ÜREME ENDOKRĐNOLOJĐSĐ ĐNFERTĐLĐTE VE YARDIMLA ÜREME TEKNĐKLERĐ DERNEĞĐ KANITA DAYALI UYGULAMA REHBERLERĐ

ÜREME ENDOKRĐNOLOJĐSĐ ĐNFERTĐLĐTE VE YARDIMLA ÜREME TEKNĐKLERĐ DERNEĞĐ KANITA DAYALI UYGULAMA REHBERLERĐ POLĐKĐSTĐK OVER SENDROMLU KADINLARDA OVÜLASYON ĐNDÜKSĐYONU Polikistik over sendromu (PKOS) üreme çağındaki kadınların %7 8 inde görülmekte olup kadınlarda infertilitenin en sık nedeni olarak karşımıza çıkmaktadır.[1, 2] Anovülasyon, erken gebelik kaybı ve gebelik komplikasyonları PKOSlu kadınlardaki azalmış fekunditenin nedenleridir.[2-4] Obezite PKOSlu kadınlarda yaygındır ve obezitenin reprodüktif fonksiyonları etkilediği bilinmektedir.[5-7] PKOSun etyolojisi tam aydınlatılamamış olduğundan tanı ve tedavi yöntemleri halen tartışmalıdır.[8] Adet düzensizlikleri ve infertilitenin altında yatan sebep bu sendromun temel bileşeni olan kronik anovülasyondur. Bu nedenle infertilite tedavisi diğer infertilite nedenleri dışlandıktan sonra ovülasyonun sağlanmasına yöneliktir. Đnfertiliteye neden olan başka bir faktörün yokluğunda ovülasyonun sağlanması ile gebelik elde edilmektedir. Bu raporda PKOSlu kadınlarda anovülasyonun fizyopatolojisi ve ovülasyon indüksiyonunda kullanılan yöntemler değerlendirilerek ve monofoliküler ovülasyon ve canlı doğumun sağlanması için bir tedavi stratejisi önerilmektedir. POLĐKĐSTĐK OVER SENDROMUNDA ANOVÜLASYONUN PATOFĐZYOLOJĐSĐ PKOSa neden olan temel patofizyolojik kusur bilinmemekle beraber bu kadınlarda birbirleriyle etkileşen çeşitli mekanizmaların rol oynadığı gözlenmektedir. Đnsulin direnci, hiperandrojenemi ve gonadotropin dinamiğindeki değişikler PKOSlu kadınların ortak özellikleridir. Đnsulin direnci, insuline karşı biyolojik yanıtın normalin altında olmasıdır. Obezitenin insulin direnciyle ilişkisi olduğu gösterilmiştir.[9] Đnsulin direnciyle hiperandrojenemi arasında kuvvetli bir korelasyon olduğunu gösteren çalışmalar da vardır.[10] Mevcut veriler hiperinsulineminin andronjenemiye neden olduğunu düşündürmektedir. Đnsulin düzeyini azaltan diazoksid kullanımı androjen düzeylerinin azalmasını sağlarken, gonadotropin salınımı sağlayan hormon (GnRH) analoglarıyla overlerden salgınlanan androjen miktarının azaltılması insulin düzeyinde azalmaya neden olmamaktadır.[11, 12] Đn vitro çalışmalarda teka hücrelerinin insulin ile stimülasyonunun testosteron sentezini artırdığı gösterilmiştir.[13] Yüksek androjen düzeyinin ovülasyonu engelleyen çeşitli etkileri ortaya koyulmuştur.[14] Đnsulin direnci ve sonuçta ortaya çıkan hiperandrojeneminin PKOSta gözlenen anovülasyonun nedeni olduğunun düşünülmesi kilo kaybı, ovaryan drilling ve insulin direncini azaltan ilaçlarla bu sorunların giderilmesinin ovülasyonu sağlayacağınının düşünülmesine neden olmuştur. PKOSun temel patofizyolojik özelliklerinden bir diğeri de GnRH salınım dinamiğindeki değişikliklerdir. Hem obez hem de zayıf PKOSlu kadınlarda LH salınım frekansı ve amplitüdünün normalden farklı olduğu ve sonuçta ortalama 24 saatlik LH konsantrasyonun arttığı gösterilmiştir.[15] LH salınımının GnRH analogları veya oral kontraseptiflerle azaltılması dolaşımdaki testosteron ve androstenedion düzeylerini düşürmektedir. Ancak ovaryan hiperandrojeneminin temel nedeninin LH artışı olmadığını düşündüren bulgular vardır. Đzole FSH eksikliği olduğu halde LH düzeyi yüksek olan kadınlarda ovaryan hiperandrojenizm veya polikistik over görülmemektedir.[16] PKOSlu kadınların overlerindeki folliküller tam maturasyona ulaşamamaktadır. Maturasyon arrestine uğrayan bu folliküllerdeki granüloza hücre sayısı ve aromataz aktivitesi azaldığından bu folliküllerin estrojen üretimi sınırlı kalmakta ve bu kadınlarda dolaşımdaki serum estradiol konsantrasyonu 70 80 pg/ml düzeyinde olmaktadır. Bu estradiol konsantrasyonu hipofizden FSH salınımını inhibe edebilmekte ancak ovülasyon için gereken LH şarjını sağlamakta yetersiz kalmaktadır. Đn vitro çalışmalarda bu granüloza hücrelerinin fonksiyonel yapılarının bozuk olmadığı ve androstenediondan estradiol üretimi için gerekli mekanizmanın çalıştığı gösterilmiştir.[17] Klinik olarak PKOSlu kadınlara ekzojen FSH verildiğinde granüloza hücrelerinin prolifere olduğu ve yüksek miktarda estradiol üretebildiği bilinmektedir. Đnsanlarda ve primatlarda yapılan çalışmalarda preovülatuar folikül gelişimi ve dominant folikül seçimi için FSH düzeyinin belirli bir eşik değeri aşması gerektiği gösterilmiştir.[18, 19] Bu veriler gözönüne alındığında PKOSlu kadınlarda FSH düzeyinin normal menstrual siklusları olan kadınlardaki midfoliküler faz düzeylerine ulaşamadığı ve bu nedenle preovülatuar folikül gelişimi için yetersiz kaldığı düşünülmektedir.[20] TSRM POLİKİSTİK OVERLİ KADINLARDA OVÜLASYON İNDÜKSİYONU SAYFA 1

Bütün bu faktörer bir arada değerlendirildiğinde insülin direncini azaltarak, anormal LH salınımını düzelterek, estradiolün FSH üzerindeki baskılayıcı etkisini gidererek veya overleri ekzojen FSH ile stimüle ederek gonadotropin dinamiğinin düzeltilmesinin ovülasyonu sağlayacağı düşünülebilir. Günümüzde kullanılan farklı ovülasyon indüksiyonu yöntemleri bu mekanizmalara dayanmaktadır. POLĐKĐSTĐK OVER SENDROMUNDA OVÜLASYON ĐNDÜKSĐYONU YÖNTEMLERĐ KĐLO KAYBI Prospektif bir çalışmada PKOSlu kadınların %24 ünün fazla kilolu (beden kütle indeksi (BMI) 25 29.9 kg/m 2 ) ve %42 sinin obez (BMI 30 kg/m 2 ) olduğu gözlenmiştir.[1] Bu verilere göre PKOSlu kadınların %66 sı fazla kilolu veya obezdir ve obezite sıklığı genel popülasyondan anlamlı olarak yüksektir. Diyet ile kilo vermenin androjen düzeyini azalttığı ve ovülatuar siklusların geri dönmesini sağladığı gösterilmiştir.[21, 22] Fazla kilolu PKOSlu kadınlarda kilo verilmesinin ve düşük kiloda kalmanın sadece ovülasyonu sağlamak açısından değil diabet, hipertansiyon, kalp hastalıkları ve endometriyal kanser riskini de azaltmak açısından önemli olduğu mutlaka vurgulanmalı ve bu kadınlara kilo vermeleri önerilmelidir. Kilo vermenin amacı insulin direncini azaltarak ovulasyonun onündeki engellerin kaldırılmasıdır. KLOMĐFEN SĐTRAT ĐLE OVÜLASYON ĐNDÜKSĐYONU Klomifen sitrat (KS) oligmenoreik kadınlarda ovülasyon indüksiyonu çalışmalarında ilk kullanılan ilaçtır.[23] Đlk çalışmada olumlu sonuçların bildirilmesinden bir yıl sonra 1961 de klinik uygulamaya girmiştir.[24, 25] Klomifen zayıf etkili sentetik bir östrojendir. Östrojen reseptörlerine bağlandığında östrojenden daha düşük şiddette etki sağladığından östrojen varlığında antagonist gibi etki gösterir. Endojen östrojen düzeyleri normal olan PKOSlu kadınlara verildiğinde hipotalamusta ve hipofizde antiöstrojenik etkisiyle östrojen negatif geri beslemesini azaltır ve GnRH dinamiğini değiştirir, sonuç olarak hipofizden FSH ve LH salınım frekansı ve düzeyini artırarak ovaryan foliküllerin ovülasyona ulaşmasını sağlar.[26] PKOSlu kadınlarda KS kullanımında amaç mümkün olan en az sayıda ovulatuar folikül gelişimi sağlamaktır. KS spontan veya progestinlerle indüklenmiş bir menstrual kanamanın 2 ila 5. gününde başlanarak 5 gün süreyle 50 mg/gün dozunda kullanılır. Siklusun 13. gününde ulrasonografi ile folikül gelişmi değerlendirilebilir. Bu dozda hastaların yaklaşık %50 sinde ovülasyon sağlanmaktadır.[27] 50 mg/gün ile ikiden fazla dominant folikül geliştiği gözlendiği takdirde izleyen sikluslarda KS dozunun 25 mg/güne düşürülebileceğini belirten yazarlar vardır.[20] 50 mg/gün dozunda dominant folikül gelişmiyorsa ilaç dozu veya uygulama süresi artırılabilir.[20] KS için maksimum doz 250 mg/gün olarak bildirilse de 150 mg/gün üzerindeki dozlarda ovülasyon sağlanan siklus oranındaki artış minimal olduğundan bu dozdan yukarıya çıkmak yerine diğer yöntemlerin uygulanmasının uygun olduğu görüşündeyiz.[27] KS ile ovülasyon indüksiyonunda iki şekilde başarısız olunabilir; KS ile ovülasyon sağlanamaması (klomifen rezistansı) ve ovülasyon sağlanmasına rağmen gebelik oluşmaması (klomifen başarısızlığı). KS ile hastaların %60 85 inde ovulasyon sağlanmasına rağmen bu hastaların yaklaşık yarısında gebelik oluşmaktadır.[28] Ovulasyon ve gebelik oranları arasındaki bu farklılık genellikle KSnin endometriyum ve servikal mukus üzerindeki antiöstrojenik etkilerine bağlansa da ovulasyon ve gebelik oranları arasında her zaman bir fark olduğu unutulmamalıdır.[29] Normal fertil çiftlerde de siklus başına ovulasyon oranı yaklaşık %100 olduğu halde fekundite %25-30 civarındadır.[30, 31] KSnin antiöstrojenik etkilerinin gebelik oluşumu için engel oluşturduğuna dair objektif kanıt yoktur. KS ile ovülasyon sağlandığı ancak gebelik oluşmadığı takdirde tedaviye ne kadar devam edileceği tartışmalı olmakla beraber altı ovulatuar siklustan fazla devam edilmemesini önerilmektedir.[32] KS genellikle iyi tolere edilen bir ilaç olup en sık görülen istenmeyen etkisi olan ateş basmaları hastaların %10 unda görülür, tüm istenmeyen etkileri ilaç kullanım süresiyle sınırlı olup kalıcı bir etki bildirilmemiştir. Düşük maliyeti, yan etkilerinin sınırlı ve doza bağımlı olması, uygulama ve monitörizasyon kolaylığı nedeniyle KS günümüzde PKOSlu kadınlarda ovulasyon indüksiyonunda ilk seçenek ajan olarak tercih edilmelidir. Güncel veriler ışığında ilk basamakta KSden daha makul görünen bir seçenek yoktur. KS direnci veya başarısızlığı durumunda ekzojen gonadotropin uygulamasına geçmeden önce insüline duyarlılığı artırıcı ilaçlar, aromataz inihibitörleri, glukokortikoidler, ovaryan drilling seçenekleri göz önüne alınmalıdır. TSRM POLİKİSTİK OVERLİ KADINLARDA OVÜLASYON İNDÜKSİYONU SAYFA 2

ĐNSÜLĐNE DUYARLILIĞI ARTIRICI ĐLAÇLAR Đnsülin rezistansını azaltarak dolaşımdaki insulin düzeyinin düşürülmesinin androjen düzeylerinde de azalmaya neden olduğu ve bir çok kadında ovülasyonu sağladığının görülmesi üzerine PKOSlu obez kadınlarda metformin (MET) ile insülin direncinin azaltılmasının KSye olan ovulatüar yanıtı artırabileceğini düşünülmüştür.[33] Hem zayıf hem de obez PKOSlu kadınlarda insulin direnci olduğunu bildiren çalışmalar vardır.[34-37] PKOSlu zayıf kadınlarda sendroma özgü olması muhtemel nedeni tam anlaşılamayan intrensek insülin direnci olduğu düşünülmektedir.[38-40] Klinik koşullarda insülin direncini tatminkar olarak ortaya koyan bir yöntem yoktur.[41] Açlık insülin, glukoz düzeyleri veya glukoz/insülin oranı gibi insülin direncinin dolaylı ölçütleri olarak kabul edilen değerlendirmelerin insüline duyarlılık artırıcı ilaçlara ovulatuar yanıtı öngörmekte faydalı olduğunu düşündüren kanıtlar yoktur.[42] Açlık glukoz/insülin oranının hiperinsülinemik öglisemik klemp yöntemiyle tespit edilen insülin duyarlılığı ile korelasyonu gösterilmiş olmasına rağmen, açlık glukoz/insülin oranının insüline duyarlılık artırıcı tedaviye yanıt için prediktif olup olmadığı incelenmiş değildir. [42, 43]. Ek olarak zayıf PKOSlu kadınlarda insüline duyarlılık artırıcı ilaçların etkin olduğunu gösteren çalışmalar olması PKOSa özgü intrensek insülin direnci varlığına işaret etmektedir.[8, 44-46] PKOS ve insülin direnci üzerine yoğun olarak çalışmış bazı araştırmacılar pratikte tüm PKOSlu kadınlarda insülin direnci varmış gibi düşünmenin uygun olacağını ve insülin direncini ortaya koymaya veya kantitatif olarak değerlendirmeye çalışmanın gereksiz olduğunu öne sürmektedir.[42, 47] Bu verilere göre zayıf PKOSlu kadınlarda da insülin direnci bulunduğu ancak bunu doğrulamak veya ortaya koymak için laboratuar testleri yapmanın faydalı ve gerekli değildir, uygun durumlarda insüline duyarlılık artırıcı ilaçların zayıf PKOSlu kadınlarda da kullanılabilir. PKOSlu kadınlarda ovülasyon indüksiyonu için ilk basamakta KS ve MET kullanımını karşılaştıran üç randomize kontrollü çalışma yayınlanmıştır. Đlk yayınlanan çalışmada zayıf PKOSlu 100 kadın KS + plasebo ile MET + plasebo kollarına randomize edilmiştir. Bu çalışmalarda ilk basamakta sadece MET kullanımı veya KS ile beraber MET kullanımı ile devam eden gebelik veya canlı doğum oranlarında sadece KS kullanımına kıyasla bir üstünlük gösterilememiştir.[46] [48] [8] Bu bilgiler ışığında PKOSlu kadınlarda ovulasyon indüksiyonu için ilk basmakta sadece MET veya KS + MET kullanımının sadece KS kullanımına üstün olmadığı görüşündeyiz. Yayınlanmış olan metaanalizlerde KS rezistansında MET eklenmesi ile ovülasyon oranlarının anlamlı şekilde arttığı gözlenmektedir.[49, 50] Mevcut veriler KS rezistansı olan hasta grubunda MET kullanımının faydalı olabileceğini, hatta henüz tam belirlenememiş bir hasta grubunda ilk basamakta MET + KS kombinasyonunun tercih edilebileceğini düşündürmektedir. Bu hasta alt grubu henüz tanımlanmamış olmakla beraber beden kütle indeksi daha yüksek olanlar olabileceği gibi hiperandrojeneminin daha şiddetli olduğu vakalar da olabileceği düşünülmektedir. AROMATAZ ĐNHĐBĐTÖRLERĐ Aromataz inhibitörleri (AĐ) androstenedion östrojen dönüşümünü sağlayan aromataz enziminin aktivitesini engelleyen nonsteroid bileşiklerdir. Östrojen biyosentezini azaltarak hipotalamus üzerindeki negatif geribeslemeyi azaltıp hipofizden FSH salınımını artırarak foliküler gelişimi sağlayabilecekleri düşünülmüştür.[51] Ovülasyon indüksiyonu amacıyla oral yoldan 2.5 5 mg/gün dozunda kullanılırlar ve bu dozlarda gözlenen istenmiyen etkileri yok denecek kadar azdır. Ovülasyon indüksiyonunda AĐ lerinin değerlendirildiği çalışmaların çoğunda letrozol kullanılmış olduğundan makalenin bu bölümünde ağırlıklı olarak letrozol ile ilgili deneyim tartışılacaktır. Endojen FSH salınımındaki artış AĐ veks ın ortak etki mekanizması olsa da FSH salınımını artırma yolları tamamen farklıdır. KS östrojen reseptörlerini bloke eder ve reseptör ekspresyonunu azaltırken AĐ östrojen reseptörleri ile etkileşmezler. Bu nedenle KS için öne sürülen servikal mukus ve endometriyum üzerindeki olumsuz etkilerin AĐ ile görülmeyeceği, ek olarak foliküler gelişim sırasında artan östrojen düzeyinin FSH salınımı üzerinde yeniden negatif geribesleme oluşturarak multifoliküler gelişimi azaltabileceği düşünülebilir. Bu teorik beklentilerin pratik uygulamada gerçekleştiğini gösteren kanıtlar henüz yeterli değildir. Aromatazın inhibisyonuyla substratı olan androjenlerin foliküler çevrede akümülasyonunun beklenen foliküler gelişim üzerindeki etkileri tartışmalıdır. Androjen üretimi zaten fazla olan PKOSlu kadınlarda androjen düzeyinin daha da yükselmesinin olumsuz olacağını düşünenler olduğu gibi erken foliküler dönemde androjenlerin FSH reseptörü ekspresyonunu artırarak foliküllerin FSHa duyarlılığını artıracağını öne sürenler de vardır. Letrozol FSH ile birlikte kullanıldığında foliküler gelişim için gereken toplam FSH dozunun azaldığını ve preovulatuar folikül sayısının arttığını gösteren çalışmalar ikinci görüşü desteklemektedir.[52, 53] AĐ lerinin KS yerine ilk basmakta kullanılabileceğini öne süren çalışmalar olmakla beraber bu konuda daha geniş ölçekli randomize çalışmalara ihtiyaç vardır.[54] KS rezistansı olan kadınlarda MET+letrozol ile MET+KS kullanımının karşılaştırıldığı randomize bir çalışmada endometriyal kalınlığın MET+letrozol grubunda anlamlı derecede daha yüksek olduğu bildirilmiştir.[55] TSRM POLİKİSTİK OVERLİ KADINLARDA OVÜLASYON İNDÜKSİYONU SAYFA 3

AĐ lerinin ovülasyon indüksiyonu amacıyla kullanımı konusunda tartışmalı noktalardan birisi de potansiyel teratojenik etkileridir. Üretici firma letrozolün premenopozal kadınlarda kontrendike olduğunu belirtmektedir. Đnsanlarda kullanılan dozların çok altındaki dozlarla sıçanlarda ve tavşanlarda embryotoksik etkiler gözlendiği bildirilmiştir.[56] Hayvan verilerinin insanlardaki geçerliliği tartışılabilir olmakla beraber letrozolün kısa yarı ömrü ve erken foliküler fazda sınırlı süreyle kullanılıyor olması olası bir gebelikte embryonun organogenez döneminde letrozole maruz kalmayacağını düşündürmektedir. Letrozol veya KS ile tedavi sonrası oluşan gebeliklerden doğan 911 yenidoğanın incelendiği bir çalışmada iki grupta majör ve minör malformasyonlar açısından fark gözlenmemiştir.[57] Tüm bu veriler göz önüne alındığında AĐ rutin kullanımını önermek için henüz yeterli kanıt olmamakla beraber KS başarısızlığı vakalarında özellikle endometriyal gelişim yetersiz bulunuyorsa ikinci basamakta AĐ kullanılabileceğini düşünüyoruz. GLUKOKORTĐKOĐDLER KS rezistansı olan PKOSlu kadınlarda KS ie birlikte deksametazon (DEX) kullanımını inceleyen randomize kontrollü çalışmalar yapılmıştır. Dehhidroepiandrosteron sülfat (DHEAS) düzeyleri normal olan kadınlarda yapılan çalışmalarda 5 gün KS yanında foliküler fazda 10 gün süreyle 2mg/gün dozunda DEX kullanımı ile sadece KS kullanımına kıyasla anlamlı düzeyde yüksek gebelik oranları bildirilmiştir.[58, 59] Endojen DHEAS düzeyi yüksek olan kadınlarda yapılan çalışmalar ise 1980li yılların ortalarında yayınlanmış olup metodolojik olarak oldukça sorunlu olduklarından göz önüne alınmayacaktır. Deksametazon kullanımının iştah ve kilo artışı da dahil olmak üzere olası yan etkileri, ve foliküler gelişimi nasıl desteklediği konusunda makul sayılabilecek bir açıklama olmaması nedeniyle sadece konjenital adrenal hiperplazili kadınlarda kullanılması gerektiğini de öne sürülmektedir.[60] KS rezistansı olan kadınlarda güncel veriler tartışıldıktan sonra diğer seçenekleri tercih etmeyen kadınlarda KS a ek olarak yüksek dozda kısa süreli (foliküler fazda 10 gün süreyle 2 mg/gün) DEX kullanımı rasyonel bir tercih olarak değerlendirilebilir. OVARYAN DRILLING PKOS a bağlı infertilitenin cerrahi tedavisi wedge rezeksiyon ilk defa 1935 de Stein ve Levanthal tarafından bildirilmiştir.[61] Wedge rezeksiyon uygulanan hastaların yaklaşık %80 inde düzenli menstruasyon sağladığı ve cerrahi uygulanan hastaların yaklaşık %50 sinde spontan gebelik oluştuğu bildirilmiştir. Ancak, overlerin wedge rezeksiyonu hangi cerrahi yöntemle yapılırsa yapılsın yüksek oranda ovaryan ve periadenksiyal yapışıklıklara ek olarak over dokusu kaybına neden olmuştur.[62] Ayrıca operasyon overe ait vasküler yapıların zarar görmesi durumunda prematür over yetmezliğine neden olabilmektedir.[63] Bu problemler işlemin terk edilmesine neden olmuştur. Gjonnaess tarafından laparoskopik ovaryan drillingin (LOD) tarif edilmesi klomifene dirençli vakalarda cerrahi tedaviye tekrar ilgi duyulmasını sağlamıştır.[64] Over yüzeyi ve stromasında perforasyon yapmak için kullanılan teknikler laparoskopik koterizasyon ve lazer vaporizasyondur. LODnin wedge rezeksiyona kıyasla avantajları daha az postoperatif adhezyon oluşturması ve hastanede bakım gerektirmemesi olarak sayılabilir.[62] LOD in etki mekanizması tam olarak açıklığa kavuşmamış olmakla beraber ovaryan wedge rezeksiyona benzer olduğu düşünülmektedir. Her iki işlemde de over de androjen üreten doku tahrip edilmekte, periferik androjen östrojen dönüşümü azaltılmaktadır. LOD sonrası FSH düzeyinde başlangıçta bir miktar artış olduğu ancak menstruasyonlarla beraber normal düzeylerine indiği, serum LH ve androjen düzeylerinin azaldığı gösterilmiştir.[65] Cerrahi sonrası gerçekleşen endokrinolojik değişikliklerin androjen baskın intrafoliküler ortamı estrojenik hale getirdiği ve over hipofiz iletişimindeki bozuklukları gidererek hormonal ortamı iyileştirdiği düşünülmektedir.[66] LOD ile ilgili prospektif randomize kontrollü çalışmaları değerlendiren bir metanalizde klomifene yanıtsız PKOS a bağlı infertil hastalarda LOD işlemlerinin etkinlik ve güvenliliği medikal ovülasyon indüksiyonu ile karşılaştırılmıştır.[67] Sekonder değerlendirme olarak da farklı LOD modaliteleri kendi içlerinde kıyaslanmıştır. Canlı doğum oranı, devam eden gebelik oranı, abortus ve OHSS için iki yöntem arasında fark gösterilemezken, çoğul gebelik oranı gonadotropinler ile anlamlı olarak daha yüksek bulunmuştur. Meta analize katılan çalışmaların dördü devam eden gebelik oranı, çoğul gebelik oranı ve abortus oranı için karşılaştırma yaparken, canlı doğum oranı çalışmaların ikisinde karşılaştırılmıştır.[68-71] Çalışmalaradan birisinde LOD sonrası 8 hafta içerisinde ovulasyon gözlenmediğinde veya hasta takip süresi içerisinde tekrar anovulatuar hale geldiğinde önce klomifen sitrat ile başlamak ve gerektiğinde gonadotropinler ile devam etmek üzere medikal ovulasyon indüksiyonu da yapılmıştır.[70] LOD sonrası gözlem ve gonadotropinler ile ovulasyon indüksiyonu karşılaştırıldığında devam eden gebelik ve canlı doğum oranları arasında anlamlı fark gözlenmemiştir.[68, 70] Devam eden gebelik başına çoğul gebelik oranı çalışmaların LOD gruplarında gonadotropin gruplarına kıyasla anlamlı olarak daha düşük bulunmuştur.[67] TSRM POLİKİSTİK OVERLİ KADINLARDA OVÜLASYON İNDÜKSİYONU SAYFA 4

LOD in hiperandrojenemi ve metabolik faktörler üzerindeki etkileri değerlendirildiğinde yukarıda bahsedildiği gibi LH ve androjen düzeyleri düşmektedir, hiperandrojenemideki iyileşmenin LH konsantrasyonundaki azalmaya ve over stromasından androjen üretiminin azalmasına bağlı olduğu düşünülmektedir. DHEAS ile ilgili veriler çelişkilidir ancak LOD in adrenal fonksiyon üzerindeki etkisinin minimal olduğu düşünülmektedir.[72] Đnsülin direnci üzerindeki etkilerin incelendiği çalışmaların bazıları LOD in insülin direnci üzerine olumlu etki yaptığını öne sürse de insülin duyarlılığının altın standart olan hiperinsülinemik öglisemik klemp yöntemiyle incelendiği bir çalışmada olumlu bir etki gösterilememiştir.[73] Sonuç olarak klomifene dirençli PKOS hastalarında bir yöntemin diğerine açıkça üstün olduğunu gösteren veriler yoktur. Hangi tedavi seçeneğinin tercih edileceği mevcut imkanlara, bulunulan merkezdeki tedavi maliyetlerine, hekimin deneyimine ve hastanın tercihine göre değişebilir. Karar verilirken genç yaş ve düşük vücut kütle indeksinin LOD sonrası gebelik şansını artıran faktörler olduğu ve LOD sonrası androjen miktarındaki azalmanın ve spontan ovulasyonun uzun süre devam edebileceği, girişimden sonra da hastaların spontan gebelik elde etmeye devam edebileceği göz önünde tutulmalıdır. GONADOTROPĐNLERLE OVULASYON ĐNDÜKSĐYONU Klomifen sitrat ve diğer medikal tedavilerle ovulasyon sağlanamayan kadınlarda bir sonraki basamak gonadotropinlerle ovulasyon indüksiyonu veya ovaryan drilling olabilir. Klomifen sitrat, insüline duyarlılık artırıcı ilaçlar veya diğer yardımcı medikal tedavilerle ovülasyon sağlandığı halde gebelik sağlanamaması durumunda gonadotropinler ile ovülasyon indüksiyonu yerine direkt yardımla üreme teknolojilerine ilerlenmesi de düşünülebilir. Gonadotropinler ile ovülasyon indüksiyonuna başlamadan önce yapılması gereken en önemli işlem eğer daha önce yapılmadıysa tubal patensin kontrol edilmesidir. Gonadotropinler ile ovülasyon indüksiyonu için günümüzde uygulanan protokoller düşük doz step up veya düşük doz step down indüksiyon protokolleridir. Konvansiyonel protokoller multifoliküler gelişim, çoğul gebelik ve ovaryan hiperstimülasyon sendromu oranları yüksek olması nedeniyle terk edilmiştir.[74-76] Düşük doz step up protokol Düşük doz step up protokolün temel amacı folikül gelişimini uyaracak en az FSH dozuna kademeli olarak ulaşmak ve gelişen folikül sayısını olabildiğince düşük tutmaktır. Düşük doz step up protokolde spontan veya indüklenmiş bir menstruasyonun 3 5. günleri arasında günlük 75 IU insan menopozal gonadotropini (HMG) veya FSH ile indüksiyona başlanır. Yedi gün sonra yapılan ultrasonografide overlerde 10 mm nin üzerinde folikül görülemezse yedi gün daha aynı dozda devam edilir ve indüksiyonun 14. gününde hasta tekrar değerlendirilir. Hala >10 mm folikül yoksa günlük doz 37,5 IU artırılır. Đlk doz artırımı 14. günden önce yapılmaz. Overlerde > 10 mm folikül oluşana kadar doz 7 gün aralar ile 37,5 IU artırılarak ilerlenir. Maksimum doz 225 IU/gündür. Kontroller sırasında >10 mm folikül görüldüğünde folikül çapı 18 mm olana kadar o dozda devam edilir ve bu noktada foliküler matürasyonu ve ovulasyonu tetiklemek için insan koryonik gonadotropini (HCG) uygulanır. Bu siklusta gebelik sağlanamazsa sonraki indüksiyon siklusunda direkt olarak foliküler gelişim sağlanan dozdan başlanır. Kademeli olarak 225 IU/gün doza ulaşıldığı halde foliküler gelişim sağlanamadığında bir sonraki siklusta başlangıç dozu 37,5 IU artırılarak indüksiyon yapılır. 75 IU/gün başlangıç dozu ile multifoliküler gelişim olan hastalarda sonraki siklusta 37,5 IU/gün veya 50 IU/gün doz ile başlanır. Düşük doz step down protokol Doğal siklusta geç foliküler fazda FSH düzeyinde fizyolojik bir düşüş olmaktadır. Bu azalma önde giden folikülün dominans kazanmasını ve kohorttaki diğer foliküllerin atreziye gitmesini ve böylece monofoliküler gelişimi sağlar.[77] Düşük doz step up protokol bu fizyolojik durumu taklit etmemektedir. Bu nedenle Schoot ve arkadaşları tarafından step down protokol önerilmiştir.[78] Düşük doz step down protokolde indüksiyona spontan veya indüklenmiş bir menstruasyonun 3 5. günlerinde 150-250 IU/gün HMG veya FSH ile başlanır ve > 9 mm bir folikül görüldüğünde günlük doz üç günde bir 37,5 IU azaltılır. Đndüksiyonun 3. gününde overlerde 9 mm nin üzerinde folikül görülmemesi halinde doz 37,5 IU/gün artırılarak 10 güne kadar bu dozda devam edilerek 9 mm ve üzeri folikül görüldüğünde step down uygulanabilir, artırılmış doza rağmen 10 günde > 9 mm folikül görülmezse siklus iptal edilir.[77] Step down ile 75 IU/gün doza ulaşıldıktan sonra HCG uygulamasına kadar bu dozda devam edilir. Ancak eşik gonadotropin dozunun belirlenmesi için hastalara ilk siklusta step up protokol uygulanması önerilebilir. Ovulasyon indüksiyonu için alternatif bir uygulama da ardışık (sequential) protokoldür. Bu protokolde step up protokol gibi başlanır ancak 14 mm folikül görüldüğünde step down uygulamaya geçilir, ardışık protokolün standart düşük doz step up protokol ile karşılaştırıldığı bir çalışmada her iki protokolle benzer sonuçlar elde edilmiştir.[79] TSRM POLİKİSTİK OVERLİ KADINLARDA OVÜLASYON İNDÜKSİYONU SAYFA 5

Klinikte gonadotropinler ile ovulasyon indüksiyonu yaparken uygulama kolaylığı nedeniyle düşük doz step up protokolü tercih edilebilir. Gonadotropinler ile ovulasyon indüksiyonunda ilaç seçimi, komplikasyonlar, siklus iptal kriterleri Gonadotropinler ile ovulasyon indüksiyonu tercih edildiğinde değerlendirilecek noktalardan birisi tercih edilecek gonadotropin türüdür. Klomifene dirençli PKOS vakalarında üriner FSH ile rekombinant FSH ın ovulasyon, klinik gebelik, abortus, çoğul gebelik, ovaryan hiperstimülasyon sendromu, total gonadotropin dozu ve total stimülasyon süresi açısından karşılaştırıldığı bir metaanalizde aralarında bir fark gösterilememiştir.[80] PKOSlu kadınlarda ovulasyon indüksiyonu yaparken GnRH analogları kullanıldığında gereken gonadotropin dozu artmakta, OHSS olasılığı yükselmekte ve gebelik oranlarında anlamlı sayılabilecek bir artış oluşmamaktadır.[81, 82] Bu nedenle in vitro fertilizasyon için kontrollü ovaryan hiperstimülasyon dışında ovulasyon indüksiyonu sikluslarında GnRH analogları kullanılması önerilmemektedir. Gonadotropinler ile ovulasyon indüksiyonu siklusları en sık multifoliküler gelişim ve çoğul gebelik riski nedeniyle iptal edilmektedir. Özellikle GnRH agonistleri de kullanıldığında foliküler senkronizasyon nedeniyle bu durum daha sık oluşmaktadır. Özellikle 14 mm den büyük üçten fazla folikül varlığında siklusun iptali düşünülmelidir, tedavinin amacının pozitif gebelik testi sonucu elde etmek değil sağlıklı canlı doğum elde etmek olduğu unutulmamalıdır. Fazla sayıda folikül geliştiğinde OHSS riski de artmaktadır. Bu nedenle böyle sikluslarda HCG uygulamasından kaçınılmalı ve gerekiyorsa koitus yasağı koyulmalıdır. Multifoliküler gelişim olduğunda siklus iptaline alternatif olarak siklusu kurtarmak için IVF uygulaması uygun hastalarda hasta ve eşi ile tartışılmak koşuluyla bir seçenek olabilir. TSRM POLİKİSTİK OVERLİ KADINLARDA OVÜLASYON İNDÜKSİYONU SAYFA 6

REFERANSLAR 1. Azziz, R., et al., The prevalence and features of the polycystic ovary syndrome in an unselected population. J Clin Endocrinol Metab, 2004. 89(6): p. 2745-9. 2. Hull, M.G., Epidemiology of infertility and polycystic ovarian disease: endocrinological and demographic studies. Gynecol Endocrinol, 1987. 1(3): p. 235-45. 3. Homburg, R., et al., Influence of serum luteinising hormone concentrations on ovulation, conception, and early pregnancy loss in polycystic ovary syndrome. Bmj, 1988. 297(6655): p. 1024-6. 4. Boomsma, C.M., et al., A meta-analysis of pregnancy outcomes in women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod Update, 2006. 12(6): p. 673-83. 5. Ehrmann, D.A., Polycystic ovary syndrome. N Engl J Med, 2005. 352(12): p. 1223-36. 6. Weiss, J.L., et al., Obesity, obstetric complications and cesarean delivery rate--a population-based screening study. Am J Obstet Gynecol, 2004. 190(4): p. 1091-7. 7. Bolumar, F., et al., Body mass index and delayed conception: a European Multicenter Study on Infertility and Subfecundity. Am J Epidemiol, 2000. 151(11): p. 1072-9. 8. Legro, R.S., et al., Clomiphene, metformin, or both for infertility in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med, 2007. 356(6): p. 551-66. 9. Kahn, B.B. and J.S. Flier, Obesity and insulin resistance. J Clin Invest, 2000. 106(4): p. 473-81. 10. Barbieri, R.L. and K.J. Ryan, Hyperandrogenism, insulin resistance, and acanthosis nigricans syndrome: a common endocrinopathy with distinct pathophysiologic features. Am J Obstet Gynecol, 1983. 147(1): p. 90-101. 11. Nestler, J.E., et al., Suppression of serum insulin by diazoxide reduces serum testosterone levels in obese women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1989. 68(6): p. 1027-32. 12. Geffner, M.E., et al., Persistence of insulin resistance in polycystic ovarian disease after inhibition of ovarian steroid secretion. Fertil Steril, 1986. 45(3): p. 327-33. 13. Nestler, J.E., et al., Insulin stimulates testosterone biosynthesis by human thecal cells from women with polycystic ovary syndrome by activating its own receptor and using inositolglycan mediators as the signal transduction system. J Clin Endocrinol Metab, 1998. 83(6): p. 2001-5. 14. Diamanti-Kandarakis, E., J. Papailiou, and S. Palimeri, Hyperandrogenemia: pathophysiology and its role in ovulatory dysfunction in PCOS. Pediatr Endocrinol Rev, 2006. 3 Suppl 1: p. 198-204. 15. Morales, A.J., et al., Insulin, somatotropic, and luteinizing hormone axes in lean and obese women with polycystic ovary syndrome: common and distinct features. J Clin Endocrinol Metab, 1996. 81(8): p. 2854-64. 16. Matthews, C.H., et al., Primary amenorrhoea and infertility due to a mutation in the beta-subunit of folliclestimulating hormone. Nat Genet, 1993. 5(1): p. 83-6. 17. Almahbobi, G., et al., Functional integrity of granulosa cells from polycystic ovaries. Clin Endocrinol (Oxf), 1996. 44(5): p. 571-80. 18. Zeleznik, A.J. and C.J. Kubik, Ovarian responses in macaques to pulsatile infusion of follicle-stimulating hormone (FSH) and luteinizing hormone: increased sensitivity of the maturing follicle to FSH. Endocrinology, 1986. 119(5): p. 2025-32. 19. van Weissenbruch, M.M., et al., Pharmaco-dynamics of human menopausal gonadotrophin (HMG) and folliclestimulating hormone (FSH). The importance of the FSH concentration in initiating follicular growth in polycystic ovary-like disease. Hum Reprod, 1993. 8(6): p. 813-21. 20. Guzick, D.S., Ovulation induction management of PCOS. Clin Obstet Gynecol, 2007. 50(1): p. 255-67. 21. Gambineri, A., et al., Obesity and the polycystic ovary syndrome. Int J Obes Relat Metab Disord, 2002. 26(7): p. 883-96. 22. Norman, R.J., Obesity, polycystic ovary syndrome and anovulation--how are they interrelated? Curr Opin Obstet Gynecol, 2001. 13(3): p. 323-7. 23. Holtkamp, D.E., et al., Gonadotrophin inhibiting and anti-fecundity effects of chloramiphene. Proc Soc Exp Biol Med, 1960. 105: p. 197-201. 24. Greenblatt, R.B., Chemical induction of ovulation. Fertil Steril, 1961. 12: p. 402-4. 25. Greenblatt, R.B., et al., Induction of ovulation with MRL/41. Preliminary report. Jama, 1961. 178: p. 101-4. 26. Adashi, E.Y., Clomiphene citrate: mechanism(s) and site(s) of action--a hypothesis revisited. Fertil Steril, 1984. 42(3): p. 331-44. 27. Imani, B., et al., Predictors of patients remaining anovulatory during clomiphene citrate induction of ovulation in normogonadotropic oligoamenorrheic infertility. J Clin Endocrinol Metab, 1998. 83(7): p. 2361-5. 28. Hughes, E., J. Collins, and P. Vandekerckhove, Clomiphene citrate for ovulation induction in women with oligoamenorrhoea. Cochrane Database Syst Rev, 2000(2): p. CD000056. 29. Palomba, S., et al., Uterine effects of clomiphene citrate in women with polycystic ovary syndrome: a prospective controlled study. Hum Reprod, 2006. 21(11): p. 2823-9. 30. Gnoth, C., et al., Time to pregnancy: results of the German prospective study and impact on the management of infertility. Hum Reprod, 2003. 18(9): p. 1959-66. 31. Wang, X., et al., Conception, early pregnancy loss, and time to clinical pregnancy: a population-based prospective study. Fertil Steril, 2003. 79(3): p. 577-84. 32. The Practice Committee of the American Society of Reproductive Medicine, Use of clomiphene citrate in women. Fertil Steril, 2006. 86(Suppl 4): p. S187 - S193. 33. Nestler, J.E., et al., Effects of metformin on spontaneous and clomiphene-induced ovulation in the polycystic ovary syndrome. N Engl J Med, 1998. 338(26): p. 1876-80. TSRM POLİKİSTİK OVERLİ KADINLARDA OVÜLASYON İNDÜKSİYONU SAYFA 7

34. Chang, R.J., et al., Insulin resistance in nonobese patients with polycystic ovarian disease. J Clin Endocrinol Metab, 1983. 57(2): p. 356-9. 35. Dunaif, A., et al., Characterization of groups of hyperandrogenic women with acanthosis nigricans, impaired glucose tolerance, and/or hyperinsulinemia. J Clin Endocrinol Metab, 1987. 65(3): p. 499-507. 36. Dunaif, A., et al., Profound peripheral insulin resistance, independent of obesity, in polycystic ovary syndrome. Diabetes, 1989. 38(9): p. 1165-74. 37. Dunaif, A., et al., Evidence for distinctive and intrinsic defects in insulin action in polycystic ovary syndrome. Diabetes, 1992. 41(10): p. 1257-66. 38. Ciaraldi, T.P., et al., Cellular mechanisms of insulin resistance in polycystic ovarian syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1992. 75(2): p. 577-83. 39. Dunaif, A., et al., Excessive insulin receptor serine phosphorylation in cultured fibroblasts and in skeletal muscle. A potential mechanism for insulin resistance in the polycystic ovary syndrome. J Clin Invest, 1995. 96(2): p. 801-10. 40. Jahanfar, S., et al., A twin study of polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 1995. 63(3): p. 478-86. 41. American Diabetes Association, Consensus Development Conference on Insulin Resistance. Diabetes Care, 1998. 21: p. 310-314. 42. Nestler, J.E., et al., Strategies for the use of insulin-sensitizing drugs to treat infertility in women with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2002. 77(2): p. 209-15. 43. Legro, R.S., D. Finegood, and A. Dunaif, A fasting glucose to insulin ratio is a useful measure of insulin sensitivity in women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 1998. 83(8): p. 2694-8. 44. Iuorno, M.J., et al. Lean women with the polycystic ovary syndrome: D-chiroinositol reduces serum insulin and androgens, improves ovulation, and beneficially affects syndrome X by decreasing blood pressure and serum triglycerides. in 82nd Annual Meeting of the Endocrine Society. 2000. San Diego, CA. 45. Nestler, J.E. and D.J. Jakubowicz, Lean women with polycystic ovary syndrome respond to insulin reduction with decreases in ovarian P450c17 alpha activity and serum androgens. J Clin Endocrinol Metab, 1997. 82(12): p. 4075-9. 46. Palomba, S., et al., Prospective parallel randomized, double-blind, double-dummy controlled clinical trial comparing clomiphene citrate and metformin as the first-line treatment for ovulation induction in nonobese anovulatory women with polycystic ovary syndrome. J Clin Endocrinol Metab, 2005. 90(7): p. 4068-74. 47. Legro, R.S., A 27-year-old woman with a diagnosis of polycystic ovary syndrome. Jama, 2007. 297(5): p. 509-19. 48. Moll, E., et al., Effect of clomifene citrate plus metformin and clomifene citrate plus placebo on induction of ovulation in women with newly diagnosed polycystic ovary syndrome: randomised double blind clinical trial. Bmj, 2006. 332(7556): p. 1485. 49. Lord, J.M., I.H. Flight, and R.J. Norman, Insulin-sensitising drugs (metformin, troglitazone, rosiglitazone, pioglitazone, D-chiro-inositol) for polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2003(3): p. CD003053. 50. Siebert, T.I., et al., Is the addition of metformin efficacious in the treatment of clomiphene citrate-resistant patients with polycystic ovary syndrome? A structured literature review. Fertil Steril, 2006. 86(5): p. 1432-7. 51. Mitwally, M.F. and R.F. Casper, Use of an aromatase inhibitor for induction of ovulation in patients with an inadequate response to clomiphene citrate. Fertil Steril, 2001. 75(2): p. 305-9. 52. Mitwally, M.F. and R.F. Casper, Aromatase inhibition improves ovarian response to follicle-stimulating hormone in poor responders. Fertil Steril, 2002. 77(4): p. 776-80. 53. Healey, S., et al., Effects of letrozole on superovulation with gonadotropins in women undergoing intrauterine insemination. Fertil Steril, 2003. 80(6): p. 1325-9. 54. Bayar, U., et al., Use of an aromatase inhibitor in patients with polycystic ovary syndrome: a prospective randomized trial. Fertil Steril, 2006. 86(5): p. 1447-51. 55. Sohrabvand, F., S. Ansari, and M. Bagheri, Efficacy of combined metformin-letrozole in comparison with metformin-clomiphene citrate in clomiphene-resistant infertile women with polycystic ovarian disease. Hum Reprod, 2006. 21(6): p. 1432-5. 56. Tiboni, G.M., Aromatase inhibitors and teratogenesis. Fertil Steril, 2004. 81(4): p. 1158-9; author reply 1159. 57. Tulandi, T., et al., Congenital malformations among 911 newborns conceived after infertility treatment with letrozole or clomiphene citrate. Fertil Steril, 2006. 85(6): p. 1761-5. 58. Parsanezhad, M.E., et al., Use of dexamethasone and clomiphene citrate in the treatment of clomiphene citrateresistant patients with polycystic ovary syndrome and normal dehydroepiandrosterone sulfate levels: a prospective, double-blind, placebo-controlled trial. Fertil Steril, 2002. 78(5): p. 1001-4. 59. Elnashar, A., et al., Clomiphene citrate and dexamethazone in treatment of clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome: a prospective placebo-controlled study. Hum Reprod, 2006. 21(7): p. 1805-8. 60. Homburg, R., Antiostrogens, in Ovulation Induction and Controlled Ovarian Hyperstimulation A Practical Guide. 2005, Taylor and Francis: Oxon. p. 45. 61. Stein, I., Duration of fertility after wedge resection of the ovary in Stein - Leventhal syndrome. Gynecol Prat, 1967. 18(1): p. 9-19. 62. Portuondo, J.A., et al., Periovarian adhesions following ovarian wedge resection or laparoscopic biopsy. Endoscopy, 1984. 16(4): p. 143-5. 63. Gomel, V. and H. Yarali, Surgical treatment of polycystic ovary syndrome associated with infertility. Reprod Biomed Online, 2004. 9(1): p. 35-42. 64. Gjonnaess, H., Polycystic ovarian syndrome treated by ovarian electrocautery through the laparoscope. Fertil Steril, 1984. 41(1): p. 20-5. TSRM POLİKİSTİK OVERLİ KADINLARDA OVÜLASYON İNDÜKSİYONU SAYFA 8

65. Greenblatt, E. and R.F. Casper, Endocrine changes after laparoscopic ovarian cautery in polycystic ovarian syndrome. Am J Obstet Gynecol, 1987. 156(2): p. 279-85. 66. Aakvaag, A. and H. Gjonnaess, Hormonal response to electrocautery of the ovary in patients with polycystic ovarian disease. Br J Obstet Gynaecol, 1985. 92(12): p. 1258-64. 67. Farquhar, C., et al., Laparoscopic "drilling" by diathermy or laser for ovulation induction in anovulatory polycystic ovary syndrome. Cochrane Database Syst Rev, 2005(3): p. CD001122. 68. Farquhar, C.M., et al., A randomized controlled trial of laparoscopic ovarian diathermy versus gonadotropin therapy for women with clomiphene citrate-resistant polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 2002. 78(2): p. 404-11. 69. Lazovic, G., et al., Medicaments or surgical therapy of PCOS. Fertil Steril, 1998. 3(Supplement 1): p. 1120 S 472. 70. Bayram, N., et al., Using an electrocautery strategy or recombinant follicle stimulating hormone to induce ovulation in polycystic ovary syndrome: randomised controlled trial. Bmj, 2004. 328(7433): p. 192. 71. Vegetti, W., et al., Laparoscopic ovarian drilling versus low dose pure FSH in anovulatory clomiphene resistant patients with polycystic ovarian syndrome: a prospective randomized study. Hum Reprod, 1998. 13(1): p. 120. 72. Saleh, A., et al., Effects of laparoscopic ovarian drilling on adrenal steroids in polycystic ovary syndrome patients with and without hyperinsulinemia. Fertil Steril, 2001. 75(3): p. 501-4. 73. Tiitinen, A., A. Tenhunen, and M. Seppala, Ovarian electrocauterization causes LH-regulated but not insulinregulated endocrine changes. Clin Endocrinol (Oxf), 1993. 39(2): p. 181-4. 74. Homburg, R., T. Levy, and Z. Ben-Rafael, A comparative prospective study of conventional regimen with chronic low-dose administration of follicle-stimulating hormone for anovulation associated with polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 1995. 63(4): p. 729-33. 75. Fauser, B.C., P. Donderwinkel, and D.C. Schoot, The step-down principle in gonadotrophin treatment and the role of GnRH analogues. Baillieres Clin Obstet Gynaecol, 1993. 7(2): p. 309-30. 76. Hamilton-Fairley, D., et al., Low-dose gonadotrophin therapy for induction of ovulation in 100 women with polycystic ovary syndrome. Hum Reprod, 1991. 6(8): p. 1095-9. 77. van Santbrink, E.J., et al., Decremental follicle-stimulating hormone and dominant follicle development during the normal menstrual cycle. Fertil Steril, 1995. 64(1): p. 37-43. 78. Schoot, D.C., et al., Growth patterns of ovarian follicles during induction of ovulation with decreasing doses of human menopausal gonadotropin following presumed selection in polycystic ovary syndrome. Fertil Steril, 1992. 57(5): p. 1117-20. 79. Hugues, J.N., et al., Sequential step-up and step-down dose regimen: an alternative method for ovulation induction with follicle-stimulating hormone in polycystic ovarian syndrome. Hum Reprod, 1996. 11(12): p. 2581-4. 80. Gerli, S., et al., Ovulation induction with urinary FSH or recombinant FSH in polycystic ovary syndrome patients: a prospective randomized analysis of cost-effectiveness. Reprod Biomed Online, 2004. 9(5): p. 494-9. 81. Bachus, K.E., et al., The luteal phase in polycystic ovary syndrome during ovulation induction with human menopausal gonadotropin with and without leuprolide acetate. Fertil Steril, 1990. 54(1): p. 27-31. 82. Homburg, R., et al., Combined luteinizing hormone releasing hormone analogue and exogenous gonadotrophins for the treatment of infertility associated with polycystic ovaries. Hum Reprod, 1990. 5(1): p. 32-5. TSRM POLİKİSTİK OVERLİ KADINLARDA OVÜLASYON İNDÜKSİYONU SAYFA 9