HEPATİT C TEDAVİSİNDE YENİLİKLER Dr.Yunus Gürbüz
Günümüzde hepatit C nin standart tedavisi pegileinterferon alfa 2A veya 2B ve ribavirin kombinasyonudur. Bu kombine tedaviyle elde edilen kalıcı viral yanıt(kvy) oranları %50-55 arasında değişir. Sadece genotip 1 hastaları hesaba katıldığında ise bu oran %40-45 e düşmektedir.
TEDAVİ NAİF HASTALARDA PEGİNTERFERON ΑLFA-2A VE ALFA-2B İLE KARŞILAŞTIRMALI YAPILAN RANDOMİZE KONTROLLÜ ÇALIŞMALAR TSUBOTA VE ARK.WORLD J GASTROENTEROL. 2011 JANUARY 28; 17(4): 419-432 Hasta Ülke Hasta sayısı α- 2a/ α-2b Sonuç α- 2a/ α-2b P değeri McHutchison ve ark, 2009 (IDEAL) Ascione ve ark, 2010 Rumi ve ark, 2010 Yenice ve ark, 2006 Craxi ve ark, 2008(PROBE) Witthoeft ve ark, 2008 (PRACTİCE) Backus ve ark, 2007 ABD 1035/1016 40.9 / 38.0 NS İtalya 160/160 68.8 / 54.4 0.008 İtalya 212/219 66 / 54 0.020 Türkiye 37/37 48.6 / 35.1 NS İtalya 663/354 36 / 29 0.020 Almanya 848/848 59.3 / 53.0 0.008 ABD 2091/3853 25 / 18 < 0.001
Önümüzdeki dönemde hepatit C tedavisinde bize bekleyen 3 önemli gelişme mevcuttur; 1. Yanıt-güdümlü tedavi(response-guided therapy) 2. Hepatit C tedavisinde yanıt tahmin etmek için biyomarkırlar(predicting response) 3.Hepatit C için hedeflenmiş tedavi(targeted therapy)
YANIT-GÜDÜMLÜ TEDAVİ Yanıt-güdümlü tedavi, tedavi süresince HCV RNA takibi yapılarak tedavi sonucunun tahmin edilmesi ve tedavinin buna göre yönlendirilmesini hedefler. Ne kadar erken dönemde HCV RNA negatifliği elde edilirse, KVY oranı o kadar yüksek olur Ayrıca hızlı virolojik yanıt(hvy) elde edilen hastalarda (4.haftada HCV RNA negatifliği) tedavi süresinin kısaltılması bile söz konusu olabilir(özellikle hepatit C tedavisi için yeni geliştirilen ilaçlarda)
YANIT GÜDÜMLÜ TEDAVİ Ferenci ve ark. Yaptığı bir çalışmada; Çalışmaya naif HCV li genotip 1 ve 4, 516 hasta Peginterferon alfa 2a ve ribavirin tedavisi Bu hastaların 143 ünde(%29) hızlı virolojik yanıt Hızlı virolojik yanıt elde edilen hastalar 24 hafta süreyle tedavi ediliyor Sonuç; KVY oranı Genotip 1 %78.8 (89/113) Genotip 4 % 86.7 (26/30) FERENCI ve ark. GASTROENTEROLOGY 2008;135:451 458
HEPATİT C TEDAVİSİNDE YANIT TAHMİN ETMEK İÇİN BİYOMARKIRLAR (IFN)-λ(lambda)-3 veya IL28B yi kodlayan Kromozom 19 da bulunan IL28B genindeki tek nükleotid polimorfizmi, genotip 1 HCV infeksiyonlu hastalarda tedaviye yanıtla doğrudan ilişkili bulunmuştur IL28B nin T-T allele i yerine C-C allele ini taşıyanlarda KVY oranı belirgin şekilde yüksek bulunmuştur.
SVR (%) IDEAL ÇALIŞMASI: IL28B YE GÖRE KVY ORANLARI 100 80 60 40 20 0 n = 186 n = 559 n = 392 TT CT CC Ge D, ve ark. Nature. 2009;461:399-401.
IL28B RS12979860 CC GENOTİPİNİN BÖLGESEL DAĞILIMI Thomas DL, ve ark. Nature. 2009;461:798-801
IL28B Polimorfizm görülen hastalarda Yüksek KVY oranı [1] Yüksek HVY oranı [2] Yüksek HCV RNA [3] Yüksek LDL düzeyi [4] Yüksek ALT düzeyi 5] Yüksek spontan viral klirens [6] 1. Ge D, ve ark. Nature. 2009;461:399-401. 2. Mangia A, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt 897. 3. Liu L, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt 231. 4. Saito H, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt 732. 5. Thompson AJ, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt 1893. 6. Thomas DL, ve ark. Nature. 2009;461:798-801.
HEPATİT C İÇİN HEDEFLENMİŞ TEDAVİ(TARGETED THERAPY) Hedeflenmiş tedavi; hepatit C tedavisinde doğrudan etkili antivirallerin (Direct-Acting Antiviral (DAA)) geliştirilmesiyle ortaya çıkmış bir kavramdır. Bu yeni yaklaşım STAT-C [Specifically Targeted Antiviral Treatment for Hepatitis C] olarakta isimlendirilirler. Bu yeni ilaçlar viral enzimleri hedefler; hepatit C virüsünü replikasyonu için gerekli olan enzimleri bloke ederek çoğalmasına engel olurlar.
PROTEAZ İNHİBİTÖRLERİ Telaprevir, (VX-950) (Vertex) Boceprevir (Schering Plough/Merck) TMC435350(Tibotec) ITMN-191/R7227(Roche) MK7009(Merck) B12091355(Schering) BMS790052(BMS NS5A)
POLİMERAZ-NÜKLEOSİD/NON NÜKLEOZİD İNHİBİTÖRLERİ PF00868554(Pfizer) Idenix 184/-IDX136/315 ANA598(Anadys) BI207127 NNPI(BI) MK-3281 NNPI(Merck) ABT-072/333 NNPI (Abbott) GS-9190 NNPI(Gilead)
Faz 3 Aşamasındaki ilaçlar; Boceprevir : NS3 serine proteaz inhibitorü Telaprevir: NS3/NS4 HCV serine proteaz inhibitörü
TEDAVİ NAİF GENOTİP 1 HASTALARDA BOCEPREVİR SPRINT-1 (Serine Protease Inhibitor Therapy-1) Çalışması; Randomize, açık etiketli,çok merkezli,faz 2 çalışması Çalışmaya 520 tedavi naif hasta alındı. Hastalar 5 kola ayrılarak tedavi ediliyor Kwo ve ark.lancet. 2010 Aug 28;376(9742):705-16
SPRİNT-1 ÇALIŞMA DİZAYNI 4.hafta 28.hafta 48.hafta PR48 Peginterferon alfa 2b 1.5 μg/kg + ribavirin 800-1400 mg/gün 24 hafta takip PR4/ PRB24 PR Peginterferon alfa 2b 1.5 μg/kg + ribavirin 800-1400 mg/gün+ BOC 3x800 mg /gün 24 hafta takip PR4/ PRB44 PR Peginterferon alfa 2b 1.5 μg/kg + ribavirin 800-1400 mg/gün+ BOC 3x800 mg /gün PR 48 24 hafta takip PRB28 Peginterferon alfa 2b 1.5 μg/kg + ribavirin 800-1400 mg/gün+ BOC 3x800 mg /gün 24 hafta takip PRB48 Peginterferon alfa 2b 1.5 μg/kg + ribavirin 800-1400 mg/gün+ BOC 3x800 mg /gün 24 hafta takip Kwo ve ark.l.lancet. 2010 Aug 28;376(9742):705-16
SPRINT-1 SONUÇLARI ÇALIŞMA KOLU KVY ORANI(%) PR48 39 PR4/PRB24 58 PR4/PRB44 77 PRB28 58 PRB48 69
HVY yok FAZ III SPRINT-2: TEDAVİ NAİF HASTALARDA BOC + PEGIFN/RBV Randomize plasebo-kontrollü çalışma Hf 4 Hf 28 Hf 48 Hf 72 HCV genotip 1 tedavi naif hastalarda (2 kohort: N = 938 Siyah olmayan and 159 Siyah) PR* (n = 316, 52) PR* (n = 311, 55) BOC/PR* (n = 316 Siyah olmayan, 52 Siyah) HVY BOC/PR* (n = 311 siyah olmayan, 55 siyah) PR* (n = 311 siyah olmayan, 52 siyah) Takip PR* Takip Takip Takip *BOC 800 mg q8h; pegifn alfa-2b 1.5 µg/kg/hf; Kiloya ayarlı RBV 600-1400 mg/gün. BOC tedavisinin 4.haftasında ve sonrasında Poordad F, ve ark.. AASLD 2010. Abstrakt LB-4.
KVY (%) SPRINT-2: GENEL KVY ORANLARI 100 80 60 63 Kontrol grubuna karşı her iki tedavi kolunda P <.0001 66 40 38 20 0 n/n = 233/368 242/366 137/363 4-Hf PR + Yanıtgüdümlü BOC/PR 4-Hf PR + 44-Hf BOC/PR 48-Hf PR
Hastalar (%) Hastalar (%) SPRINT-2: IRKA GÖRE KVY ORANLARI 4-Hf PR + yanıt-güdümlü BOC/PR 4-Hf PR + 44 Hf BOC/PR 48-Hf PR 100 Siyah olmayan hastalar 100 Siyah hastalar 80 60 40 P <.0001 67 68 40 80 60 40 P =.044 P =.004 53 42 20 0 23 23 20 17 9 8 12 14 n = 211 213 125 21 18 37 22 29 12 3 6 2 0 KVY Nüks KVY Nüks Poordad F, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt LB-4.
KVY (%) SPRINT-2: 28 HAFTALIK TEDAVİ ALAN HASTALARDA KVY ORANLARI Hastaların 44% ü yanıt-güdümlü kolda 28 haftalık tedavi aldı 100 80 97 87 60 40 20 0 n/n = 143/147 13/15 Siyah olmayan Siyah Poordad F, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt LB-4.
FAZ III ADVANCE: TEDAVİ NAİF HASTALARDA TVR + PEGIFN/RBV Randomize, plasebo çalışma hf 8 hf 12 hf 24 hf 48 hf 72 TVR/P/R* (n = 364) uhvy : PR* PR* Takip Takip Tedavi naif hastalarda genotype1 HCV (N = 1088) TVR/P/R* (n = 363) uhvy : P/R* PR* Takip Takip PR* (n = 361) Takip *TVR 3 x 750mg ; pegifn alfa-2a 180 µg/hf; kiloya ayarlı RBV 1000-1200 mg/gün. uhvy uzamış hızlı virolojik yanıt= 4.ve 12.haftada HCV negatifliği. Jacobson IM, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt 211.
Hastalar (%) ADVANCE: GENEL KVY VE RÖLAPS ORANLARI 100 80 P <.0001 Kontrol grubuna karşın her iki tedavi grubu için 69 75 8-hf TVR/PR + 16/40-hf PR (n = 364) 12-hf TVR/PR + 12/36-hf PR (n = 363) 48-hf PR (n = 361) 60 40 20 0 KVY 44 n = 250 271 158 28 9 9 n = 28 27 64 Rölaps Jacobson IM, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt 211.
KVY (%) ADVANCE: 24 HAFTA TEDAVİ ALAN HASTALARDA KVY ORANLARI 100 80 83 89 60 40 20 0 n/n = 171/207 189/212 8-hf TVR/PR + 16/40-hf PR 12-hf TVR/PR + 12/36-hf PR Jacobson IM, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt 211.
PHASE III ILLUMINATE: NAİF GENOTİP 1 HASTALARINDA YANIT-GÜDÜMLÜ TVR + PEGIFN/RBV Açık etiketli, randomize çalışma Hf 12 Hf 20 Hf 24 Hf 48 Hf 72 Genotip 1 HCV li naif hastalarda (N = 540) TVR/PR* PR* uhvy PR* (n = 162) Takip PR* (n = 160) Takip uhvy yok PR* (n = 218) Takip *TVR 3 x 750 mg ; PegIFN alfa-2a 180 µg/hf; kiloya ayarlı RBV 1000-1200 mg/gün. uhvy uzamış hızlı virolojik yanıt= 4.ve 12.haftada HCV negatifliği Sherman KE, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt LB-2.
KVY (%) ILLUMINATE: GENEL KVY ORANLARI 100 80 60 72 92 88 40 20 0 n/n = 388/540 149/162 140/160 Genel 24-hf tedavi 48-hf tedavi Sherman KE, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt LB-2. uhvy alınan hastalar
BOCEPREVİR: YAN ETKİ VE TEDAVİ KESİLMESİ SPRINT-2 de kontrol grubuna karşın BOC tedavi kolunda anemi ve tat duyusunda bozukluk(dysgeusia) daha sık görüldü. Sonuç Yan Etki, % 4-Hf PR + Yanıtgüdümlü BOC/PR (n = 368) 4-Hf PR + 44-hf BOC/PR (n = 366) 48-Hf PR (n = 363) Anemi 49 49 29 EPO Kullanımı 43 43 24 Disguzi (Tad alma duyusunda bozukluk) Yan etki nedeniyle tedavi kesilmesi, % 37 43 18 12 16 16 Anemi 2 2 1 Poordad F, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt LB-4.
TELAPREVİR: YAN ETKİ VE TEDAVİ KESİLMESİ ADVANCE da kontrol grubuna karşın TVR kolunda kaşıntı, döküntü ve anemi daha sık rapor edildi. Sonuç, % 8-hf TVR/PR + 16/40-hf PR (n = 364) Yan etki, % 12-hf TVR/PR + 12/36-hf PR (n = 363) 48-hf PR (n = 361) Kaşıntı 45 50 36 Döküntü 35 37 24 Anemi 39 37 19 Döküntü sebebiyle TVR/placebo kesilmesi Döküntü sebebiyle tüm ilaçların kesilmesi 5 7 1 0.5 1.4 0 Jacobson IM, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt 211.
GELECEKTE GENOTİP 1 HCV DE İLK SEÇENEK Boceprevir or Telaprevir PegIFN-α Ribavirin
TEDAVİ DENEYİMLİ HASTALAR
HCV RNA (log 10 IU/mL) YETERSİZ VİROLOJİK YANITLAR 8 7 6 Yanıtsız PegIFN/RBV Rölaps 5 4 Breakthrough 2 log 10 düşme 3 2 1 Kısmi yanıt Yetersiz tedavi Tespit sınırı 0 0 4 8 12 18 24 30 36 42 48 54 60 66 72 78 Haftalar McHutchison JG, ve ark. N Engl J Med. 2009;361:580-593.
Hf 4 Hf 12 Hf 24 Hf 36 Hf 48 Hf 72 PR 12.Hf tespit ediliyorsa BOC 400 mg + PR PR Takip Takip RESPOND-1 (N = 357) 4 arms: BOC 100, 200, 400 (x 2) + P BOC 800 mg + P BOC 400 mg + PR Takip Takip Takip PEGIFN/RBV TEDAVİSİNE YANITSIZLARDA BOCEPREVİR KLİNİK ÇALIŞMALARI Schiff E, ve ark. EASL 2008. Abstrakt 104.
Yanıt Oranı (%) RESPOND-1(TÜMÜ TEDAVİ YANITSIZ): TEDAVİ KOLUNA GÖRE TEDAVİ SONU YANIT(TSY) VE KVY ORANLARI 100 90 80 70 60 50 48 Hf PR (n = 49) 12 Hf PR 24 Hf BOC + PR 400 mg (n = 44) BOC + P 100 mg (n = 48) BOC + P 200 mg (n = 49) BOC + PR 400 mg (n = 49) BOC + P 400 mg (n = 97) BOC + P 800 mg (n = 65) 40 30 20 10 0 8 32 20 16 13 6 TSY Yanıtı 21 2 7 2 12 14 KVY 5 4 Schiff E, ve ark. EASL 2008. Abstrakt 104.
RESPOND-1 ÇALIŞMASINDAN ÖĞRENİLENLER; Boceprevirin optimal dozu 3x800 mg olmalıdır KVY elde etmede ribavirin mutlaka kombinasyon tedavisinde olmalıdır.
Bacon BR, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt 216 PEGIFN/RBV TEDAVİSİNE KISMİ YANIT VE RÖLAPSLARDA BOCEPREVİR KLİNİK ÇALIŞMALARI Hf 4 Hf 12 Hf 36 Hf 48 8.Hf tespit ediliyorsa BOC + PR PR Takip RESPOND-2 (N = 403) PR PR PR BOC + PR BOC + PR Takip Takip Takip
RESPOND-2(KISMİ YANIT VE RÖLAPSLAR): TEDAVİ KOLU VE ÖNCEKİ YANITA GÖRE KVY ORANLARI KVY (%) [1] 100 80 60 40 20 kontrol grubuna karşı P <.0001 (Her iki kolda) 59* 66 21 40 52 7 69 75 29 4-hf PR + yanıt-güdümlü BOC + PR (n = 162) 4-hf PR + 44-hf BOC + PR (n = 161) 48-hf PR (n = 80) Yanıt-güdümlü kolda hastaların %46 sı kısa süreli tedavi gördü ve KVY oranı %86 idi. 0 Genel Önceki Kısmi Yanıtsızlar Önceki rölapslar Bacon BR, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt 216.
KVY (%) RESPOND-2: 4.HAFTADAKİ VİROLOJİK YANITA GÖRE KVY ORANLARI 100 80 P <.0001 kontrol grubuna karşı (Her iki kolda) 73 79 4-Hf PR + yanıt-güdümlü BOC + PR (n = 162) 4-Hf PR + 44-Hf BOC + PR (n = 161) 48-Hf PR (n = 80) 60 40 20 P <.0001 kontrol grubuna karşı (Her iki kolda) 33 34 25 0 0 < 1 log 4.Hf Yanıt 1 log 4.Hf yanıt Bacon BR, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt 216.
RESPOND-2: YAN ETKİLER BOC kolunda yan etkiler daha sık görüldü En sık görülen yan etki anemi ve disguzi idi. Sonuç Yan etki, % 4-Hf PR + Yanıtgüdümlü BOC + PR (n = 162) 4-Hf PR + 44-Hf BOC + PR (n = 161) 48-Hf PR (n = 114) Anemi 43 46 20 Dysgeusia 43 45 11 Bacon BR, ve ark. AASLD 2010. Abstrakt 216.
PEGIFN/RBV YANITSIZLARDA TVR KLİNİK ÇALIŞMALARI Hf 4 Hf 12 Hf 16 Hf 24 Hf 48 Hf 72 PROVE 3 (N = 453) TVR + PR PR Takip TVR + PR PR Takip TVR + P Takip PR Takip *PROVE 1, 2, and 3 çalışmalarının kontrol grubunda bulunan yanıtsız olgular. McHutchison JG, ve ark. N Engl J Med. 2010;362:1292-1303
KVY (%) PROVE 3: ÖNCEKİ YANITA GÖRE KVY ORANLARI 100 80 12-Hf TVR + PR + 12-Hf PR (n = 115) 24-Hf TVR + PR + 24-Hf PR (n = 113) 24-Hf TVR + P (n = 111) 48-Hf PR (n = 114) 69 76 60 40 51* 53* 39 38 42 57 62 36 40 20 24 14 11 9 20 0 Genel Önceki Yanıtsızlar *kontrol grubuna karşı P <.001. Kontrol grubuna karşı P =.02. McHutchison JG, ve ark. N Engl J Med. 2010;362:1292-1303. Önceki Rölaps edenlerde Önceki Breakthrough
24.Haftada birikimsel Breakthrough (%) PROVE 3: BREAKTHROUGH GÖRÜLME SIKLIĞI Çoğu breakthrough tedavinin ilk 12 haftasında görüldü ve TVR direnç mutasyonlarıyla birlikte idi. HCV GT 1a (% 24) da 1b (11%) den daha sık görüldü 100 80 60 40 45 12-Hf TVR + PR + 12-Hf PR (n = 115) 24-Hf TVR + PR + 24-Hf PR (n = 113) 24-Hf TVR + P (n = 111) 48-Hf PR (n = 114) 20 0 20 22 13 3 2 0 2 Önceki Önceki Yanıtsızlar Rölaps Edenler McHutchison JG, ve ark. N Engl J Med.
PEGIFN/RBV YANITSIZLARDA TVR KLİNİK ÇALIŞMALARI Hf 12 Hf 48 Study 107* (N = 117) TVR + PR PR *PROVE 1, 2, and 3 çalışmalarının kontrol grubunda bulunan yanıtsız olgular. Berg T, ve ark. EASL 2010. Abstrakt 4
Hastalar (%) STUDY 107: PROVE 1/2/3 ÇALIŞMALARINDA PEGIFN/RBV TEDAVİSİNE BAŞARISIZLARDA TVR İLE YENİDEN TEDAVİ 100 HVY 86 KVY Rölaps 88 93 97 80 75 60 40 20 0 41 37 n= 21 19 24 Önceki tam yanıtsızlar* (n = 51) *Tam yanıtsızlar: Hf 4 HCV RNA < 1 log 10 IU/mL azalmış; Hf 12 HCV RNA < 2 log 10 IU/mL azalmış. kısmi Yanıtlılar: HCV RNA 12 Haftada 2 log 10 IU/mL azalmış, fakat 24.haftada HCV RNA tespit edilebilir düzeyde. Berg T, ve ark. EASL 2010. Abstrakt 4. 55 6/ 25 25 16 26 6/ Önceki Kısmi Yanıtlılar (n = 29) 23 7 6 0 27 28 Önceki Virolojik Breakthrough (n = 8) 3 (1/29) Önceki rölapslar (n = 29)
FAZ II TELAPREVİR ÇALIŞMALARINDAN ALINAN DERSLER Optimal Süre 12 Hf TVR 48 Hf pegifn/rbv RBV breakthrough ve rölapsı azltmada oldukça önemlidir Tam yanıtsızlar, breakthrough hastaları ve rölaps edenlerde etkinliği gösterilmiştir.
TEŞEKKÜRLER