DİABETİK RETİNOPATİLİ HASTALARDA OTONOMİK NÖROPATİNİN PUPİLLA BULGULARI AÇISINDAN DEĞERLENDİRİLMESİ

TC Sağlık Bakanlığı Dr. Lütfi Kırdar Kartal Eğitim ve Araştırma Hastanesi 2. Göz Kliniği Klinik Şefi:Prof.Dr. Yusuf Özertürk DİABETİK RETİNOPATİLİ HASTALARDA OTONOMİK NÖROPATİNİN PUPİLLA BULGULARI AÇISINDAN DEĞERLENDİRİLMESİ (Uzmanlık Tezi) Dr.Pınar VARCAN İSTANBUL-2004 1

İÇİNDEKİLER Sayfa No GİRİŞ...1 GENEL BİLGİLER...2 MATERYAL VE METOD... 39 BULGULAR...40 TARTIŞMA...47 SONUÇLAR...52 KAYNAKLAR...53 2

ÖNSÖZ Uzmanlık eğitimim sırasında yetişmemde bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, eğitimimde büyük katkıları olan, eğitimim süresince iyi bir göz hekimi olarak yetişmem için gayret gösteren değerli hocam ve klinik şefim Prof. Dr. Yusuf Özertürk e sonsuz saygı ve şükranlarımı sunarım. Uzmanlık eğitimimizde ve göz cerrahisini öğrenmemizde büyük katkıları olan, göz cerrahisini en ince ayrıntılarına kadar öğreten ve tezimin hazırlanmasında yardımlarını esirgemeyen şef yardımcımız Op.Dr.Anıl Kubaloğlu na teşekkürlerimi sunarım. Eğitimim sırasında yardımlarını esirgemeyen, göz cerrahisini öğrenmemde büyük katkıları olan başasistanımız Op. Dr. Ekrem Kurnaz a teşekkürlerimi sunarım. Eğitimim boyunca bilgi ve tecrübelerinden faydalandığım, her zaman desteklerini yanımda hissettiğim Op.Dr.Titap Yazıcıoğlu ve Op.Dr.Zeynep Eren'e teşekkürlerimi sunarım. Eğitimim boyunca beraber pek çok şey paylaştığımız, beraberce uzmanlık eğitimi yapmaktan mutluluk duyduğum sevgili asistan arkadaşlarıma, kliniğimizde çalışan hemşire ve personelimize teşekkürlerimi sunarım. Tüm eğitim ve öğrenim hayatımda desteklerini yanımda hissettiğim aileme sonsuz minnet ve sevgilerimi sunarım Dr. Pınar VARCAN 3

GİRİŞ 4

Diabetik otonomik nöropati (DAN), her iki tip diabetin de kabul edilmiş bir komplikasyonudur. Hastalığın süresi ile bağlantılıdır ve pupillayı etkileyebilir(1). Proliferatif retinopatinin gelişiminin multifaktöryel olduğu tahmin edilmektedir(2). Diabetin süresi, hiperglisemi kontrolünün iyi olmaması, proteinüri ve otonomik nöropati diabetik retinopatinin gelişmesinde rol oynamaktadır(2,3). Diabetik otonomik nöropatinin, diabetin erken safhalarında, hatta somatik nöropati ortaya çıkmadan önce başladığı, bilinen bir gerçektir(4,5). Ayrıca pupiller fonksiyondaki anormallikler kardiyovasküler otonomik fonksiyon anormalliklerinden önce tespit edilebilir ve diabetik otonomik nöropatinin en erken bulgusu olabilir(6). Bununla birlikte otonomik değişikliklerin mortalitede artışa sebep olduğu gözlenmiştir(7). Diabetik iriste pupiller değişikliklerden nöropatik ve myotik nedenlerin sorumlu olduğu belirtilmiştir(8,9). Klinikte diabetik hastalarda karşılaşılan myotik pupillanın sempatik ve parasempatik innervasyon arasındaki dengenin bozulmasıyla meydana geldiği düşünülmektedir(10). Bazı farmakolojik ajanlarla oluşan pupil yanıtı pupilin parasempatik fonksiyonunu göstermede oldukça yararlıdır. Metacholine ve pilokarpine gibi dilüe kolinerjik ajanlar, tonik pupil nedeni olan postganglionik parasempatik hasara sekonder denervasyon hipersensitivitesini gösterir(11,12). Benzer şekilde kokain damlaları sempatik yollardaki hasarı gösterebilirken, hidroksiamfetamin veya dilüe fenilefrin damlaları pre-gangliyonik ve post-gangliyonik sempatik lezyonların ayırt edilmesini sağlar(11). Fenilefrine yanıt olarak oluşan denervasyon hipersensivitesinin diabetik otonomik nöropatili hastalarda postgangliyonik sempatik pupiller değişiklikleri gösterdiği daha önceki çalışmalarda rapor edilmiştir(13). Bu çalışmanın amacı diabetik retinopatinin derecesi ve otonomik nöropati arasındaki ilişkiyi değerlendirmek, oküler parasempatik ve sempatik denervasyonunun, diabetik retinopati şiddetiyle korele olup olmadığını araştırmaktır. 5

GENEL BİLGİLER RETİNA RETİNA EMBRİYOLOJİSİ Retina, embriyolojik forebrainin dışarı çıkıntısıyla birlikte optik vezikülden köken alır(14). Bu tabaka metamorfik değişime uğrayarak tek tabakalı kolumnar hücrelerden dokuz tabakalı matür retinaya dönüşür. Pigment epiteli optik vezikülün iç kısmında nöral ektodermden oluşan kolumnar hücreler şeklinde kalır. Optik vezikül kendi üzerine katlandığı için retina hücreleri ile pigment epiteli tepe noktalarından yüz yüze gelirler ve aralarında sıkı bir bağlantı oluşmaz. Oluşan bu potansiyel boşluk tüm hayat boyunca kalır ve sıvı birikiminde retina altı boşluğu oluşturur. Retina embriogenezisinin ilk safhası optik vezikülün kolumnar hücrelerinin iki tabakalı dokuya yani nöroepitele dönüşmesidir. Gelişimin bu safhası optik vezikülün 4 mm lik safhasının invajinasyonu ile aynı anda olmaktadır. Optik vezikülün gelişiminin 3 mm lik safhasında içi boş küre şeklinde nöral tüpten ventrolateral çıkıntı oluşturur. Zamanla önbeyinden bir sapla ayrılacak şekilde gelişimini sürdürür. Üçüncü ventriküle ait boşluk bu sapın içinde (optik stalk) oluşur. Daha sonra optik vezikül optik çukuru oluşturacak şekilde invagine olur. Optik vezikülün invajinasyonun başlangıç safhasında primitiv oftalmik arterin distal ucu alttan embriyonik fissürün içine doğru uzanır. Fissür kapanınca arter marjinal zonu, lens vezikülünden ayıran boşluk tarafından çevrelenmiş olur. Altıncı haftadan üçüncü aya kadar nöroepitel tabakası daha sonra matür retinayı oluşturacak olan nöroblastik tabakaya dönüşümünü tamamlar. Fotoreseptör tabakayı oluşturacak olan dış retina gelişimini en son tamamlarken, ganglion hücrelerine dönüşecek olan iç retina ise ilk olarak dönüşümünü tamamlayan dokudur. Retinanın primer destek elemanları olan Müller hücreleri, ilk gelişen retina hücreleridir. Differansiyasyonun bir sonraki önemli basamağı gestasyonun dördüncü ayında gerçekleşir. Bu safhada dış nöroblastik tabaka, iç nöroblastik tabakanın 6

Amakrin ve Müller hücreleriyle birleşmek üzere içe doğru yönelir ve sonuçta iç nükleer tabaka oluşur. Arka bölüm, retina periferinden daha erken gelişim göstersede makula en son gelişen bölgedir. İç nükleer tabaka oluşumunu ortalama on ikinci haftada tamamlar. Morfolojik olarak retina matür görünümüne gestasyonun altıncı ayına kadar ulaşamaz. Sekizinci ay civarında iç retinanın vasküler sisteminin oluşması doğum sonrası altıncı aya kadar sürecek olan fovea gelişimi dışında retinanın matürasyonunu tamamladığını gösterir. Sekizinci aydan sonra mitotik proliferasyon ve sellüler hipertrofi proçesleri gerçekleşemeyeceğinden dolayı retina alanındaki herhangi bir genişleme ancak var olan dokunun incelmesi ile sağlanabilecektir. RETİNA ANATOMİSİ Retina, maküla adını verdiğimiz merkezi görme alanıyla görme keskinliği, renk algılama, kontrast duyarlılık ve periferik alanıyla görmemizi sağlar. Retina ora serratada 0,1 mm, ekvatorda 0,2 mm, optik sinir yakınında 0,56 mm kalınlığı olan ince saydam bir dokudur. İç yüzeyi vitreus yüzeyi ile temasta olup dış yüzeyi ise retina pigment epitelinden (RPE) retina içi mesafe denilen potansiyel bir boşluk ile ayrılmıştır. Arkada sinir lifi tabakası hariç bütün retina tabakaları optik sinir başında sonlanır. Periferide sensorial retina ora serrataya uzanır ve pars plana nonpigmente silyer epitel ile devam eder. Retina komşu pigment epiteli ve altındaki skleranın şeklini alsa bile pigment epiteline sadece iki bölgede sıkı yapışıklık gösterir: Optik disk ve ora serrata. Diğer bölgelerde yapışıklık zayıftır. Retina histolojik olarak 11 tabakadan oluşur. 1.Retina pigment epiteli 2.Fotoreseptör tabakası 3.Dış limitan membran 4.Dış nükleer tabaka 5.Dış pleksiform tabaka 6. İç nükleer tabaka 7.İç pleksiform tabaka 7

8.Ganglion hücre tabakası 9. Sinir lifi tabakası 10.İç limitan membran 1. Retina Pigment Epiteli Koroideanın bruch zarına yapışık tek sıralı, küboid yapıda melanin pigmenti içeren hücrelerdir. Bu hücreler arasında zonulo okludens denen sıkı bağlantılar vardır. Bu özelliğiyle ışığın koroideaya geçmesini engeller. Bu bağlantılar suyun ve iyonların serbest geçişini engeller. Bunun için metabolik enerji kullanarak sıvıyı subretinal alana pompalar. Pigment epiteli fotoreseptörlerin fonksiyonunu idame ettirmesindeki yaşamsal dokudur(15,16). Retina pigment epitel hücrelerinin şekil ve boyut farklılıkları mevcuttur. Maküla bölgesinde çap olarak daha küçük iken ( 10-14 milimikron) periferde hücreler düz ve daha geniş çapa sahiptir (60 milimikron). Retinada fotoreseptör hücrelerinin yoğunluğu retina içinde değişiklik gösterir ancak ortalama herbir retina pigment epitelinde 45 adet fotoreseptör bulunur. Retina pigment epiteli apikal ve bazal bölümlere ayrılır. Apikal kısmında fotoreseptörlerin dış segmenti ile bağlantılı uzun mikrovilliler bulunur. Ayrıca bu kısımda melanin granülleri yoğun olarak bulunur. Hücrenin orta kısmında çekirdek, golgi, endoplazmik retikulum ve lizozom mevcuttur. Bazal kısımda ise mikrovilliler bulunmaz bunun yerine maddelerin emilim ve sekresyon alanını arttırıcı katlantılar bulunur. Retina pigment epiteline ismini veren pigment melanindir ve bu pigment melanozom olarak adlandırılan stoplazmik granüllerde bulunur. Retina pigment epiteli vücutte pigmente olan ilk dokudur. Yaşam boyu bir miktar daha melanin yapımı devam eder. Yaşlılıkta melanin granülleri lizozomlarla birleşip parçalanıyor, bu yüzden yaşlılarda fundus daha az pigmente görülüyor. Retina pigment epitelinin diğer major pigmenti lipofusindir. Yaşla beraber retina pigment epitel hücrelerinde birikir. Lipofusinin retina pigment epitel hücreleri tarafından sindirilen dış segment yağlarından köken aldığı düşünülmektedir. Işık veya oksidasyonla zarar görmüş membran parçacıklarını temsil ediyor olabilir. Yaşlılarda retina pigment epitelinin parçalanmasıyla drusenler oluşur. Retina pigment epitel atrofisinde ve koroidal neovaskülarizasyonda aşırı lipofusin retina pigment epiteline zarar verir(17). 8

2. Fotoreseptör Tabakası Fotoreseptör hücreleri gözün dioptrik sistemi tarafından yönlendirilen imajı nöral sinyallere çevirerek görme olayını başlatan özelleşmiş hücrelerdir. Retinada koniler ve basiller olmak üzere iki fotoreseptör hücresi vardır. Basiller karanlıkta, koniler aydınlıkta işlev yaparlar. Foveada hiç basil bulunmazken koniler en yüksek konsantrasyonu sahiptir(18-22). İnsan koni pigmentleri 419 nm (mavi), 531 nm (yeşil), 558 nm (kırmızı) olmak üzere ışık spektrumunun üç bölgesindeki fotonları maksimum olarak absorbe ederler. Koniler ışıkta renk ayırımı, aydınlıkta görme ve keskin görmeden sorumludur. Koniler horizontal ve bipolar hücrelerle olduğu kadar diğer basiller ve konilerle de sinaps yaparlar. Konilerin toplam sayısı ortalama 6.000.000 dur. Basiller konilerden daha dar ve uzun yapıdadırlar. Periferik retinada basillerin çapı 25 mikrondur. Basiller alacakaranlıkta ve karanlıkta görmeden sorumludurlar. Bir basilde ortalama 6.000-10.000 disk bulunur. Basil iki horizontal hücre dentriti ile bir ya da daha çok bipolar hücre dentriti ile sinaps yapmaya uyumludur. Retinada toplam basil sayısı ortalama 120.000.000 dur. Fotoreseptörleri 6 kısımdan oluşmaktadır. a. Dış segment Pigment epiteli ile ilişkili olan ve aralarında görme pigmenti bulunan disklerden oluşan kısımdır. İnsanda çoğunlukla silindirik yapıda (rod) olup sayıları 110-130 milyon kadardır. Diğerleri ise konik şekildedir (koni) ve sayıları 6.3-6.8 milyon arasında değişir. b. Silyum Dış segment ile iç segmenti birbirine bağlayan tüp şeklindeki bölümdür. c. İç segment Dış kısmına elipsoid denir ve mitokondriler içerir. İç kısmına da myoid denir ve ribozomlar, golgi kompleksi ile çeşitli vezikül ve vakuoller ihtiva eder. d. Dış lif İç segmenti hücre gövdesine bağlar. 9

e.hücre gövdesi Nükleus içerir ve dış nükleer katta yer alır. f. İç lif Dış pleksiform katta yer alır ve rodlarda sferül, konilerde pedikül denilen özel sinaptik bir genişleme ile sonlanır. 3. Dış Limitan Membran Müller destek hücrelerinin uzantılarından oluşur. Gerçek bir membran değildir. Koni ve basil hücreleri bu membranı delerek geçerler. Periferik retinada bu membran ora serrata pigment epiteli ile birleşir. 4. Dış Nükleer Tabaka Koni ve basil hücre nükleuslarından oluşur. 5. Dış Pleksiform Tabaka Hücre nükleusundan yoksun, retinanın 1. sinaps tabakasıdır. Bu tabakada koni ve basil aksonları ile bipolar ve horizontal hücre dentritleri sinaps yapar. Maküla bölgesinde basil ve koni aksonları daha oblik ve uzun olduğundan dış pleksiform tabaka daha kalındır. 6. İç Nükleer Tabaka Bipolar hücre, horizontal hücre, amakrin hücre ve müller destek hücre nükleuslarının bulunduğu tabakadır. Horizontal hücre gövdeleri iç nükleer tabakanın skleraya en yakın bölümünde yer alır ve dış pleksiform tabakada lateral olarak uzanan uzun yapılara sahiptir. 7. İç Pleksiform Tabaka Bipolar hücre aksonları, ganglion hücre dentritleri ve bunların sinapsları ve amakrin hücre dentritleri bulunur. Bu tabaka S1-S5 olarak 5 kısımda incelenir. Basil bipolar hücreleri S5 de sonlanırken koni bipolar hücreleri S1-4 de sonlanır. Off-on ganglion hücrelerinin dentritleri iç pleksiform tabakanın değişik bölgelerine çıkar (23). 10

8. Ganglion Hücre Tabakası Retina iç yüzeyine yakın ve paralel uzanan ganglion hücre gövdelerinden yapılmıştır. Bu hücreler arasında nöroglialar dağılmıştır. 9. Sinir Lifi Tabakası Ganglion Hücrelerinin myelinsiz aksonlarından oluşur. Temporal retinadan gelen lifler maküla etrafında arkuat yol izleyip optik diske üst ve alt kutuplardan girerler. Nazalden gelen lifler, radyal yol izlerler. Maküladan gelenler ise düz bir şekilde optik diske girerler; böylece makülopapiller demeti yaparlar(18,19). 10. Müller Hücreleri ve Retinanın Glial Destek Dokusu Müller hücreleri, retina gliositleri hücreleri olup retinanın en büyük hücresidirler. İç limitans membrandan dış limitans membrana uzanır. Nükleusları iç nükleer tabakada bulunur, mikroflaman ve glikojenden zengin hücrelerdir. Müller hücreleri merkezinden çıkan uzantılar nükleer tabakada nöronal yüzeyleri bir ağ gibi sararlar. Retina kan damarları da bu glial doku ile sarılmıştır(18,19). RETİNANIN TOPOGRAFİK ANATOMİSİ retina. Retina topografik olarak iki bölümdür. Santral retina (maküla) ve periferik MAKÜLA Santral retina ya da maküla bölgesi histolojik açıdan ganlion hücre tabakasında en az iki nükleus tabakası içeren bölge şeklinde tanımlanır. Topografik olarak maküla 4 kısımdan oluşur. 11

1. Fovea Fovea, santral retinanın internal veya vitreal yüzeyinde ufak bir çöküklük veya ekskavasyonudur. Fovea, optik sinir başı merkezinden 4,0 mm temporal ve 0,8 mm aşağısında yaklaşık 1,5 mm çaplı alandır. Foveanın derinliği değişik olmakla beraber, insanın gözünde de ortalama derinliği 0,25 mm dir. Foveada 2. ve 3. nöronların yana itilmesine bağlı olarak 22 derecelik bir konkavite oluşur(24). Foveada sinir lifi, ganglion hücre ve iç pleksiform tabakalar yoktur. Foveanın santral 0,57 mm çaplı bölgesi sadece konilerden ibarettir. 2. Foveola Foveola 350 milimikron çaplı ve 150 milimikron kalınlığında yalnız konilerin yer aldığı fovea çukurluğudur. Avasküler foveola kapillerlerin oluşturduğu bir halka ile çevrelenir. Bu damarlar iç nükleer tabaka düzeyindedir ve 250-600 milimikron genişliğindeki avasküler zonu oluştururlar. Foveola merkezinde çapı yaklaşık 150-200 milimikron olan ve en keskin görmeyi sağlayan umbo yer alır. Fovealoda 1. ve 2. nöronlar kenara itildiğinden dış pleksiform tabakadaki lifler, iç nükleer tabakayı oluşturan hücrelerin uzantıları ile sinaps yapmadan önce iç limitans membrana paralel seyrederler. 3. Parafovea Parafovea foveayı çevreleyen 0,5 mm genişliğinde bölgedir. İç retina tabakasında, özellikle iç nükleer ve ganglion hücre tabakasında belirgin hücre artışı ile karakterizedir. Retinanın bu bölgesinde tabakalar regülerdir. 4-6 tabaka ganglion hücresi, 7-11 tabaka bipolar hücre içerir(25). Hücreler bu bölgenin periferinde sayı bakımından azalma gösterir. Her 100 mikronda yaklaşık 100 koni, komşu konlar arasındaki boşlukta 1 rod içerir. 4. Perifovea Perifovea 1,5 mm genişliğindedir ve dış sınırı fovea merkezinden 2,75 mm uzaktadır. Çok sayıda ganglion hücre tabakası ve 6 bipolar hücre tabakası içerir(25). Burada her 100 mikronda 12 kadar koni ve komşu konlar arasında iki rod içerir. 12

PERİFERİK RETİNA Periferik retina yakın perifer ve uzak perifer olarak iki bölge halinde incelenmektedir. 1. Ekvator Yakın perifer 1,5 mm genişliğinde perifovea ile ora serrata arasında ekvator olarak adlandırılan, yaklaşık 3 mm genişlikte bölgedir. Vorteks venleri ekvatorun saat 1, 5, 7, 11 de konumlanmıştır. Üst nazal ve temporal vorteks venleri 7-8 mm, alt vorteks venleri 5-5-6 mm lik mesafeden başlarlar. Gözün çevresi ekvatorda ortalama 72 mm, ora serratada 60 mm dir. 2. Ora Serrata Uzak perifer ekvator ile pars plana arasında ora serrata olarak adlandırılan bölgedir. Ora serrata nöral retinanın sonlandığı, silyer cisim ile retinanın birleştiği yerdir. Burada retina pigment epiteli silyer cisim epiteline, Bruch s membranı pigment epiteli bazal membranına, müller hücreleri non-pigmente epitele, iç limitans membran ise non-pigmente epitelin bazal membranına dönüşür. Genişliği temporalde 2 mm, nazalde 1 mm dir. Limbustan ora serrata uzaklığı temporalde 7 mm, nazalde 6 mm dir. Ora serrata bölgesinde sensorial retina retina pigment epiteli ile birleşir ve retina altı sıvının pars planaya geçişi engellenir. Retina ora serratada 20-30 adet dantelalı uzantılar vererek testere dişi görünümü oluşturur. 3. Pars Plana Uzak periferin ikinci kısmı pars plana bölgesi olup, ekstrem perifer bölgesi olarak da tanımlanmaktadır. Pars plana, retinanın ora serratası ile silyer cismin pars pilikatası arasında bulunur. Silyer cisim pars pilikata ve pars plana olarak iki kısımdan oluşur. Pars pilikata silyaris, iris kökünden arkaya doğru uzanan yaklaşık 2,5 mm kalınlığında zondur. Silyer cismin oblik ve dairesel uzanan kasları ve 70-80 adet silyer uzantıları bulunur. Pars plana silyaris, globun temporal ve nazal yarılarında değişmek üzere farklı genişlikte çepeçevre uzanan, silyer cismin ikinci kısmıdır. Nazalde yaklaşık 3 mm, temporalde ise yaklaşık 4,5 mm genişliktedir. 13

RETİNANIN KAN DOLAŞIMI Gözün arteryal beslenmesi A.Karotis İnternanın ilk dalı olan oftalmik arter tarafından sağlanır. Oftalmik arterden çıkan santral retinal arteri, retinanın iç 2/3 kısmını besler. Retinanın dış 1/3 kısmı ise (RPE, fotoreseptör) koroidden difüzyonla beslenir. Oftalmik arterin santral retina arterinden sonraki dalları olan kısa ve uzun arka siliyer arterler optik sinir etrafından globa girerler. Posterior koriokapillaris kısa arka siliyer arterlerden, anterior koriokapillaris ise uzun arka siliyer arterlerden ve ön siliyer arterlerden beslenir. Retinanın venöz drenajı santral retina veniyle sağlanır. Optik sinirden çıkan venöz drenaj direk olarak kavernöz sinüse dökülür. Koroidin venöz drenajı ise vorteks venleri ile üst ve alt oftalmik venler aracılığıyla kavernöz sinüse dökülür. 1. Retina Arterleri, Arteriolleri Santral retinal arter, anastomozu olmayan uç (end) arterdir. Gözün yaklaşık 1 cm gerisinden oftalmik arterden ayrılıp optik sinir içinden girer. Optik diskten ayrıldıktan sonra arterin lümen çapı yaklaşık olarak 170 mikrondur. İnsan retina arterlerinde mediada ve adventisyada sinir lifleri bulunmaz. Retina arteriolleri ortalama 8-15 mikron çapındadır. Duvarlarında 1-2 sıra düz kas hücre tabakası ve adventisya tabakası ile ilişkide olan bazal membran vardır. 2. Retina venleri, Venülleri Venöz drenaj genellikle arteryal beslenmeyi takip eder. Venler iç retinada bulunurlar. Çaprazlaşma yerinde arterler venlerin önündedir ve genellikle iki damarın ortak bir adventisya kılıfı vardır. Disk yakınında venlerin ortalama çapı 150 mikrondur. Retina venleri retinanın iç kısmında bulunurlar. Venlerin intima tabakaları endotel hücre tabakasından oluşur, bazal membranı vardır ve tunica mediada düz kas hücreleri bulunur. Özellikle arka kutup venlerinde bu media tabakası iyi gelişmiştir. Venüller yaklaşık 20 mikron çapındadır. 3. Retina Kapillerleri 14

Arka kutupta retina kapillerleri anatomik olarak iki tabaka halinde düzenlenmiştir. Yüzeyel retina kapillerleri ganglion hücre tabakasında, derin retina kapillerleri ise iç nükleer tabakada bulunur. Retina kapillerlerinin çapı ortalama 5-6 mikrondur. Derin kapiller tabaka karakteristik olarak 50 mikron çapındadır, fakat 15-130 mikrona kadar değişiklik gösterebilir. Yüzeyel kapiller tabaka ise ise 65 mikron çapındadır. Faveolada ve parafoveada ganglion hücre tabakası 15 mikron olduğundan yüzeyel kapiller tabaka bulunmaz. Burası avasküler zon olarak bilinmektedir. Diabet, orak hücre anemisi gibi retina kapillerlerinden kaynaklanan patolojik durumlarda bu avasküler zon genişleyebilir. Kapiller damarlar histolojik olarak endotel hücreleri ve etrafındaki perisitler olmak üzere iki tabaka içerirler. Perisit/endotel oranı normalde 1/1 dir. Endotel hücreleri arasındaki sıkı bağlantılar kan retina bariyerini oluşturan en önemli yapıdır. Perisitlerin retina kan akımının lokal kontrolü ve endotel hücre proliferasyonunda rolü olduğu düşünülmektedir. PUPİLLA 15

Pupilla irisin ortasında bulunan, hümör aközün arka kamaradan ön kamaraya geçişini sağlayan açıklıktır. Ayrıca göze giren ışık miktarını ayarlayarak odaklaşma derinliğini arttırırken sferik ve kromatik aberasyonları önler. Normal pupillanın çapı 2-6 mm olup normal ışıklandırılmış bir odada ortalama 3 mm dir. İnfantlarda pupilla daha küçük olup 7-8 yaşlarında normal çapına ulaşır, yaşlılarda ise daha küçük olmaya meyillidir. Normal kişilerin yaklaşık %20 sinde pupilla çaplarının farklı olduğu unutulmamalıdır. Buna fizyolojik anizokori denir. Pupillanın ışık ve akomodasyon reflekslerin değerlendirilmesi görme yollarındaki lezyonların lokalizasyonunda büyük önem taşır. PUPİLLA IŞIK REFLEKSİ Bu refleks yayı, ışık uyaranını fark edip ileten bir getirici yol ve iris kaslarını besleyen bir götürücü yoldan oluşur. Oküler otonom sinir sisteminin bütünlüğünü göstermek için ya denervasyon aşırı duyarlılığını gösteren farmakolojik testler ya da pupilla siklus zamanı gibi pupiller refleks arkının bütünlüğünü gösteren ölçüm yöntemi kullanılabilir(26,27). Diabetes mellituslu hastalarda kardiovasküler otonom nöropatinin sıkça görüldüğü ve bunun oküler otonom nöropati ile ilişkisi gösterilmiştir(26,28). Pupilla siklüs zamanı pratikte pupilla ışık refleksinin afferent, efferent yolları ve iris bütünlüğü hakkında bilgi vermektedir(29,30). Pupilla ışık refleksi dört nöron içeren bir arktır. Birinci nöron retina ile orta beyinde kollikulus superior seviyesindeki pretektal nükleusu birleştirir. Refleks, retina fotoreseptörlerinin ışıkla uyarılmasıyla başlar. Retinanın nasal yarısından gelen impulslar, kiazma optikumda çaprazlaşır ve traktus optikus ile karşı taraf pretektal nükleusa ulaşır. Retinanın temporal yarısından gelen impulslar ise kiazma optikumda çaprazlaşmayan liflerle aynı taraftaki pretektal nükleusa ulaşırlar. İkinci nöron pretektal nükleusu her iki Edinger-Westphal nükleuslarına bağlayan internöral nörondur. Pupillaya tek taraflı ışık verildiğinde her iki pupillanın aynı anda ve simetrik olarak daralmasını temin eder. 16

Üçüncü nöron Edinger-Westphal nükleustan okülomotor sinir, parasempatik lifleriyle orbitadaki silyer gangliona uzanır. Bu liflerin nervus okülomotoryus içerisindeki seyri önemlidir. Beyin sapı ile sinus kavernosus arasında yüzeyel olarak seyretmesi nedeniyle bu seviyede bası yapan bir lezyon pupillanın da etkilendiği 3. sinir felciyle sonuçlanır. Nöron liflerinin daha sonra sinirin orta kısmında yer alması nedeniyle eksternal oftalmoplejiye yol açan lezyonlarda dahi pupiller lifler korunabilmektedirler. Nervus okülomotoryus orbitaya girdikten sonra pupilla ışık refleksini getiren lifler sinirden ayrılarak alt oblik kasa giden inferior dal ile ganglion silyareye ulaşırlar. Dördüncü nöronu ise kısa silyer sinirdir. Ganglion silyareden sonra, pupillanın ışık reaksiyonunun eferent lifleri bu sinirle irisin sifinkter pupilla kasına gelir. Ganglion silyare orbitada ekstraoküler kas konusu içinde ve globun hemen arkasında yer alır. Burada sadece pupillanın ışık reaksiyonunu getiren lifler sinaps yaparlar. Diğer sinir lifleri ise sinaps yapmadan geçerler. SEMPATİK YOL Birinci nöron Posterior hipotalamustan köken almaktadır. Lifler aşağı doğru çaprazlaşmadan inerken mezensefalon ve ponsta çok sayıda sinaps yapar ve sipinal kordda C8-T12 ( Budge silyospinal merkezi ) seviyesinde sonlanırlar. İkinci nöron Pupillomotor lifler özellikle T1 seviyesinde olmak üzere spinal korddan çıkarak inferior servikal ganglion seviyesinde servikal sempatik zincire katılarak superior servikal ganglionda sinaps yaparlar. Üçüncü nöron internal karotid arterle birlikte kranyuma girer, sinus kavernosuzta trigeminal sinir oftalmik dalı ile birleşir. Sempatik lifler, nazosilyer sinir ve uzun silyer sinirler yoluyla, silyer cisim ve dilatatör pupilla kasına ulaşırlar. YAKIN REFLEKS 17

Perlia çekirdeği ve Edinger-Westphal çekirdeği yakın refleksinden sorumludur. Yakın refleks üç kompanentten oluşur. 1. Akamodasyon 2. Konverjans 3. Miyozis Pupilla yakın refleksi orjininin kalkarin fissür üst ucunda (perisitriat korteks- 19 alan ) olduğu düşünülmektedir. Konverjans refleksinin iç rektuslarda bulunan proprioreseptörlerden başlayarak 5. sinirin mezensefalonda bulunan köküne ve oradan da Edinger-Westphal nükleusuna geldiği düşünülmektedir. Akamodasyon refleksi ise aynı ışık refleksi gibi retinanın fotoreseptör hücrelerinden başlayarak kiyazma, optik traktus, ve radyasyon yolu ile oksipital loptaki görme merkezine ulaşır. Efferent yol ise nervus okülomotoryustur. Bu sinirle orbitaya gelen lifler ganglion siliareye ulaşırlar. Buradan üç postganglionik dal ayrılarak bir tanesi akamodasyon için siliyer kasa, bir tanesi konverjans için iç rektus kasına, diğer dal da myozis için kısa siliyer sinirle irisin sifinkter pupiller kasına gelir. ANORMAL PUPİLLER REAKSİYONLAR Afferent Pupilla Defekti (Marcus Gunn Testi) Sağlam göze ışık tutulduğunda her iki pupilla daralır ancak ışık kaynağı normal gözden hasta göze kaydırıldığı zaman pupillanın paradoksik dilatasyonu rölatif afferent pupiller defekt (Marcus Gunn) olup sallanan fener testi ile değerlendirilebilir. Rölatif afferent defekt (RAPD) varlığında defektli pupilla stimüle edildiğinde her iki pupilla cevabı tembeldir. RAPD tek taraflı optik sinir hastalıklarında önemli bir bulgudur. Ayrıca yaygın retina ve maküla lezyonlarında da görülebilmektedir. Orta Beyin Lezyonları 18

Okülomotor nükleus veya okülomotor sinir fasiküllerini içeren lezyonlar efferent pupiller defektlere neden olurlar. Pupilla middilate, ışık ve yakın cevabı zayıftır. Oküler motilite bozukluğu ve ptozis sıklıkla mevcuttur. Optik traktus ve Edinger-Westpal nükleus arasında pupillomotor lifleri etkileyen lezyonlarda afferent pupiller defekt meydana gelir. Argyll Robertson Pupillası Pupillalar ufak, irregüler olup ışığa reaksiyon vermezken yakın refleksi sağlamdır. Sıklıkla iris atrofisi mevcuttur. Midriyatiklere zayıf cevap verirler.argyl Robertson pupilin nörosifilizin internöral nöronu etkilemesine bağlı olduğu düşünülmektedir. Parinaud Sendromu Pupiller liflerin optik trakttan ayrılmasından sonra pretektumda afferent pupiller lifleri etkileyen lezyonlara bağlıdır. Pupillalar dilate olup ışık reaksiyonu zayıf, yakın cevabı normaldir. En sık neden pineal tümörler olmakla birlikte hidrosefalus ve multipl sklerozda da görülmektedir. PARASEMPATİK SİSTEM LEZYONLARI Üçüncü Sinir Paralizisi Üçüncü sinir felci paralizisi ptozis ve göz hareketlerinde kısıtlılığa neden olur. Pupil dilate olup anizokori aydınlıkta daha belirgindir. Travmatik Midriyazis Göze gelen künt travmalarda pupilla sfinkter harabiyetine bağlı midriyazis meydana gelebilir. Farmakolojik Midriyazis Midriyatik damlalar pupilde dilatasyon, ışık ve yakın cevaplarda zayıflamaya neden olurlar. Tonik Pupilla-Adie Pupillası 19

Genellikle 30-40 yaşlarında kadınlarda görülür. Viral bir infeksiyondan sonra tendon reflekslerinin bozulmasıyla birliktedir. Lezyonun kısa posterior silyer sinirler veya silyer ganglionda olduğu düşünülmektedir. Hasta pupilla, sağlam pupillaya göre daha geniştir. Işık reaksiyonu ya çok yavaştır ya da tamamen kaybolmuştur. SEMPATİK SİSTEM LEZYONLARI Horner Sendromu (Okülosempatik Paralizi) Sempatik yol üzerindeki lezyonlar Horner sendromuna neden olurlar. Tek taraflı miyozis, ptozis, enoftalmus ve alt göz kapağında hafif elavasyon ile karakterizedir. Anizokori loş ışıkta daha belirgindir. Pupilla ışık ve yakın reaksiyonları normaldir. Lezyonun superior servikal ganglionunun altında olduğu olgularda ipsilateral boyun ve yüzde terleme azalması, konjenital olgularda ise heterokromi görülür. Horner sendromu tanısında çeşitli farmakolojik testler kullanılmaktadır: 1.Kokain Testi : Kokain (%4 lük-%10) kas sinir kavşağında norepinefrin reseptörlerini bloke ederek sempatomimetik etki ile normal pupillada genişlemeye neden olurken okülosempatik parezi olan taraf miyotik kalır. Kokain damlatılmasını takiben gelişen anizokori 0,8 mm ise Horner tanısı konabilir. 0,3 mm den az ise Horner tanısı düşünülmemelidir. 2.Hidroksiamfetamin Testi : Horner sendromunda lezyon yerini lokalize etmek için uygulanır. Hidroksiamfetamin presinaptik sempatik nörondan norepinefrin salınımına neden olarak normal pupillayı genişletir. Preganglionik lezyonda pupilla genişlerken postganglionik lezyonda dilatasyon çok az veya yoktur. Horner sendromuna neden olan lezyonun lokalizasyonu önemlidir. Santral sinir sistemi lezyonları, apikal akciğer tümörleri (Pancoast tümörü), torasik aort anevrizmaları, brakial pleksus travması, preganglionik Horner sendromu, karotid arter spontan disseksiyonu, cluster baş ağrısı, Reader ın paratrigeminal nevraljisi, kavernöz sinüs-superior orbital fissür lezyonları postganglionik Horner sendromu nedenlerindendir. DİABETES MELLİTUS 20

Diabetes Mellitus (DM) karbonhidrat, yağ ve protein metabolizmalarında bozuklukla karakterize kronik sistemik bir hastalıktır. Mikrovasküler ve metabolik değişikliklerle tüm vücutta çeşitli patolojilere neden olur. Bu metabolik değişiklikler insülin azlığı veya direncinden dolayı dokular üzerindeki yetersiz insülin etkisinden kaynaklanmaktadır. Bazı komplikasyonların önemi ve sıklığından dolayı diabete, metabolik anormallikler, mikrovasküler hastalık ( retinopati ve nefropati), büyük damar hastalığı (erken ateroskleroz) ve nöropatiden (periferik ve otonomik) oluşan bir sendrom olarak bakılabilir. 1. Sınıflandırma ve İnsidans Diabet esas olarak kalıtım şekli, insüline cevapları ve orijinine göre sınıflandırılır. Primer (idyopatik) diabet Tip 1 (insüline bağlı diabetes mellitus) Tip 2 (insuline bağlı olmayan diabetes mellitus) Sekonder diabet Genetik bozukluklar Egzokrin pankreas hastalıklar Pankreatitler, travma, pankreatektomi, neoplazi, kistik fibrozis, hemokromatozis, diğerleri Endokrinopatiler Akromegali, Cushing sendromu, Feokromasitoma, hipertiroidi, glukagonoma ve diğerleri İlaç ve kimyasal maddeler Vakor, pentamidin, glukokortikoidler, tiroid hormonları, adrenerjik agonistler, nikotinik asit Diabetin en sık ve en önemli formu primer ya da idyopatik diabetes mellitustur. İdyopatik diabetes mellitusun yaklaşık %10-%20 sinden insüline bağlı diabetes mellitus yani Tip 1 diabetes mellitus sorumludur. Vakaların geri kalan %80-90 ında ikinci varyant, insuline bağımlı olmayan diabetes mellitus bulunur ve bu aynı zamanda Tip 2 diabet olarak da adlandırılır. Sıklıkla 40 yaş üzerindeki şişman kişilerde ortaya çıkar. 21

Diabetes mellitus yılda yaklaşık 35.000 olan ölüm hızıyla ABD ndeki yedinci ölüm nedenidir. Yetişkin populasyonun %1-2 sinde diabetes mellitus olduğu saptanmıştır(31,32). 2. Etiyoloji Diabetes mellitusun etyolojisi halen tam olarak bilinmiyor. Ancak Tip1 ve Tip 2 diabet açısından büyük farklılıklar taşıyan birçok olası etyolojik faktör üzerinde durulmaktadır. Etyolojik faktörler Tip 1 diabet : 1) Genetik faktörler a- Tip 1 diabetli hastaların tek yumurta ikizlerinin %50 si diabetiktir. b- Tip 1 diabet ile bazı human lökosit antijenleri (HLA) arasında kuvvetli birliktelik vardır. 2) Otoimmün faktörler a- Tanı konduktan kısa bir süre sonra diabetik hastalarda adacık hücresi antijenlerine karşı antikorlar sık olarak bulunurlar. b- Antitiroid antikorlar gibi diğer dokulara karşı antikorlarda artar. 3) Çevresel faktörler Tek yumurta ikizlerinde Tip 1 diabet %50 oranında ortaya çıktığı için çevresel faktörler de etken olarak düşünülmüştür. Tip 2 diabet: 1) Genetik faktörler Tip 2 diabet, Tip 1 diabetten etyolojik olarak daha önemlidir. Tek yumurta ikizleri arasında %90 dan fazla konkordans mevcuttur. 2) Obezite Tip 2 diabetli hastaların %80 i ideal kilolarının %15 inden daha kiloludur. Obezite diabet olmasa bile insülin direnci ve hiperinsülinizm ile karakterizedir. 22

3.Patogenez Tip 1 Diabet : Diabetin bu formu beta hücre kitlesinde bir azalma ile insülinin ciddi ve mutlak kaybından kaynaklanır. Tanıdan sonra birkaç yıl daha, az da olsa insülin yapımı sürebilir, ancak sonunda tümüyle kaybolur. Genelde çocuklukta gelişir, pubertede ortaya çıkar ve ciddileşir. Yeni başladığı vakaların adacıklarında sıklıkla yoğun lenfosit infiltratları (insülitis) gözlenir. İnsülitis beta hücrelerinde Class II MHC moleküllerinin ekspresyonu ile birliktedir. Tip 1 diabetli hastaların %90 ında teşhisin ilk yılında adacık hücre antikorları bulunur. Yine bu hastaların %10 unda diğer otoimmün hastalıklar da bulunmaktadır. Tip 2 Diabet: Heterojen bir hastalık olan insüline bağımlı olmayan diabetin patogenezinden hücre fonksiyon bozukluğu, insülin direnci ve hepatik glukoz üretimi artışı gibi üç ana metabolik bozukluk sorumludur. Tip 1 diabete benzemeyerek adacık hücrelerine karşı viral ya da immün kaynaklı hasar bulgusu yoktur. Bir görüşe göre diabetiklerin tüm somatik hücreleri, genetik olarak zedelenmeye eğilimlidir ve bu artmış hücre dönüşümüne, erken yaşlanmaya ve sonunda hücre kitlesinde orta derecede bir azalmaya yol açar. Tip 2 diabetli hastaların çoğunda insülin yetersizliği metabolik bozuklukları açıklayacak derecede olmadığından insülin etkisindeki bozukluktan şüphelenilmektedir. İnsülin direnci kompleks bir fenomendir ve diabet sendromuna kısıtlı değildir. Obezite ve gebelikte diabet yokluğunda bile dokuların insüline sensitivitesi azalır. Sıklıkla obezite ile ilgili olan insülin direnci, devamlı bir hiperinsülinizm gerekmesine karşın yetersizliğe düşebilen hücrelerinde aşırı bir stres yaratmaktadır. Her iki tip diabette de bozulmuş insülin etkisine bağlı olarak hepatik glukoz oluşumu artar ve periferik glukoz kullanımı azalır. Sonuç hiperglisemidir. Hedef dokularda insülin etkisinin yetersizliği sindirilen gıdaların yetersiz kullanımına ve endojen metabolik yakıtların aşırı kullanımına neden olur. 23

Lipogenezin azalması ve lipolizin artması ile kanda yağ asitleri ve lipidler artar. Protein sentezinin azalması ve kas protein katabolizmasının artması nedeniyle kanda aminoasitler artar(33). 4. Klinik 1.Poliüri ve polidipsi : En sık rastlanan semptomlardır. 2.Kilokaybı, halsizlik, polifaji: Katabolik etkiler sonucudur. 3.Deri, vulva ve idrar yolu enfeksiyonları: Kontrolsüz diabette sıktır. Hiperglisemi enfeksiyon direncini kırar. 4. Görme bulanıklığı: Hipergliseminin neden olduğu osmotik değişikliklere bağlıdır. 5. Tanı Diabetin gerçek anlamda ve erken tanısı bazı laboratuvar yöntemlerinin doğru bir şekilde kullanılması ve sonuçlarının değerlendirilmesine dayanır. Açlık kan glukozu Normal bireylerde açlık kan glukozu 80-110 mg/dl dir. Açlık kan glukozu en az iki kez 126 mg/dl yi geçerse güvenilir olarak diabet tanısı konabilir. Tokluk kan glukozu Postprandial kan glukozu yemekten 2 saat sonra 200 mg/dl den fazla olursa diabet varlığını gösterir. Oral glukoz tolerans testi En duyarlı testtir. Kuşkulu olgularda tanı koydurucu standarttır. Hastaya 75 gr glukoz yüklenir ve 0., 30., 60., 90. ve 120. dakikalarda serum glukoz seviyeleri ölçülür. Aşikar diabetes mellitusta bu değerler 200 mg/dl üzerinde iken bozulmuş glukoz tolerasında 140-199 mg/dl arasındadır. İdrar glukoz düzeyleri Belirgin hipergliseminin varlığını gösterir çünkü %180 mg lik böbrek glukoz eşiği aşıldıktan sonra idrar glukozu görülür. Glikolize Hemoglobin (HbA1c) Diabetin tanısından çok izlenmesinde kullanılır. Normalde total Hb nin sadece %4-6 sında HbA1c oluşur. Eğer plazma glukozu kronik olarak yükselirse glikolizasyon derecesi de orantılı olarak yüksek çıkar(31,34). 24

6.Diabetin Komplikasyonları 6.1 Diabetin Akut komplikasyonları Diabetik ketoasidoz ve hiperosmolar nonketotik koma ve hipoglisemik koma diabetes mellitusun akut ve hayatı tehdit eden komplikasyonlarıdır. Acil tedavi gerektirirler. Diabetik ketoasidoz Hemen hemen tamamen tip 1 diabette olur. Mutlak ya da göreceli glukagon artışı ile birlikte olan ağır insülin yetersizliğinin bir sonucudur. İnsülin yetersizliği; keton cisimciklerinin yapılma hızının, karaciğer ve diğer dokularda yıkılma hızını aşmasına yol açarak ketonemi ve ketonüriye neden olur. Daha sonra ise sistemik metabolik ketoasidoz gelişir. Kliniğinde hızlı ve derin solunum, nefeste aseton kokusu, belirgin dehidratasyon, ortostatik hipotansiyon, bilinç bulanıklığı görülür. Labaratuvar bulguları arasında hiperglisemi (çoğunda ortalama %500 mg), hiperketonemi, düşük serum bikarbonat düzeyi, idrarda glukoz ve keton cisimleri artışı mevcuttur. Tedavide insülinle (0,1ü/kg/saat) birlikte sıvı ve mineral, elektrolit replasmanı yapılır. Hiperosmolar nonketotik koma Daha seyrek görülür. Ancak mortalitesi daha yüksektir. Genelde tip 2 diabetli yaşlı ve tanı konmamış kişilerde görülür. Hastaların yetersiz su alımı ile birlikte devamlı hiperglisemik diürez sonucu gelişen ağır dehidratasyonla karakterize bir sendromdur. Ketoasidoz ve semptomları yoktur. Hiperglisemi ketaosidozdakinden daha belirgindir. Daha ileri bir dehidratasyon oluşturur. Serum osmolalitesi çok yüksektir. Hipovolemi nedeniyle laktik asidoz gelişebilir ve kötü progroz belirtisidir. Tedavi diabetik ketoasidozdakine benzer. Başlıca hedef sıvı ve insülinin yerine konması ve hipergliseminin tedavisidir. Hipoglisemik Koma 25

İnsülinle tedavi edilen diabetik hastalarda hipoglisemi aşırı insülin dozu, yemek gecikmesi ve aşırı fizik aktivite ile oluşabilir. Daha seyrek olarak sülfonilüreler hipoglisemik reaksiyonlara sebep olabilir. Klinik Özellikler: Adrenerjik uyarı terleme, tremor, taşikardi ve kas güçsüzlüğüne sebep olur. Hipogliseminin santral sinir sistemi semptomları baş ağrısı, peltek konuşma, fokal nörolojik belirtiler ve somnolanstan konfüzyon ve komaya kadar ilerleyebilen bilinç değişikliklerini kapsar. Tanıda parmak ucundan çubuk ile kan şekeri ölçümü yapılır. Tedavide damardan %50 lik 50 ml glukoz solüsyonu verilir, 1 mg lık kas içi glukagon enjeksiyonu yapılır. 6.2. Diabetin Kronik Komplikasyonları Diabetik hastalarda deri, iskelet, kas, gözler, böbreklerin etkilendiği mikrovasküler bozukluklar; orta ve büyük damarların aterosklerotik hastalığı yani makrovasküler hastalık, otonom ve periferik sinir sisteminin anormallikleri ile seyreden diabetik nöropati oluşur. Mikroanjiopati ve nöropati Kapiller bazal membran ve diğer dokulardaki proteinlerin glikozile hemoglobindekine benzer bir proçess ile nonenzimatik glikozilasyonu kan glukoz düzeyleri ile ilişkili olan bu dokularda hasar oluşturabilir. Glukoz düzeyleri yüksek olduğu zaman aldoz redüktaz enzimi glukozu sorbitole dönüştürür. Sorbitol dokularda hasar oluşturur(31,32). Diabetin Oküler Komplikasyonları Tüm oküler yapılarda diabetes mellitusun belirtileri görülebilir. Diabetes mellituslu hastalarda en yaygın oftalmolojik komplikasyonlar arasında diabetik retinopati, katarakt, kronik göz kapağı enflamasyon hastalığı ve akut orbital enfeksiyonlar sayılabilir. Yakın zamanda yapılan çalışmalar epitelyal kırılganlık, yüzeysel punktat keratopati, nükseden kornea erozyonları, epitelde gecikmiş iyileşme, nörotrofik kornea ülserasyonu, göz kuruluğu ve filamenter keratit gibi 26

çeşitli komplikasyonların oldukça yüksek bir sıklıkta meydana geldiğini göstermiştir (35-39). Diabetik Retinopati Diabetik retinopati, hiperglisemi yada insülin yetersizliği sonucu ortaya çıkan, retinanın perikapiller arteriollerini, kapillerlerini ve venüllerini tutan bir mikroanjiopati tablosudur. Gelişmiş ülkelerde 20-74 yaş arası yaş grubunda görülen en önemli körlük nedeni diabetik retinopatidir(34). Hastalığın süresi diabetik retinopatinin gelişmesinde en önemli rolü teşkil eder(40). 5 yıl veya daha az süreli Tip 1 diabeti olan hastalarda diabetik retinopati riski nadirdir. 5-10 yıl arasındaki hastalarda % 27, 10 yıldan daha uzun süreli diabeti olanlarda ise % 71-90 diabetik retinopatiye rastlanır(41). 20-30 yıl sonra ise insidans % 95 lere çıkar ve hastaların % 30-50 sinde proliferatif diabetik retinopatiye rastlanır. Tip 2 diabetlilerde 11-13 yıl sonra retinopati prevelansı % 23, 16 yıl ve daha uzun yıl sonra % 60 olarak bulunmuştur(42). Proteinüri ile beraber olan renal bozukluk, BUN un ve kan kreatininin yüksek olması retinopatinin varlığı için önemli bir göstergedir(40). Aynı zamanda hastalarda mikroalbüminüri olması da yüksek risk teşkil eder(43). Patogenez Diabetik retinopatiye ilişkin patolojik değişimlerin ortaya çıkmasında rol oynayan başlıca patolojik biyokimyasal mekanizmalar: 1.Nonenzimatik glikozilasyon Uzun süreli hiperglisemide glikoz, proteinlere kimyasal bakımdan nonenzimatik olarak yapışır ve bozulmaya dayanıklı bir takım maddelerin ortaya çıkmasına yol açar. Ketamin ve amodori ürünleri adını verdiğimiz proteinler, bir dizi reaksiyona uğrayarak ileri glikolizasyon ürünleri denilen AGE(Advanced Gliycation Endproducts) ürünlerinin ortaya çıkmasına neden olur. Parçalanmaya dirençli AGE ürünleri bazal membranda albümin ve IgG birikimine neden olurlar. Nonenzimatik glikolizasyon hipergliseminin yüksekliğine ve devam süresine bağlı şekilde gelişen yavaş bir reaksiyondur; ara ürün olarak AGE ürünleri, sonuçta 27

ise yarı ömrü uzun makromoleküller ortaya çıkar. Serbest radikal (kollejen DNA) oluşumunu arttırırlar. 3 tip nonenzimatik glikolizasyon reaksiyonu vardır. Tip 1 NEG Reaksiyonu A. Plazma proteinleri (CDL, Alb, Hb) glikolize olur. B. Glikolize CDL kollejen kompleksi gelişir. C. Proteoglikanlar glikolize olur. D. AGE ürünleri artar, bu da bazal membran kalınlaşmalarına yol açar. E. Vasküler hücrelerde sinyal iletimi bozulur. Tip 2 NEG Reaksiyonu A. AGE ürünleri makrofajlara bağlanır. B. INF, K-1 ve diğer sitokinler salınır. C. Vasküler permeabilite bozulur. D. Endotelde koagülasyon artar. E. Bazal membranda albümin ve İg G birikir. Tip 3 NEG Reaksiyonu A. DNA onarımı azalır. B. Mutasyon sıklığı artar C. Gen ekspresyonu değişikliğe uğrar. 2- Oksidatif Stres Bu teoride oksidatif stres sonucu beliren serbest radikaller, proteinlerin çapraz bağlantılarını etkiler ve farklı aminoasit kalıntılarının ortaya çıkmasına neden olur. Proteinlerin nonenzimatik glikolizasyonları, artmış serbest radikal hassasiyeti ile birleşince protein davranışlarında farklılıklar oluşur. Sonuçta kanın şekilli elemanlarının aglütinasyon ve agregasyonlarında artış meydana gelir. Mikrotromboz gelişimleri görülür. 3- Sorbitol Yolu 28

Vücutta glikoz aldoz redüktaz enzimi ile sobitole, sorbitol ise sorbitol dehidrogenaz yardımıyla fruktoza dönüşür. Glukoz sorbitole dönüşürken NADPH kullanılır. Fazla glukoz varlığında NADPH fazla tüketilir ve myoinositol ortaya çıkar. Miyoinositol ise vasküler disfonksiyona neden olur. Fazla miktarda glikoz alındığında NADPH fazla miktarda tüketilir ve aşırı sorbitol ortaya çıkar. NADPH ın aşırı tüketimi ve sorbitol birikimi, sorbitol dehidrogenazı etkisizleştirerek işlemin ikinci kısmını bloke eder ve fruktoza engellenir. Bunun sonucunda sorbitol birikimi daha da artar ve kısır bir döngü ortaya çıkar. Bu kısır döngü aşırı sorbitol ve myoinositol birikimi ve NADPH tüketimi aracılığıyla yaygın vasküler disfonksiyonla sonuçlanır(44). Sınıflandırma ETDRS ye göre diabetik retinopatinin sınıflandırılması şöyledir. 1- Nonproliferatif A- Hafif-orta (background diabetik retinopati) B- Orta-şiddetli (preproliferatif) 2- Proliferatif A-Erken B-Yüksek Risk 1. Nonproliferatif diabetik retinopati A. Hafif-orta (background diabetik retinopati) Erken dönem değişiklikleridir. Diabetik retinopatideki göz dibi değişiklikleri diabetik retinal mikroanjiopati sonucu gelişir ve bu erken evrede damar tıkanmaları, geç evrede ise fibrovasküler proliferasyon ve skar oluşumu ile özellik kazanır. Klinik olarak göz dibi değişikliklerine yol açan başlıca fizyopatolojik nedenler, iskemi yapan retina damar tıkanmaları ve artmış retina damar geçirgenliğidir. Diabete bağlı vasküler hastalıklarda patolojik olay kapiller duvarında perisit kaybı ve bazal membran kalınlaşmasıdır. Retina damarlarının otoregülasyonu sonucu gelişen perfüzyon eksikliği, hipoksik bir durum oluşturur ve retina damarları genişleyerek akımı arttırır. Diabetik 29

gözlerde hiperglisemiyi takiben mikrovasküler genişleme olur, bunu kapiller obliterasyon ve mikroanevrizma oluşumu izler. Bu tip diabetik retinopatide görülen lezyonlar: Mikroanevrizmalar Bu evrenin ilk belirtisi, kapiller tıkanma bölgeleri nedeniyle gelişen mikroanevrizmalardır. Mikroanevrizmalar, retina kapillerlerinden gelişir ve genellikle, tıkanmış kapiller bölgelerde bulunur. Bunlar yüzeysel ve derin retina kapiller sisteminde, hatta koroid dolaşımında bile ortaya çıkabilir. Mikroanevrizmalar 12-125 milimikron çapındadır; ancak 30 milimikron üstündekiler muayenede tespit edilebilir. 125 milimikrondan büyükleri hemoroji olarak kabul edilmelidir. Başlangıçta parlak kırmızı renktedir; tıkanma ve hyalinizasyon sonucu sarı renk alır. Küçük anevrizmalar kapiller duvarda perisit kaybının yol açtığı zayıflık ve takiben duvarda keseleşme sonucu oluşurlar.retinanın iç nükleer tabakasında yerleşmişlerdir. Genelde maküla temporalinde küçük, yuvarlak noktalar şeklinde göze çarparlar. FFA da erken venöz evrede boyanır. İntraretinal kanamalar Mikroanevrizma, kapiller ya da venüllerin yırtılması sonucu meydana gelir. Bunların şekilleri retinada yerleştikleri yere göre değişir. Dış pleksiform ve iç nükleer tabakalardaki kanamalar yuvarlak veya pençe şeklinde görülürken, yüzeysel sinir lifleri tabakasındakiler alev şeklindedir. Hemorojiler FFA da hipofloresans gösterir. Buna karşılık mikroanevrizmalar genellikle hiperfloresanstır. Dörtten daha az kadranda görülür. Sert eksüdalar Dış pleksiform tabakadadır ve parlak mum veya sarı-beyaz renktedir. Çizgi biçimli, kümeler halinde veya mikroanevrizmaları çevreleyen sirsine halkalar şeklinde olur. Eksüda serum lipoproteinlerinden yapılmıştır. Makülayı sever ve retina kalınlaşması ile birliktedir. 30

Sert eksüdalar kendiliğinden veya laser fotokoagülasyon sonucu tekrar rezorbe olur makrofajlar tarafından fagosite edilir. Kronik olarak sert eksüdalar sert plaklara dönüşerek diskiform tip skar oluşturabilir. FFA da boyayı maskelemez. Makula ödemi Nonproliferatif diabetik retinopatide görme azalmasının en sık nedeni iken tüm diabetik retinopatililerde vitreus hemorojisi ile birlikte en sık görme kaybı nedenidir(45,46). İç kan-retina bariyerinin fonksiyon bozukluğu sonucu meydana gelir. Mikroanevrizmalardan, kapillerlerden ve İRMA dan sızan serum lipoproteinleri ve diğer plazma elamanları ekstrasellüler boşluklarda birikirler. Floresein sızması görülsede maküla ödemi tanısı için biyomikroskopta retina kalınlaşması görülmesi gerekir. Maküla ödemi fokal, diffuz veya miks tip olabilir. Maküla merkezinden itibaren bir disk çapı (1500 mikron) uzaklıktaki bir alanda yer alan herhangi bir retina kalınlaşması ya da sert eksüda oluşumları fokal diabetik maküla ödemi olarak adlandırılır. Fokal ödem, genellikle mikroanevrizma ve dilate kapillerler gibi spesifik kapiller lezyonlardan oluşan sızıntılardan kaynaklanır(45,47-49 ). Bu sızıntıların sıvı kompanentlerinin zamanla rezorbe olmasıyla, içindeki lipit ve lipoprotein türevleri retinanın iç ve dış pleksiform tabakalarında çökerek sert eksüda birikintilerini meydana getirir. Sert eksüda birikimi kan lipid seviyesi yüksekliği gibi sistemik patalojilerle yakından ilgilidir(47-51). Bazen sensorial retinanın altında da yerleşebilen bu sert eksüdalar genellikle kaynaklandıkları mikroanevrizma çevresinde halka oluşturma eğilimindedirler. Buna sirsine retinopati denir. Fokal tipteki bir diabetik maküla ödeminin klinik bakımdan anlamlı maküla ödemi olarak kabul edilebilmesi için 3 ödem tipinden birine uyması gerekir(45,52). a) Maküla merkezinde veya 500 mikron çevresinde bir retina kalınlaşması b) Maküla merkezinde veya 500 mikron çevresinde, bitişiğindeki retinanın kalınlaşmasıyla birlikte olan sert eksüdalar c) Herhangi bir bölümü maküla merkezinden bir disk çapı uzaklıktaki bir alanda yerleşmiş, bir disk çapı büyüklükte ya da daha büyük retina kalınlaşması bölge veya bölgeleri 31

Maküla merkezini yani fovea avasküler zonu da içine alan iki veya daha fazla disk çapı büyüklükteki retina kalınlaşmaları diffüz diabetik maküla ödemi olarak adlandırılır. Diffüz diabetik maküla ödemi, kontrolsüz hiperglisemi, renal yetmezlik veya yüksek diastolik kan basıncı gibi sistemik faktörlerle yakından ilişkilidir. Diffüz ödem gelişiminde, iç-kan retina bariyerindeki yaygın bir bozukluğun yanı sıra retina pigment epiteli bariyer ve pompa fonksiyonlarındaki bir anomalinin yani dış-kan retina bariyerindeki bir bozukluğun da katkısı olduğu sanılmaktadır(53,54). Bu tip ödemde sızıntıların kaynağı, mikroanevrizmalara ilaveten retina içine diffüz olarak sızıntı yapan genişlemiş retina kapillerleri ve arterioller ile retina içi mikrovasküler anomalilerdir (IRMA). Diffüz maküla ödemini fokal ödemden ayıran önemli bir özellik kan-retina bariyerindeki seçici diffüzyon anomalisinin, dolaşımdaki lipoprotein gibi büyük moleküllerin geçişine izin vermemesi nedeniyle sert eksüda birikintilerinin bu tip ödemde nadiren ortaya çıkmasıdır. Diffüz ödemin diğer bir özelliği de, makülada çoğu kez kistoid değişikliklerin varlığıdır. Bu tip ödemde retinanın dış pleksiform katında (Henle katı) biriken sıvının bu katta yer alan sinir liflerinin oblik gidişi nedeniyle, geniş ekstravasküler potansiyel boşluklarda birikmesi sonucunda kistoid bir görünüm ortaya çıkabilir(45,48,52,53). Diffüz diabetik ödemi diğer ödem tiplerinden farklı kılan üçüncü bir özellik de, erken faz anjiogramda retina kapiller yatağın görünürlüğünün artmış olmasıdır. Diffüz ödemde kendiliğinden gerileme ihtimali hemen hiç yoktur. Diabetik maküla ödemli bir göz hem fokal hem de diffüz ödem özelliklerini bir arada taşıyabilir. Klinikte oldukça sık karşılaşılan bu durum, karma tip diabetik maküla ödemi olarak adlandırılır. B. Orta-ağır nonproliferatif diabetik retinopati Hafif nonproliferatif diabetik retinopatide görülen lezyonlara ek olarak atılmış pamuk görünümlü eksüda, venöz boncuklanma ve İRMA görülür. Ayrıca retina içi kanamalar 4 kadranda görülür. Atılmış pamuk görünümlü eksüda Sinir fibrillerindeki küçük infarktlardır. Arteriyollerdeki tıkanma sonucu aksoplazmik staz ve retina dokusunda şişme oluşur. 32