Prof Dr Fulya Günşar
2 Milyar kişi HBV ile infekte, 350 milyon HBV taşıyıcı
Kronik Hepatit B enfeksiyonu Akut hepatit B enfeksiyonu geçiren hastaların yaklaşık %5 inde hastalık kronikleşir. ƒtaşıyıcı (asemptomatik HBV enf) ƒ Kronik hepatit ƒ Siroz ƒ Hepatosellüler karsinom geliştirebilir.
Tesadüfen HBsAg(+) liği saptanan olgularda %22 sinde kronik hepatit, %4 siroz, %0.4 ünde karaciğer kanseri (HCC) tespit edilmektedir.
Kronik HBV İnfeksiyonunda Prognoz Taşıyıcılarda uzun dönemde %15-40 ında ciddi komplikasyonlar Sirozlu olgu her yıl %4-10 u dekompanze hale gelmektedir. Yılda %2 sinde HCC gelişmektedir. Hastalar replikatif ise bu oran %12
Neonatal Dönemde Alınan HBV Enfeksiyonunda Doğal Seyir
HBV taşıyıcılığı Bu deyim tartışmalıdır (İnaktif, asemptomatik taşıyıcı?) HBV ile akut enfeksiyon geçirildikten 6 ay sonra halen HBsAg(+) olduğu durumdur. Türkiyede HBV taşıyıcılığı %3.9-12.5 (%4)
İnaktif HBV Taşıyıcılık Tanımı HBsAg si (+) hastalar (en az 6 aydır) Yakınmaları olmayan transaminazları normal. Fizik muayene ve ultrasonu normal HBVDNA:<2000IU veya 10000k/ml KC biyopsisi yapılırsa minimal bulgular Bir çok vakada şart değil. İzlemi gerektiren bir durumdur zaman içinde HBV alevlenme gösterebilir.
İnaktif HBV Taşıyıcılarında prognoz 1989-2012 yıllarında 146 inaktif HBV izlenmiş Ortalama 8+6,3 yıl izlenmiş %38 inaktif olarak devam etmiş %30 da ALT yükselmesi %47 de HBVDNA yükselmeleri olmuş %88. "inaktif taşıyıcı", 8.9% HBsAgkaybı, %0.7 spontan aktivasyon tedavi gerekmiş, %1.4HCC gelişmiş. Tong MJ et al. J Dig Dis. 2013 Feb
HBV taşıyıcıları nasıl izlenmeli? İlk 1 yıl 3 ayda bir ALT*, 6 ayda bir HBVDNA 2.yıl 6 ayda bir ALT * ve HBV DNA Erkekler 40 y üzeri, kadınlar 50 y üzeri 6 ayda bir özellikle HCC açısından USG ile tarama Ailede HCC öyküsü varsa USG taramaları daha erken yaşta ve tedavi gerekliliği açısından daha dikkatli değerlendirme
Kronik HBV enfeksiyonunda Tanı Transaminazlarda yükseklik, HBsAg(+), total anti HBc(+), Anti HBs(-) HBeAg veya Anti HBe (+), HBVDNA düzeyi Anti HDV Akut alevlenme şüphesi anti HBc IgM, Karaciğer hastalığı ileri evrede ise pr zamanında uzama, alb düzeyinde düşme, pansitopeni, hiperbilirubinemi US ve karaciğer biyopsisi
Kr HBV Enfeksiyonunda ne zaman biyopsi alınmalı İmmün toleransta biyopsiye gerek yoktur. Ancak 30y üzerinde ve ailede siroz veya HCC öyküsü varsa yapılabilir. HBeAg(+), veya Anti HBe:(-) HBVDNA>10 4 k/ml, ALT yüksek AntiHBe(-), sürekli HBVDNA > 10 4 k/ml ve USG de splenomegali veya KC de heterojenite varsa ALT normal olsa bile!! biyopsi yapılması prognoz ve tedavi belirlenmesi açısından faydalıdır
Tipik siroz bulguları varsa karaciğer biyopsisine gerek yoktur.
Fibrozis Değerlendirmede Yeni Yöntem Transient Elastrografi (Fibroscan)
Kronik Hepatit B de Ne zaman Tedavi Düşünülmeli? ALT yüksek HBVDNA> 2000IU veya 10000k/ml Ülkemizde SUT a göre, KC biyopsisinde; Nekroinflamatuvar aktivite (grade) >6 stage (fibrosis)> 2 HBVDNA>2000IU/ml= 10000k/ml tedavi, alabilir. Karaciğer sirozu olup HBVDNA (+) olanlar
Kronik Hepatit B tedavisi İnterferonlar Lamivudin Adefovir Telbivudin Entecavir Tenofovir Tenofovir alefenamide
Kronik HDV Enfeksiyonu Ancak HBV ile beraber varlık gösterebilir. HBV ile beraber veya onun üzerine sonradan eklenmiş enfeksiyon yapar.(hbv + hastaların %5 inde) HBV e benzer şekilde kronik hepatit, siroz veya HCC oluşturabilir. Anti HDV ve HDV RNA(+) liği ile tanı konur. HBsAg RNA genomu Delta antijenleri
Kronik HDV Enfeksiyonu Ülkemizde güney doğu bölgesinde oldukça sıktır. Korunma yolları bulaş HBV e benzer. Tedavide tek etkili ilaç interferonlardır.
Hepatit B ve D enfeksiyonundan Korunma Genel Önlemler İmmünoprofilaksi a.)pasif bağışıklama b.)aktif bağışıklama c.)pasif+aktif bağışıklama
Temas Öncesi Hepatit B aşısı önerilen Gruplar Sağlık personeli, doktorlar, diş hekimleri, hemşireler, laboratuvar çalışanları, Sık kan ürünleri ve kan transfüzyonu gerektiren hastalar, Aile içi bulaş riski olan olgular Hemodiyaliz hastaları ve personeli Mental retardasyonu olan kişiler ve bunların bakıcıları, Hepatit B enfeksiyonunun prevelansının yüksek olduğu toplumlar, IV ilaç bağımlıları Fazla sayıda cinsel partneri olan homoseksüel ve heteroseksüeller Kronik karaciğer hastaları, tx bekleyen olgular
Aşı ile ilgili Önemli Noktalar Çocuklarda HBV durumu bakılmaksızın aşı yapılabilir Erişkinde HBV durumuna bakıp ona göre aşılanmalı Çocuklarda anne HBV li değilse aşı tuttu mu? diye bakılmayabilir. Erişkinde immün sistemi normalse aşı tuttu mu diye bakılmayabilir ancak son dozdan 1 ay sonra bakılması daha uygundur. Aşı bir kez tuttu ise tekrar aşılama gerekmez.
Aile Hekimi İnaktif HBV taşıyıcısında neler Yapılmalı? Hastaya taşıyıcılık durumunun da izlenmesi gerektiği açıklanmalı İlk 1 yıl 3 ayda bir ALT*, 6 ayda bir HBVDNA 2.yıl 6 ayda bir ALT * ve HBV DNA (6-12 ayda bir) 6 ayda bir özellikle HCC açısından USG ile tarama E>40y ve K>50y HAV ile karşılaşmamışsa (antihav:- ise) HAV aşısı da yaptırmalı. Delta varlığı da araştırmalı(anti HDV:+ çıkarsa HDVRNA bakılmalı)
Etyolojisi bakılmaksızın tüm kr hepatit ve siroz hastaları HBV veya HAV ile karşılaşmamışlarsa HBV ve HAV aşısı yapılmalıdır.
Aile Hekiminin HBsAg(+) hastanın ailesi için önerileri neler olmalı? Anne babası ve kardeşlerinin, eşi, çocuklarının ve evde beraber yaşayanların öncelikle HBV durumuna bakılıp gerekirse aşı yapılmalı Çatal, bıçak, tuvalet vs ayırmaya gerek yoktur. Ortak traş bıçağı, tırnak makası, diş fırçası kullanılmamalı.
Gebelik ve HBV Enfeksiyonunda Aile Hekimlerinin İçin Önemli Noktalar Tüm gebelerin HBV durumu kontrol edilmeli (-) ise aşılanmalı(2.trimastere geçmeden). İnaktif HBV taşıyıcılarının gebe kalmasında sakınca yok. Kronik HBV enfeksiyonlu hasta gebelik düşünüyorsa uzman görüşü alınmalı. Antiviral tedavi alırken gebe kaldı ise uzman görüşü alınmalı. Tenofovir ve telbivudin gebelik kategorisi B Lamivudin, adefovir ve entecavir gebelik kategorisi C Pegile IFN gebelik kategorisi X, kontraendikedir.
Gebelik ve HBV Enfeksiyonunda Aile Hekimlerinin İçin Önemli Noktalar II HBV li kadın gebe kalırsa aylık kontrollerde ALT, AST bakılmalı. 3. trimastere girmeden önce HBV DNA baktırmalı. Kronik hepatit B li gebe kadında 3. trimasterde HBVDNA>200 000 IU/L ise (özellikle HBeAg(+)) antiviral tedavi almalı (lamivudin, telbivudin veya tenofovir). HBV li kadınlar emzirebilir. Doğumdan sonra tenofovir alması gereken kadınların emzirmesinde şu anki verilere göre bebek için sakınca yok.
Hepatit C Dünyada yaklaşık olarak 200 milyon kişi enfektedir. Enfeksiyon, genellikle belirti vermeden ilerleyerek, karaciğer yetmezliği ve hepatosellüler karsinomaya sebebiyet veren akut ve kronik hepatit C hastalığına yol açmaktadır. Kronik hepatit ve siroz etyolojisinde %25 sıklıktadır Günümüzde tanımlanmış 7 farklı genotipi mevcuttur. Genotip 1 (GT1) hepatit C virüsünün en yaygın görülen türüdür
Ülkemizdeki Prevalans ve Genotip Dağılımı Ülkemizdeki genotip dağılımı 13 Türkiye bir GT1b ülkesidir! Prevalans : % 0,5-1 (TKAD & VHSD) Erişkinlerde 2000 yılından sonra yapılmış çalışmalara bakıldığında toplam 16 160 kişideki anti-hcv pozitifliği %1.15 tir. Ülkemizde genotip dağılımında genotip 1b başta olmak üzere belirgin bir genotip 1 hakimiyeti vardır. HCV genotipi terapötik açıdan önemlidir: IFN/RBV kombinasyonuna genotip 1 hastaları genotip 2 ve 3 e göre çok daha az yanıt vermektedir. 11
HCV enfeksiyonunun özellikleri %80 olgu kronikleşir. Kronik hepatit gelişenlerin yaklaşık %20 sinde 10-20 yılda siroz gelişir. Hastaların çoğu asemptomatiktir. Transaminaz yüksekliği araştırılırken veya halsizlik yorgunluk gibi semptomlar araştırılırken tesadüfen ortaya konur. Sirozlu hastaların yılda %1-4 ünde HCC gelişir.
Tanı Transaminaz (SGOT,SGPT) yüksekliği Diyaliz hastalarında transaminazlar normal olabilir. Serolojik test olarak Anti HCV, HCV RNA(+) olur. Karaciğerde oluşturmuş olduğu hasarı belirlemek açısından karın ultrasonu, fibroscan ve karaciğer biyopsisi yardımcıdır
Anti HCV(+) ve HCVRNA(-) Olan Hastalarda Ne Düşünmeliyim? Yalancı AntiHCV(+) liği Antijenik benzerlik ile (OİH vb..) Tedavi almış ve KVY geliştirmiş olabilir HCV enf almış %20 kişinin kendi immün sitemi ile atılmış (doğal bağışık)
Bulaşma Şekilleri Kan transfüzyonu, Narkotik ilaç kullanımı Cinsel ilişki Perinatal bulaşma (anneden) İnfekte kesici aletlere maruz kalma, sterilizasyon protokolünde aksaklıklar,ile hastadan hastaya bulaş Hastadan sağlık çalışanlarına iğne batmaları ile %2-5 oranında bulaş Hemodiyaliz hastalarında diyaliz sırasında Sağlık çalışanlarından hastaya nadiren
Korunma HCV için aşı veya koruyucu Ig yoktur. Genel önlemler, tıbbi aletlerin sterilizasyon işlemlerini kurala uygun olarak yapmak çok önemlidir. Kan ürünlerinin anti HCV testi ile kontrolü hastalığın önlenmesi açısından çok önemlidir.
Kronik Hepatit C tedavisi Hepatit C tedavisi, 1996 yılında interferon (IFN) ile başlamış, günümüze gelene kadar geliştirilen tedavi rejimleri ile KVY düzeyinde artış sağlanmıştır. 100 KVY (%) 80 60 40 20 %2 7 IFN 21 %16 28 IFN + RBV 21 %42 54 Peg- IFN + RBV 2 2 24 %59 75 TLV/ BOC + Peg- IFN + RBV 2 5-28 %78 92 SOF + Peg- IFN + RBV 29 IFN: interferon RBV: ribavirin Peg-IFN: peginterferon TLV: Telaprevir BOC: Boceprevir SOF : Sofosbuvir KVY: Kalıcı Virolojik Yanıt KVY ye ulaşan hastaların %99 undan fazlası hepatit C enfeksiyonundan tamamen kurtulmuştur.
DOĞRUDAN ETKİLİ ANTİVİRALLER İÇİN HEDEFLER Reseptöre bağlanma ve endositoz Fusion and uncoating Transport ve salınım (+) RNA Virion üretimi Translasyon NS3/4 ve poliprotein Proteaz oluşumu inhibitörleri Membranous web NS5B polimeraz inhibitörleri RNA replication Nükleos(t)id Non-nükleosid NS5A inhibitörleri replikasyon ve üretim Manns MP, et al. Nat Rev Drug Discov. 2007
Kapsid 5 NTR Direkt Etkili Antiviraller (DAA) Zarf Glikoproteinleri Yapısal Proteinler Yapısal Olmayan Proteinler Metalloproteaz Serin Proteaz RNA helikaz Kofaktörler 3 NTR RNA Polimeraz C E1 E2 NS1 NS2 NS3 NS4A NS4B NS5A NS5B Proteaz İnhibitörleri Paritaprevir Telaprevir Boceprevir Simeprevir Faldaprevir Asunaprevir Grazoprevir Sovaprevir ACH-2684 NS5A İnhibitörleri Ombitasvir Daclatasvir Ledipasvir GS-5816(velpatasvir) ACH-3102 PPI-668 GSK-2336805 Samatasvir Elbasvir Nuc Sofosbuvir VX-135 IDX-20963 ACH-3422 Polimeraz İnhibitörleri Non-Nuc Dasabuvir Deleobuvir BMS-791325 PPI-383 GS-9669 TMC-647055 Schinazi R, Halfon P, Marcellin P, Asselah T. Liver International 2014
Hepatit C Tedavisi Kimlere Verilmeli ve Kimler Öncelikli? Kompanze yada dekompanze karaciğer hastalığı olan ve HCVRNA(+) olan tüm hastalar aslında tedavi adayıdır. Öncelikli Hastalar İleri fibrozisli (F3 veya F4 olanlar) ve dekompanze sirozlu hastalar HBV veya HIV koenfeksiyonu olanlar Karaciğer transplantasyonu yapılacaklar veya transplantasyondan sonra HCV nüksü olanlar Şiddetli ekstrahepatik hastalığı olanlar Bulaştırıcılık riski yüksek olanlar (intravenöz ilaç bağımlıları, homoseksüeller, hemodiyaliz hastaları, gebe kalmak isteyen kadınlar)
Polimeraz İnh+NS5A inh
HCV-TARGET Gerçek yaşam verisi 8, 12, ve 24 hafta LDV/SOF±RBV tedavisi alan hastaların SVR 12 değerleri (Per Protokol Analiz) 100 161 80 LDV/SOF, N=969 27 Virolojik yanıt LDV/SOF LDV/SOF + RBV, N=105 LDV/SOF+RBV 97 97 95 97 154 13 3 92 SVR12, % 60 40 20 0 150/ 154 627 607/ 627 153/ 161 8 Weeks, n 12 Weeks, n 8 hafta 24 Weeks, n 12 hafta Other*, n 24 hafta 12 Weeks 12 hafta 24 Weeks 24 hafta Other* 86/ 89 89 12/ 13 *Other regimen durations did not satisfy a window of +/- 1 week to be included in the standard duration groups Terrault, AASLD, 2015, 94 LDV/SOF LDV/SOF+RBV
Ombitasvir: HCV NS5A inh.paritaprevir: HCV NS3/4A proteaz inh/ritonavir (Viekirax)+Dasabuvir NN. Polimeraz inh (exviera ) 3D Kombinasyonu
PEARL-II ve PEARL-III: Toplu Etkililik Analizi 100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 %100 80 KVY12 SVR12 (%) 60 40 20 0 Genel Önceki tedavi Cinsiyet VKİ Başlangıç viral yük IL28B Maieron A, Puoti M, Enejosa JV, et al. Poster P0047 at 22nd United European Gastroenterology Week 2014 October 18-22, Vienna, Austria.
Sonuç Yeni DAA lar HCV tedavisinde %100 lere varan KVY oranı ile çok başarılı ajanlardır. Tedavinin tek tablete kadar inebilmesi 8 hf ya kadar düşebilen tedavi süresi ile daha kolay yönetilebilmekte ve tolere edilebilmektedir. DAA ilaçlar böbrek yetmezliği olan veya dekompanze karaciğer hastalığında hatta karaciğer naklinden önce ve sonra da kullanılabilmektedir. İlaç maliyeti önemli problem!!!!! İlaç etkileşimleri ve ilaç dirençleri dikkat edilmesi gereken durumlardır.
Hepatit B,C ve D sirozunda Aile Hekiminin Dikkat etmesi Gerekenler Kompanze sirozlu hastalarda genelde ilaçların doz ayarlaması gerekmez ancak tedavi sırasında herhangi bir YE çıkması halinde sağlık merkezine başvurmalı. Dekompanze sirozda hepatotoksite daha önemli sorun. Diüretik kullanımı sırasında diyete uyum, böbrek fonksiyonları ve elektrolit dengesizliği açısından dikkatli olunmalı. Uyku bozukluğu, diurnal ritmin bozulması hepatik ensefalopati habercisi olabilir Hepatosellüler karsinom gelişme riski yüksek olduğu için 6 ayda bir USG yapılmalıdır.
TEŞEKKÜRLER
Her Gebe HBV Durumu Açısından Araştırılmalıdır 16.haftaya kadar bakılmalı. HBsAg(+) ise HBeAg ve Anti HBe bakılmalı. HBsAg(-) ise anne aşılanmalı. HBeAg(+) anneler HBV yi doğacak bebeklerine geçirme oranı daha yüksektir (%85) HBeAg (+) olan bir anneden bebeğe geçiş; Aşı ve HBIG ile % 7 ye düşmüştür Sadece aşı %70 e düşürmektedir.
Intrauterin HBV Enfeksiyonu İçin Risk Faktörleri Annenin HBeAg(+) liği Yüksek HBV DNA (>6-8log 10 IU/ml) Annede HBV de spesifik allelik mutasyonlar Erken doğum tehditi Annenin akut HBV enfeksiyonu(özellikle 3.trimaster) Daha önceki gebeliğinde HBVnin bebeğe geçiş öyküsü
Tenofovir Disoproxil Fumarate ve Laktasyon TDF kullanan kadınlarda çalışma yok, hayvan modellerinde süte geçiş bildiriliyor. TDF süte sekrete edilmeden önce tenofovir haline dönüşüyor. Bu da GİS den absorbe edilmiyor. Bu nedenle de şu anki verilere göre annenin TDF kullanımının emzirme sırasında etkisi yok varsa da çok minimaldir. Pan CQ et al Dig Dis Sci 2012