Prof. Dr.Ender PEHLİVANOĞLU Marmara Üniversitesi Tıp Fakültesi Çocuk Sağlığı ve Hastalıkları Anabilim Dalı Pediatrik Gastroenteroloji Hepatoloji ve Beslenme Bilim Dalı, İstanbul Pediatrinin en önemli sorunlarından biri olan kronik ishal, kısa ve uzun süreli sonuçları ile dikkati çeken bir sağlık sorunudur. İmmün yetersizlik durumlarını dışlarsak, kronik ishal nadiren enfeksiyonlara bağlı gelişir. Çoğu zaman hastalığın zemininde besin maddeleri, immünolojik bozukluklar ve enzim eksiklikleri başta olmak üzere doğumsal hastalıklar yer alır. Bu yazıda bazı kronik ishal nedenlerine yer verilecektir. Çölyak hastalığı Ülkemizde oldukça sık görülen bu hastalık gluten içeren besinlere başlandıktan sonra belirti vermeye başlar. Kronik ishal Çölyaklı çocukların bir kısmında dikkat çeker. Ancak hastaların büyük bir kısmı ishal geliştirmeksizin asemptomatik veya latent dönem geçirirler. Bu durumlarda tanı konulması zordur (Tablo 1-2). ESPGHAN Kriterleri Anormal ince barsak mukozası Glutensizdite klinikyanıt Glutensiz diete histolojik yanıt Gluten denemesi sonucu histolojik ve/veya klinik yanıt Tablo 1. İnce barsak mukozasında hasar yapan tüm hastalıklar absorpsiyon yeteneğini bozarak kronik ishale neden olurlar. Villus Atrofisi çeşitli nedenleri vardınçölyak hastalığı, geçici gluten intoleransı, inek sütü protein intoleransı, soya protein intoleransı, gastroenterit, postgastroenterit sendromu, Giardiazis, otoimmun enteropati, kazanılmış hipogammaglobulinemi, Tropikal spru, protein-enerji malnutrisyonu gibi. Bu nedenle çölyak tanısı için çeşitli testler kullanılabilir (Tablo 3). 1
Tablo 3. Tanı yöntemleri Serolojik Testler Genetik Tarama Solunum Hidrojen Testi Lactulose/mannitol testi D-xylose testi Biokimyasal testler: KCFT Ultrasonografi Endoskopik inceleme Histopatolojik inceleme Proteoliz (mide, pankreas) Motilite ve salgı (gut) Mukus (gut) Mikrovillus membranı Enterosit (lizozim) B. Spesifik Gut-associated lymphoid tissue (GALT) Sekretuar IgA (slga) Makrofaj, mast hücreleri, T hücreleri İmmunglobulin yapan hücreler İntraepitelial lenfosit Tedavi: Kesin tedavi yöntemi yaşam boyu süren glutensiz beslenme şeklindedir. Hastaların genellikle uyamadığı bu tip sıkı beslenme rejimlerinin uygulanması aile ve hekimin başarısına bağlıdır. Çölyak hastalığına bağlı komplikasyonların önlenme ve tedavisi de uğraş gerektiren durumlardır. Gastrointestinal allerji Süt çocuğunun gastrointestinal mukozası kendisi için fizyolojik olan anne sütü ile beslendiği sürece nadiren hastalanır. Çeşitli nedenlerle bebeğe verilen besin maddelerine bağlı olarak 3 tür reaksiyon gelişir: besin intoleransı, besin idiosinkrazisi ve besin allerjisi. Besin allerjileri içinde yenidoğan döneminde en sık sorun doğuran tipler inek sütü ve formula allerjileridir. İnek sütüne bağlı reaksiyonların görülme sıklığı ülkelere göre değişmekle birlikte %0.5-8 arasında değişir. Bu bebeklerin %37-40ında atopik semptomlar bildirilmiştir. Kronik ve tekrarlayıcı ishal besin allerjilerinde sık görülen bir durumdur. Besin antijenleri arasında inek sütü proteinleri (Kazein, Whey proteinleri: beta-lactoglobulin, alfalactoglobulin, s.albumini ve immünglobulinleri), soya proteinleri (2S-globulin, soy tripsin inhibitör, soy lectin), ovalbumin, yumurta beyazı, balık, deniz ürünleri, sığır, domuz, fındık, fıstık, fasülye, kakao, elma, çilek, portakal, tahıllar, katkı maddeleri yer alır. Gastrointestinal allerji oluşumundan sorumlu faktörlerin başında mukozal immünite gelir. Bebek için risk doğuracak molekülün penatrasyonu ile başlayan reaksiyonlar sistemik olarak devam eder. Antijenik maddenin mukozadan geçişine engel oluşturan mukozal barier sisteminin bozulması antijenin dolaşıma katılması sonucunu doğurur. Makromoleküller 3 ana yoldan penetre olabilirler: M hücreleri, enterositler (endositoz/ekzositoz), intersellüler boşluk (Tablo 4). Tablo 4. Gastrointestinal mukozal immünite Gastrointestinal mukozal engel A. Nonspesifik Gastrointestinal allerjinin patogenezinde genetik faktörler önemli yer tutar. Atopik anne-baba bebeğinde riskin %58 olduğu bildirilmiştir. Bu bebeklerin kordon kanında IgE düzeyi yüksektir. Allerjik reaksiyonun oluşabilmesi için gerekli olan sensitizasyon intrauterin dönemde transplacentar olarak gerçekleşir. Postnatal dönemde ise antijenle erken tanışma önem taşır. Sonuçta Tip I, III ve IV reaksiyonları gelişir (Tablo 5). Tablo 5. Patogenez A. Genetik yatkınlık, çevresel faktörler B. Tip I Reaksiyon: Reaginic IgE antikorları, mast hücre degranülasyonu C. Tip III Reaksiyon: Nonreaginic IgG antikorları, immün kompleksler (besine karşı deri testi; olumsuz) D. Tip IV Reaksiyon: Nonreaginic T hücreleri Klinik bulgular Gastrointestinal allerjide organ veya sisteme özgü patoloji ve klinik bulgular gelişirken genel bulgular da ( anafilaksi, şok ) oluşabilir (Tablo 6). Tanı Yenidoğan ve süt çocukluğu döneminde tutulan bölgeye göre gelişen semptom ve bulguların iyi yorumlanması ve bunların beslenme ile ilişkisinin gözlemlenmesi tanı için esastır. İnek sütü allerjisinin tanısında Goldman Kriterleri (inek sütü eleminasyonu sonrası semptomların gerilemesi, süt verilmesinden 48 saat sonra semptomların yinelemesi, ve üç kez yapılan denemelerin aynı sonuçları doğurması) kullanılır. Allerjik reaksiyondan sorumlu olduğu düşünülen besin maddesinin verilmemesi ve semptomlar kaybolunca tekrar başlanarak reaksiyon gözlenme yöntemi tüm gastrointestinal allerji tiplerinde kullanılabilir. İmmünolojik testler ve deri 2
testleri allerjiyi göstermede yararlıdır. Tutulan organın incelenmesi ve ayırıcı tanı için endoskopi ve histopatolojik inceleme değerlidir. Mukozal hasarın tipi, eozinofilik infiltrasyon, ödem gibi bulgular tanıyı destekler (Tablo 7). Tablo 6. Gastrontestinal allerjide sisteme göre ana klinik özellikler A- Gastrointestinal 1. Besin enteropatisi Süt, soya, balık, yumurta, pirinç genellikle geçici (<2-3 yaş) ishal, kusma, karın ağrısı, kanlı dışkılama, anemi Histopatoloji: villus atrofisi Tedavi: eleminasyon yararlı 2. Eozinofilik gastroenteropati Mide ve ince barsakta infiltrasyon protein kaybettiren enteropati (ödem, asit, zayıflama) demir eksikliği anemisi aile hikayesi; + Tedavi: eleminasyon başarısız, steroid başarılı 3. Besine bağlı kolitis Karın ağrısı kanlı ishal, anemi Rektosigmoidoskopi; mukozal eritem, aftöz lezyon, ülserasyon, infiltrasyon IgE; yüksek Tedavi: eleminasyon başarılı 4. Diğer gastrointestinal bulgular Gastroözofageal reflü Konstipasyon Oral ülserasyon Kolik B- Solunum Mevsimsel olmayan rhinitis Sinüzit Otitis media Asthma Deri testi;+ C- Diğer klinik bulgular Anjioödem Pruritis Deri döküntüsü Ürtiker Ağrı İrritabilite Artrit Tablo 7. Gastrointestinal allerjide tanı A. Eleminasyon-provokasyon testi B. Deri testi Belirli besinlerde %99 (+) sonuç C. İmmünolojik testler Total serum İgE İntestinal İgE RAST D. Gastroenterolojik incelemeler İntragastrik Provokasyon Endoskopik Kontrol Üst GİS Endoskopisi İnce barsak biopsisi Kolonoskopi Rektosigmoidoskopi Kolonik biopsi Absorpsiyon testleri Tedavi ve korunma Allerji oluşturan besinden kaçınmak ana tedavi yöntemidir. Eleminasyon dietinde seçilmesi gereken besin anne sütüdür. Hidrolize formulaların reaksiyon oluşturabileceği bilinmektedir. Soyalı formulalar da inek sütü veya standart bebek mamasına karşı allerji olduğunda sakınca oluşturabilir. Bu durumlarda tek seçenek elemental beslenme yöntemidir. Farmakolojik tedavide denenecek ilaçlar arasında ketotifen (1-2 mg/gün ), disodium cromoglycate (30 mg/kg/g ) ve kortikosteroidler yer alır. Gastrointestinal allerjinin önlenmesi gebelik ve yenidoğan döneminde alınacak önlemlerle gerçekleştirilebilir. Bu amaçla riskli bebeğin önceden, ailede atopi öyküsünün saptanarak ve kordon kanında IgE ölçülerek belirlenmesi gerekir. Emzirme döneminde maternal dietin düzenlenmesi, katı besinlere geç başlama, inek sütü ve formulalardan kaçınma yararlı yöntemlerdir. Anne adayına gebelik süresince diet uygulaması tartışmalı ve genellikle önerilmeyen bir yöntemdir. Malabsorsiyon sendromları Birçok konjenital hastalık yenidoğan ve çocukluk çağı süresinde kronik ishale neden olur. Bu grup hastalıkların bir kısmı geçici olduğu halde bir kısmı da yaşamsal öneme sahiptir. Genetik olarak geçen disakaridaz eksikliği Disakaridazlar bağırsakta fırçamsı kenarda bulunan enzimlerdir. Dört ana tip enzim tanımlanmıştır: Glocoamuylase - ( Maltase ) 1+Glucoamuylase - ( Maltase ) - 2, Sucrose -( Maltase ) + İsomaltase - (Maltase), Trehalase ve Lactase. Yeni doğanda lactase ve glucoamylase aktiviteleri mevcuttur. Laktaz aktivitesi gestasyonun üçüncü ayında başlar ve zamanla artar. Bu nedenle prematürlerde dahi laktaz eksikliği nadir görülür. Konjenital sukraz - İsomaltaz eksikliği Bu hastalıkta sukraz aktivitesi hemen hemen hiç bulunmaz. İsomaltaz ve maltaz aktiviteleri azalmıştır. Otozomal resessif geçer ve nadir görülür. Diete sukroz ve unlu besinler eklendiğinde kusma, ishal, büyüme geriliği gibi belirtiler başlar. Tanı: Beslenmeye bağlı ishal gelişmesi, sukroz tolerans testi, sukroz solunum hidrojen testi, ince 3
bağırsak biopsisinde enzim aktivite ölçümü tanıda yardımcıdır. Tedavi: Sukroz ve unlu besinlerden kaçınma ve diet düzenlenmesi şeklindedir. Konjenital ve edinsel laktaz eksikliği Konjenital tipi çok nadirdir. Doğumdan hemen sonra ishal, dehidratasyon ve malnutrisyon ile başlar. Dışkıda laktoz saptanır. Laktozsuz beslenme ile yenidoğan kilo almaya başlar. Edinsel tipi akdeniz bölgesi ve siyah ırkta yaygındır. Sütlü besinlerin alımı ve gastroenteritlerden sonra dikkati çeker. Konjenital transport bozukluğu Glukoz ve galaktoz malabsorpsiyonu Nadir görülen bir hastalıktır. Selektif olarak intestinal glukoz ve glaktoz - sodyum kotransportu bozuktur. Belirtiler doğumdan sonra başlar. İshal dehidratasyon, malnutrisyon ve metabolik asidoz önemli özellikleridir. Fizik muayene tamamen normaldir. Glukoz verildikten sonra veya açlıkta dahi glukozuri olabilir. Dışkıda indirgen madde bulunması ile birlikte ishalin varlığı Glukoz-Glaktoz Malabsorpsiyonu tanısını destekler. Solunum hidrojen testi, oral glukoz ve galaktoz tolerans testleri ve intestinal biopside enzim tayini önemli tanısal yöntemlerdir. Tedavi : Fruktoz bazlı formula ile beslenme sonucu ishal kesilir. Glukoz ve glaktoz içermeyen Glactomine 19 veya kalsiyum kazeinat, fruktoz, mısır yağı, elektrolit, vitamin ve eser elementlerin karışımından yapılan mama ile beslenme ana tedavidir. Yağ absorpsiyon bozuklukları Abetalipoproteinemi Plazma lipoproteinlerinin eksikliği ile giden ve otozomal ressesif geçen bir hastalıktır. Şilomikron ve VLDL'nin yokluğu sonucu trigliseritlerin transportu bozuktur. Yağda eriyen vitaminlerin eksikliği sonucu nörolojik, oftalmolojik ve hematolojik bulgular gelişir. Çok sayıda sistem tutuluşu tipiktir. İshal doğumdan sonraki ilk haftalarda dikkat çeker. Nörolojik ve oküler belirtiler 5 yaşından sonra gelişir. Retinitis pigmentosa, gece körlüğü ve nistagmus geç bulgulardır. Tanı: Akantositlerin varlığı ve otohemoliz tanıyı destekler. İnce barsak biopsisinde villusların normal görünmesine rağmen enterositlerde yağ damlacıkları saptanması mümkündür. Tedavi: Uzun zincirli yağ asitleri alımı kısıtlanır. MCT ve yağda eriyen vitaminler yüksek dozda verilir. Şilomikron retansiyon hastalığı, kolestrol ester depo ve Wolman hastalıkları da yenidoğan döneminde karaciğer tutulumu ve nörolojik bozukluklarla belirti verir. Lenfenjiektazide ise ishal ve protein kaybettiren entaropati ön plana çıkar. Aminoasit transport bozuklukları İnce barsak ve proksimal tubul seviyesinde aminoasit membran transport sistem bozuklukları sonucu değişik ağırlıkta oluşan bozukluklar gelişir. Bunların bazılarının klinik önemi olmadığı halde sistinüri, Hartnup hastalığı ve dibazik aminoasidüri, selektif methionin malabsorpsiyonu gibi klinik önemi olan hastalıklarda oluşabilir. Pankreatik yetmezlik Yenidoğanın pankreatik hastalıkları arasında kistik fibroz ve Shwachman sendromu öncelikle yer alır. Travma ve enfeksiyon sonucu pankreas hasarı bu yaş grubunda nadirdir. Prematüritenin derecesine bağlı olarak da pankreatik yetmezlik görülebilir. Shwachman sendromu: İshal, nötropeni, kemik iliği hipoplazisi ve büyüme-gelişme geriliği ile karekterize bir hastalıktır. Hastaların %10-15'inde metafizyel dysostosis görülür. Ter testi normaldir. Bozukluk sadece pankreatik enzim eksikliği şeklindedir. Pankreatik bikarbonat sekresyonu normaldir. Tedavi için beslenme öncesi pankreatik enzim verilmesi, yağda eriyen vitaminlerin beslenmeye eklenmesi ve dietin modifikasyonu gereklidir. Kistik fibroz: Genetik bir bozukluk sonucu gelişen pankreatik yetmezliktir. Malabsorpsiyonun yanısıra hepatik tutulumda sıklıkla gelişir. Primer bozukluk 7.kromozomdaki gende oluşan mutasyon sonucu ortaya çıkar. Bu gen klor transportundan 4
sorumlu olan cycticfibrosis transmembran regulator (CFTR) yapımında rol oynar. Fonksiyonel CFTR bulunmaması halinde mukus koyulaşır. Yenidoğan döneminde mekonyum ileus dikkat çeker. Birlikte bulunan intestinal atrezi %20-30 oranında görülür. Mekonyum pasaj güçlüğü olduğunda kusma ve abdominal distansiyon gelişir. Yenidoğanda hastalığın bir başka başlangıç şekli ishal, ödem, kanama eğilimi, büyüme geriliği şeklindedir. Kolestaz ile belirti veren hastalarda daha sonraki yıllarda siroz ve portal hipertansiyon oluşabilir. Rektal prolapsus, nazal polipler, pulmoner komplikasyonlar zamanla gelişir. Laboratuar bulguları Ter testi ana tanı yöntemidir. Hipokloremik alkaloz ve hiponatremik dehidratasyon dikkat çekici bulgulardır. Çeşitli ülkelerde çok sayıda gen mutasyonu tanımlanan kistik fibroz hastalığında başta delta F508 mutasyonu olmak üzere genetik araştırma yapılmalıdır. Tedavi Pankreatik enzim replasmanı, diet modifikasyonu, vitamin ve eser element verilmesi gerekli olur. Tutulan organa göre de tedavi gereklidir. Bilier siroza giden olgularda ursodeoxycolic asit (UDCA) tedavisi denenebilir. 5
6