiloid olmayan glomerulopatilerin, Henoch Schönlein purpurası (HSP) ve poliarteritis nodosa (PAN) gibi vaskülitik sendromların görülme sıklığı araştırıldı. Ayrıca eşlik eden diğer hastalıklar kaydedildi. Tüm hastalarda MEFV genine ait 8 mutasyonun (2. ekzonda E148Q, R202Q; 10. ekzonda bulunan M694V, M680I, V726A, R761H, A744S, T267I) sıklıkları belirlendi. Mutasyon analizleri 5 cc lik periferik kanın saflaştırılarak, elde edilen genomik DNA dan Exon 2 ve Exon 10 mutasyonları için ayrı ayrı özel PCR uygulanarak gerçekleştirilmiştir. İzole edilen DNA larda PCR örneklerinden her bir exon için hibridizasyon esaslı imminolipa yöntemi kullanılmıştır. İstatistiksel değerlendirmede veriler ortalama ± standart sapma ve yüzde olarak özetlendi. Kategorik verilerin gruplara göre karşılaştırması ki-kare testi ile yapıldı. Gerekli olan durumlarda Fischer s exact test ile değerlendirildi. P<0.05 istatistiksel olarak anlamlı kabul edildi. Bulgular Çalışmaya alınan 142 hastanın 70 i erkek (% 49.3) 72 si kız (% 50.7) idi. Semptomlarının başlama yaşı ile tanı anındaki yaş ortalamaları, sırası ile 8.4±3.2 ve 10.6±3.5 yıldı. İlk şikayet ile tanı arasında geçen süre ortalama 30.0±22.3 aydı. Atak sıklığı ortalama 4.7±2.0 haftaydı. Hastaların yaş gruplarına göre dağılımları ise 5 yaş altı 6 hasta (5 erkek, 1 kız), 5-9 yaş 48 hasta (22 erkek, 26 kız), 10-14 yaş 69 hasta (38 erkek, 31 kız) ve 14-17 yaş 19 hasta (5 erkek, 14 kız) idi. Hastaların 122 sinde (% 85.9) mutasyon mevcut iken 20 sinde (% 14.1) mutasyon saptanmamıştır. Mutasyon saptanan hastaların 69 unda (% 48.5) homozigot, 53 ünde (% 37.3) heterozigot mutasyon saptandı. Heterozigot hastaların 29 unda (% 20.4) birleşik heterozigot 2

mutasyon belirlenmiştir. Hastaların 12 sinde (% 8.45) ikili homozigot mutasyon, 3 ünde (% 2.1) üçlü homozigot mutasyon bulunmuştur. M694V homozigot mutasyonu 52 (% 36.6) hasta ile en sık saptanan mutasyon idi. Mutasyonlara göre hasta sayılarının dağılımı Tablo 1 de gösterilmiştir. Ateş, karın, eklem ve göğüs ağrısı gibi yakınmaların sıklığı sırası ile % 94.4, % 96.5, % 44.4, % 21.8 bulundu. Klinik özelliklerin mutasyon tipine göre değerlendirilmesinde, M694V homozigot mutasyonlu hastalarda diğer tüm mutasyon tiplerine göre eklem şikâyetleri anlamlı olarak daha sık bulundu (P=0.003). Ayrıca M694V alleli taşıyan (heterozigot ya da homozigot) hastalarda da eklem şikayetleri anlamlı olarak daha sık saptandı (P=0.027). Ülkemiz ve diğer etnik gruplardaki yakınmaların sıklığı Tablo 2 de gösterilmiştir. Eşlik eden hastalıklar ise 4 amiloidoz (% 2.8), 2 amiloid olmayan nefropati (% 1.4), 10 akut romatizmal ateş (ARA) (% 14.1), 2 HSP (% 1.4), 1 PAN (% 0.7), 1 jüvenil romatoid artrit (JRA) (% 0.7), 1 perikardit (% 0.7) ve 1 bursit (% 0.7) olgusu olarak belirlendi. Tanı öncesi hastalarımızdaki apendektomi sıklığı % 26.1 bulundu. Tartışma AAA yurdumuzda sık gözlenen ve tanısı çoğu zaman güçlükle konulabilen bir hastalık tablosudur. Hızla gelişmekte olan moleküler genetik yöntemler sayesinde AAA nın moleküler temelinin anlaşılması ve tanısının konulması yönünde önemli ilerlemeler sağlanmıştır. AAA olgularının etyolojisinde rol alan MEFV genindeki mutasyonların sayısı ve tipi toplumlar arasında değişiklik göstermektedir (4,15,16). Türklerde AAA'nın prevalansını gösteren sınırlı sayıda çalışma vardır. Özdemir ve ark (12) 1958-1968 yılları arasında yürüttükleri çalışmada hastalık prevalansını % 0.3 olarak bulmuşlardır. 1998 yılında ise Özen ve ark (5) yaptıkları çalışmada, daha önceden AAA tanısı alan hastalarda prevalansı 2.3/10.000, muhtemel AAA tanısı olan hastalarla beraber ise prevalansı 9.3/10.000 olarak bildirmişlerdir. AAA lı hastaların 2 farklı fenotipi vardır; sıklıkla çocukluk ve adölesan çağda başlayan peritonit, sinovit, plöritin kısa süreli ateş atakları Tablo 1. AAA gen mutasyon dağılımı Mutasyonlar Olgu sayısı % E148Q / E148Q T267I / T267I V726A / V726A R202Q / R202Q T267I / T267I 6 % 4.2 5 % 3.5 37 % 26.1 M680I / M680I 9 % 6.3 V726A / V726A 4 % 2.8 E148Q / E148Q 4 % 2.8 R202Q / heterozigot V726A / heterozigot R761H / heterozigot V726A / heterozigot T267I / heterozigot E148Q / heterozigot A744S / heterozigot R202Q / heterozigot R202Q / heterozigot 9 % 6.3 6 % 4.2 2 % 1.2 R202Q / heterozigot V726A / heterozigot 2 % 2.1 A744S / heterozigot 7 % 4.9 5 % 3.5 E148Q / heterozigot 8 % 5.6 Tablo 2. Hastalarımızın Türkiye ve diğer etnik gruplar ile karşılaştırılması Semptomlar Konya Türkiye Yahudiler Araplar Ermeniler Ateş Karın ağrısı Eklem ağrısı Göğüs ağrısı % 94.4 % 96.5 % 44.4 % 21.8 % 92.5 % 93.7 % 47.4 % 31.2 % 100 % 95 % 77 % 40 % 100 % 82 % 37 % 43 % 100 % 96 % 37 % 87 3

fenotip 1 olarak, kendini başlıca nefropati ile gösteren amiloid tablosu ise fenotip 2 olarak bilinmektedir (3). Hastalığın tanısı çoğunlukla klinik olarak konulmaktadır. Tanıya yönelik geliştirilmiş olan Tel-Hashomer kriterlerinin duyarlılığı % 95, özgüllüğü % 97 olarak bildirilmiştir (17,18). AAA, esas olarak çocukluk çağı hastalığıdır ve çoğunlukla 5-15 yaşları arasında ortaya çıkar. Hastaların % 90'ında şikâyetler 20 yaşından önce başlar. Bizim tanı koyduğumuz en küçük hastamız 1.5 yaşında idi. Tanı yaşı klinik bulguların hafif olması veya hekimin tanıyı aklına getirmemesine bağlı olarak gecikebilir. Bizim hastalarımızda ilk şikâyet ile tanı arasında geçen süre ortalama 30 aydı. Erkeklerde kızlardan 1.5-2 kat daha fazla olduğunu bildiren yayınlar olmasına rağmen ülkemizde yapılan çok merkezli bir çalışmada kız/erkek oranı 1.2/1 olarak bulunmuştur (18). Bizim olgularımızda ise kız/erkek oranı eşit olarak bulundu. Ateş, atak sırasında genellikle 38-40 C olup 12-72 saat sürer. Ancak artralji ve/veya artrit daha uzun süreli olabilir. Hafif geçen ataklarda ve kolşisin kullanan hastalarda ateş fark edilmeyebilir. Ateş her AAA atağına eşlik etmeyebileceği gibi atakta tek bulgu olarak da karşımıza çıkabilir (10,11). Ancak Yahudiler (19), Araplar (20) ve Ermeniler de (17) yapılan çalışmalarda ateş % 100 olarak tespit edilmiştir. Ülkemizde yapılan Türk AAA çalışma grubunun (18) sonuçlarına göre ateş % 92.5, bölgemizde ise % 94.4 bulundu. Karın ağrısı en sık görülen semptomlardan biridir. Klinik tablo ve laboratuar bulguları akut peritonit ile uyumludur. Ateş, karın ağrısı, karın muayenesinde distansiyon ve hassasiyetin olması, ayakta karın grafisinde hava-sıvı seviyeleri, mikroskobik hematüri gibi bulgularla akut karın düşünülerek laparotomi yapılan birçok olgu bildirilmiştir. Bu nedenle ateşin ve/veya karın ağrısının tedavisiz düzelmesi veya laparoskopiden sonra şikâyetlerin devam etmesi hekim için uyarıcı olmalıdır. Türk AAA çalışma grubuna (18) göre karın ağrısı sıklığı % 93.7 iken bu oran bölgemizde % 96.5 olarak tespit edilmiştir. Karın ağrısı nedeni ile hastanelere başvuran olgular arasında apendektomi uygulanan olgu sayısı az değildir. Türk AAA çalışma grubunun (18) yaptığı çalışmada % 19 hastada apendektomi yapılmış iken bölgemizde biraz daha yüksek (% 26.1) bulunmuştur. Tanı koymada iyi anamnez ve MEFV gen mutasyonun öneminin daha da artmış olduğunu vurgulamalıyız. Ailevi Akdeniz ateşinde artrit sıklığı % 40-70 olarak bildirilmektedir (19,21,22). Artrit semptomunun başlangıcı ve klinik seyri oldukça değişkendir. Artritin en sık görülen formu kısa süreli, hasar oluşturmadan kendiliğinden iyileşen, sıklıkla alt ekstremitenin büyük eklemlerinin etkilendiği akut monoartrit şeklindedir. Hastaların % 95'inde tekrarlayan akut artrit atakları görülürken, % 5'inde kronik artrit görülür. Akut romatizmal ateş ve JRA dakine benzer gezici poliartrit vakaları da bildirilmiştir (10,11). Türk AAA çalışma grubuna (18) göre % 47.4 oranında artrit varken, bizim serimizde % 44.4 oranında tespit ettik. Yine hastalarımızın % 14.1 oranında ARA tanısı almış olduğunu tespit ettik. Tekin ve ark (23) ise 130 AAA hastasından 9 unda (% 5.5) ARA tanısı bildirmişlerdir. Ayrıca Streptokok enfeksiyonlarına karşın AAA lı hastaların daha duyarlı oldukları ve hatta % 50-60 gibi yüksek oranlarda anti- Streptolizin O (ASO) titrelerinin saptandığı bildirilmiştir (24). Bir hasta (% 0.7) JRA tanısı aldı ve bir hasta da bursit tanısı ile opere edildi. Ailevi Akdeniz ateşinde plöreziye bağlı oluşan göğüs ağrısı sıklığı % 25-80 olarak bildirilmektedir (25). Genellikle tek taraflı, solunumu güçleştiren, hastanın yüzeyel solumasına neden olan göğüs ağrısı olur. Göğüs ağrısı atakları gösteren hastaların bir bölümünde çekilen akciğer grafisinde plevral efüzyon saptanır. Bazı hastalarda göğüs ağrısı ataklarına perikardit tablosu neden olabilir. Perikardit AAA'li hastaların % 0.5 inde bildirilmiştir (26). Tutar ve ark (27) tek bulgusu tekrarlayan perikardit olan iki AAA olgusu yayınlamışlardır. Göğüs ağrısı Türk AAA çalışma grubu na (18) göre % 31.2, bizde ise % 21.8 bulundu. Yine bir olgumuzda perikardit (% 0.7) tespit edildi. Askenazi dışı Yahudilerde ve Türklerde en sık M694V mutasyonu görülmektedir. Ermenilerde ise M680I mutasyonu en sık saptanmıştır. Askenazi ve Irak Yahudilerinde V726A mutasyonunun, Araplarda ise M694I mutasyonunun sık olduğu yayınlanmıştır (28). Ülkemizden yayınlanan bir çok çalışmada en sık M694V mutasyonunun görüldüğü bildirilmiştir (6,13,29). Akar ve ark (13) AAA tanısı ile izledikleri 230 hastada mutasyona yönelik yaptıkları çalışmada mutasyonları sıklık sırasına göre % 44 M694V, % 12 4

M680I, % 11 V726A, % 3 M694I olarak belirlemişlerdir. Türk toplumunda geniş bir seride yapılan çalışmada M694V % 51.5, M680I % 9.2, V726A % 2.8, M694I % 0.4, E148Q % 3.5 mutasyon oranları rapor edilmistir (6). Balcı ve ark (29) 25 olguluk fenotip-ii AAA hastasındaki MEFV gen mutasyon analizinde, M694V mutasyonu sıklığı % 38, M680I % 8, V726A % 4 ve E148Q % 4 olarak bildirmiştir. Çalışmamızda hastaların 52 sinde (% 36.6) M694V homozigot belirlenmiştir. Ayrıca homozigot ya da heterozigot mutasyonlu tüm olguların allel sıklıkları göz önüne alındığında M694V mutasyonuna % 57.7 ile en fazla rastlanırken bunu sırası ile M680I (% 20.4), V726A (% 14.0) ve E148Q (% 11.2) izlemektedir. Ayrıca çalışmamızda klinik bulguların mutasyon tipine göre değerlendirilmesinde, M694V homozigot mutasyonlu hastalarda diğer tüm mutasyon tiplerine göre eklem şikâyetleri anlamlı olarak daha sık bulundu. Ayrıca M694V alleli taşıyan (heterozigot ya da homozigot) hastalarda da eklem şikâyetleri anlamlı olarak daha sık saptandı. Nitekim Türk FMF çalışma grubunun çalışmasında da mutasyonların klinik bulgularla korelasyonunda ateş, karın ağrısı ve amiloidoz sıklığı bakımından bir farklılık bulunamaz iken, eklem şikayetlerinin M694V/M694V homozigot hastalarda anlamlı olarak daha sık olduğunu bildirilmiştir (18). Hastalığın en ciddi komplikasyonu amiloidoz olup, gelişme sıklığı toplumlar ve ırklar arasında, hatta aynı toplumun değişik bölgelerinde belirgin farklılıklar göstermektedir. Yayınlanan bir makalede AAA ya bağlı amiloidoz gelişimi Türklerde % 60, Askenazi dışı Yahudilerde % 27, Amerika da yaşayan Ermenilerde % 1-2 olarak bildirilmiştir (1). Bir başka çalışmada ise bildirilen amiloidoz gelişme oranı Türklerde % 12.9 olarak belirtilmiştir (18). Ülkemizde yapılan başka bir çalışmada bu oran % 40 dır (30). Bizim serimizde ise 4 hastada (% 2.8) amiloidoz görüldü. Amiloidoz görülme sıklığımızın, çalışmanın çocukluk yaş grubunda olmasına bağlı olarak düşük bulunmuş olabileceğini düşünmekteyiz. Amiloid birikimine bağlı böbrek yetmezliği tespit edilmedi. Ailevi Akdeniz ateşi ile ilgili bu bilgileri, ülkeleri düşünerek ele aldığımızda hastalığın ırklar arasında belirgin farklılıklar gösterdiği açıkça görülmektedir. Ancak, ülkemizde yapılan 2 farklı çalışmada amiloidoz gelişimi ile ilgili çok farklı 2 sonuca ulaşılmış olması, çalışma gruplarındaki hasta seçimi özelliklerinin değişken olmasından ve muhtemelen homojen dağılım göstermemesinden kaynaklandığı şeklinde açıklanabilir. Çeşitli etnik gruplardaki AAA hastalarında yapılan ilk çalışmalarda M694V homozigot mutasyonunun yüksek amiloid riski taşıdığı belirtilmiştir. Yine mutasyonun M694V homozigot olması, Ermenilerde ve Yahudilerde hastalığın şiddetli gidişi ile ilişkili bulunmuştur. Türklerde ise benzer ilişki gösterilememiştir (31,32). Yalçınkaya ve ark (33) 167 AAA hastasını içeren fenotip-genotip araştırmasında Türklerde herhangi bir mutasyonu homozigot veya birleşik heterozigot taşımanın hastalığın şiddetini ve amiloidoz gelişimini belirlemediği bildirmişlerdir. Benzer sonuçlar İngiltere'den Booth ve ark (34) tarafından da yayınlanmıştır. Farklı etnik gruplarda yapılan çalışmalarda V726A homozigotları ve birleşik heterozigotların amiloide duyarlı olmadıkları rapor edilmiştir. Buna karşın Yalçınkaya ve ark (35) tarafından Türklerde V726A mutasyonu taşıyan amiloidozlu vakalar bildirilmiştir. Ayrıca Türklerde yapılan çalışmalarla M694V dışında tüm mutasyonlarda amiloid geliştiği belirlenmiştir (32). Nitekim çalışmamızdaki 4 amiloidoz olgusunun birinde M694V diğerinde M680I homozigot mutasyon varken 2 olguda ise mutasyon tespit edilememiştir. Avrupa da E148Q mutasyonunun yaygın olduğu belirtilirken ülkemiz için sıklığı % 13 olarak rapor edilmiştir (36). Bizim serimizde % 11.2 bulunmuştur. Bu mutasyonun fenotipik etkisi ile ilgili farklı yorumlar çeşitli çalışmalarda verilmektedir. Bir çalışmada E148Q mutasyonu bakımından homozigot olanların hasta olmadığı, hastalığın ortaya çıkması için başka mutasyonların da gerektiği vurgulanırken (37) bir başka çalışmada ise bu mutasyonun AAA in patofizyolojisinde rol oynadığı belirtilmektedir (38). Tchernitchko ve ark (39) E148Q nun polimorfik bir varyant olduğunu ve zararlı olmadığını belirtmektedir. Bizim çalışmamızda ise 4 homozigot ve 8 heterozigot E148Q mutasyonu olan hasta vardı. Ayrıca 3 hastamızda E148Q homozigot mutasyonu ile birlikte M694V ve T267I homozigot mutasyonları da mevcuttu (üçlü homozigot mutasyon). Ülkemizde AAA hastaları arasında V726A mutasyonuna % 9 sıklıkla rastlandığı belirtilmektedir (4,40). Bizim serimizde ise % 14 bulundu. Düşük etkili bir mutasyon olarak tanımlanmasına karşın amiloidoz 5

gelişen hastalar da rapor edilmiştir (36). Sıklıkla Arap populasyonlarında rastlandığı belirtilen A744S mutasyonuna (36) çalışma grubumuzda % 1.4 oranında rastlanmıştır. Son yıllarda ülkemizden çeşitli araştırmacıların da bulunduğu birçok yayın ile AAA'da amiloid dışı glomerüler patolojiler görüldüğü bildirilmiştir. Bunların arasında fokal ve diffüz proliferatif glomerülonefrit, rapidly progresif glomerülonefrit, mezenjiokapiller glomerülonefrit, mezenjiyal proliferasyon, IgM nefropatisi, IgA nefropatisi yer almaktadır (41,42). Yalçınkaya ve ark (42,43) AAA non-amiloid glomerüler hastalık birlikteliğinin tesadüfî olmaktan çok, AAA'nın bazı glomerüler hastalıkların gelişimini kolaylaştırıcı rolü olabileceği yorumunu yapmışlardır. Çalışmamızda ise bir olguda (% 0.7) diffüz endokapiller proliferatif glomerülonefrit, bir olguda (% 0.7) IgM nefropatisi belirlendi. Türk AAA çalışma grubuna göre nonamiloid glomerüler hastalık % 0.8 olarak bildirilmiştir. Yeterli epidemiyolojik çalışma olmadığından amiloid dışı glomerüler hastalıkların AAA'lılarda daha sık olduğunu söylemek şimdilik mümkün değildir. Ailevi Akdeniz ateşi ile birlikteliği olan önemli bir hastalık grubu da vaskülittir. Henoch-Schonlein purpurası ve PAN, AAA'lı hastalarda normal popülasyona göre daha sık görülmektedir (11). Türk AAA çalışma grubuna göre HSP % 2.7, PAN % 0.9 bulunmuştur. Bizim serimizde ise 2 HSP (% 1.4), 1 PAN (% 0.7) tespit edildi (25). Vaskülit tablosu ile AAA atağı klinik ve laboratuar bulguları yönünden benzerlik göstermesi nedeniyle vaskülitler hem ayırıcı tanıda düşünülmeli hem de birliktelik olabileceği unutulmamalıdır. Sonuç olarak, bölgemizdeki AAA hastalarında en sık M694V homozigot mutasyonu saptanmış olup bu mutasyon ile eklem ağrısı arasında görülme sıklığı bakımından anlamlı bir ilişki mevcut idi. Ayrıca karın ağrısı yakınması olan çocuklarda apendektomi öncesi mutlaka AAA yönünden ayrıntılı öykü sorgulanmalıdır. Ülkemizde taşıyıcılık oranları çok yüksek olmasına rağmen yine de şüpheli klinik şikâyetleri olan AAA lı hasta yakınlarının da mutlaka genetik açıdan değerlendirilmesi gerekmektedir. Kaynaklar 1. Ben-Chetrit E. Familial mediterranean fever (FMF) and renal AA amyloidosis phenotype genotype correlation, treatment and prognosis. J Nephrol 2003;16:431-4 2. Drenth JP, Van der Meer JW. Hereditary periodic fever. N Engl J Med 2001;345:1748-57. 3. Gilgil E, Arman Mİ. Ailesel Akdeniz Ateşi. In: Göksoy T. (ed). Romatizmal Hastalıkların Tanı ve Tedavisi. Antalya: Yüce Yayım 2002. 4. Bakkaloğlu A. Familial Mediterranean fever. Pediatr Nephrol 2003;18:853-9. 5. Özen S, Karaaslan Y, Özdemir O, Saatçi U, Bakkaloğlu A, Koroğlu E, et al. Prevalence of juvenile chronic arthritis and familial Mediterranean fever in Turkey: A field study. J Rheumatol 1998;25:2445-9. 6. Yılmaz E, Özen S, Balcı B, Düzova A, Topaloğlu R, Beşbaş N, et al. Mutation frequency of FMF and evidence for a high carrier rate in the Turkish Population. Eur J Human Genet 2003;9:553-5. 7. Dinç A, Pay S, Turan M, Şimsek I. Prevalence of familial Mediterranean fever in young Turkish men. Clin Exp Rheumatol 2000;18:292. 8. Tunca M, Akar S, Hawkins PN, Booth SE, Sengül B, Yavuzşen TU, et al. The significance of paired MEFV mutations in individuals without symptoms of familial Mediterranean fever. Eur J Hum Genet. 2002;10:786 9. 9. Eisenberg S, Aksentijevich I, Deng Z, Kastner DL, Matzner Y. Diagnosis of familial Mediterranean fever by a molecular genetics method. Ann Intern Med 1998;129:539-42. 10. Ben-Chetrit E, Levy M. Familial Mediterranean fever. Lancet 1998;351:659-64. 11. Samuels J, Aksentijevich I, Torosyan Y, Centola M, Deng Z, Sood R, et al. Familial Mediterranean fever at the Millennium Clinical spectrum ancient mutations and a survey of 100 American referrals to the National Institutes of Health. Medicine (Baltimore) 1998;77:268-97. 12. Özdemir AL, Sökmen C. Familial Mediterranean fever among the Turkish people. Am J Gastroenterol 1969;51:311-6. 13. Akar N, Mısıroğlu M, Yalçınkaya F, Akar E, Çakar N, Tümer N, et al. MEFV mutations in Turkish patients suffering from familial Mediterranean fever. Hum Mutat 2000;15:118-9. 14. Olgun A, Akman S, Kurt I, Tüzün A, Kutluay T. MEFV mutations in familial Mediterranean fever: association of M694V homozygosity with arthritis. Rheumatol Int 2005;25:255-9. 15. Güran Ş, Gök F, Erdem H, Erdil A, Yakıcıer C, Dursun A, ve ark. Ailesel Akdeniz Ateş- familial Mediterranean fever- AAA düşünülen olgularda MEFV gen mutasyonları. Moleküler Tanı Dergisi 2003;1:42-4. 16. Savacı SS. Elazığ ili ve çevresinde ailevi Akdeniz ateşli (AAA) olgularda MEFV mutasyonlarının incelenmesi (Doktora Tezi). Elazığ: Fırat Üniversitesi, Sağlık Bilimleri Enstitüsü; 2003. 17. Schwabe AD, Peters RS. Familial Mediterranean fever in Armenians. Analysis of 100 cases. Medicine (Baltimore) 1974;53:453 62. 6

18. Tunca M, Akar S, Önen F, Özdoğan H, Kasapçopur O, Yalçınkaya F, et al. Familial Mediterranean fever (FMF) in Turkey: results of a nationwide multicenter study. Medicine (Baltimore) 2005;84:1-11. 19. Sohar E, Gafni J, Pras M, Heller H. Familial Mediterranean fever: A survey of 470 cases and review of the literature Am J Med 1967;43:227-53 20. Rawashdeh MO, Majeed HA. Familial Mediterranean fever in Arab children: the high prevalence and gene frequency. Eur J Pediatr 1996;155:540 4. 21. Sohar E, Pras M, Gafni J. Familial Mediterranean fever and its articular manifestations. Clin Rheum Dis 1975;1:195-209. 22. Yalçınkaya F, Tümer N, Özkaya N. Protracted arthritis of familial Mediterranean fever (an unusual complication). Br J Rheumatol 1997;36:1228-30. 23. Tekin M, Yalçınkaya F, Tümer N, Çakar N, Koçak H. Familial Mediterranean fever and acute rheumatic fever: A pathogenetic relationship? Clin Rheumatol 1999; 18:446 9 24. Yalçınkaya F, İnce E, Uçar T, Özkaya N, Tekin M, Elhan EH, et al. Antistreptococcal response is exaggerated in children with Familial Mediterranean Fever. Clin Rheumatol 2002; 21:378 81. 25. Eliakim M, Levy M, Ehrenfeld M. Recurrent polyserositis (familial Mediterranean fever). Elsevier, Amsterdam: North Holland Biomedical. 1981. 26. Kees S, Langevitz P, Zemer D, Padeh S, Pras M, Livneh A. Attacks of pericarditis as a manifestation of familial Mediterranean fever (FMF). QJM 1997;90:643-7. 27. Tutar HE, İmamoğlu A, Atalay S. Recurrent pericarditis as a manifestation of familial Mediterranean fever. Circulation 2000;101:71-2. 28. Touitou I. The spectrum of FMF mutations. II. International Conference 3-7 May, Antalya-Turkey. Lectures 2000. pp.23-24. 29. Balcı B, Tınaztepe K, Yılmaz E, Gücer S, Özen S, Topaloğlu S, et al. MEFV gene mutations in familial Mediterranean fever phenotype II patients with renal amyloidosis in childhood: A retrospective clinicopathological and molecular study. Nephrol Dial Transplant 2002;17:1921-3. 30. Odabas AR, Cetinkaya R, Selçuk Y, Bilen H. Familial Mediterranean fever. South Med J 2002;95:1400-3. 31. Dewalle M, Domingo C, Rozenbaum M, Ben-Chetrit E, Cattan D, Bernot A, et al. Phenotype genotype correlation in Jewish patients suffering from familial Mediterranean fever. Eur J Hum Gene 1998;6:95-7. 32. Yalçınkaya F, Çakar N, Mısırlıoglu M, Tümer N, Akar N, Tekin M, et al. Genotype-phenotype correlation in a large group of Turkish patients with familial Mediterranean fever: Evidence for mutation independent amyloidosis. Rheumatology 2000;39:67-72 33. Tekin M, Yalçınkaya F, Çakar N, Akar N, Mısırlıoğlu M, Taştan H, et al. MEFV mutations in multiplex families with familial Mediterranean fever: Is a particular genotype necessary for amiloidosis? Clin Genet 2000;57:430-4. 34. Booth DR, Gillmore JD, Booth SE, Pepys MB, Hawkins PN. Pyrin/Marenostrin mutations in Familial Mediterranean fever. QJM 1998;91:603-6. 35. Yalçınkaya F, Tekin M, Çakar N, Akar E, Akar N, Tümer N. Familial Mediterranean fever and systemic amyloidosis in untreated Turkish patients. QJM 2000;93:681-4. 36. Medlej-Hashim M, Loiselet J, Lefranc G, Megarbane A. Familial Mediterranean Fever (FMF): from diagnosis to treatment. Sante 2004;14:261-6. 37. Mansfield E, Chae JJ, Komarow HD, Brotz TM, Frucht DM, Aksentijevich I, et al. The familial Mediterranean fever protein, pyrin, associates with microtubules and colocalizes with actin filaments. Blood 2001;98:851-9. 38. Özen S, Beşbaş N, Bakkaloğlu A, Yılmaz E. Pyrin Q148 mutation and familial Mediterranean fever. QJM 2002;95:332-3. 39. Tchernitchko D, Legendre M, Delahaye A, Cazeneuve C, Niel F, Goossens, M et al. Clinical evaluation of a reverse hybridization assay for the molecular detection of twelve MEFV gene mutations. Clin Chem 2003;49:1942-5. 40. Yalçınkaya F, Topaloğlu R, Yılmaz E, Emre S, Erken E. On behalf of the Turkish FMF Study Group Distribution of MEFV mutations and phenotype genotype analysis in Turkish patients with FMF: A nationwide study (abstract). Clin Exp Rheumatol 2002;20 (suppl 26) s90 41. Said R, Nasrallah N, Hamzeh Y, Tarawneh M, Al-Khatib M. IgA nephropathy in patients with familial Mediterranean fever. Am J Nephrol 1988;8:417-20. 42. Yalçınkaya F, Tümer N, Tolunay O, Tekin M. FMF related non-amiloid glomerular disease. In Sohar E, Gafhi J, Pras M, eds. Proceedings of the 1st International Conference on FMF (Jerusalem 1997) Freund, Tel Aviv: 1997. p.175-180. 43. Yalçınkaya F, Tümer N. Glomerular lesions other than amyloidosis in patients with familial Mediterranean fever (Editorial). Nephrol Dial Transplant 1999;14:21-3. 7