TÜMÖR NEKROZ FAKTÖR-ALFA BLOKER TEDAVİSİ UYGULANAN ANKİLOZAN SPONDİLİT VE ROMATOİD ARTRİTLİ HASTALARIN İZLEM SONUÇLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ

TÜMÖR NEKROZ FAKTÖR-ALFA BLOKER TEDAVİSİ UYGULANAN ANKİLOZAN SPONDİLİT VE ROMATOİD ARTRİTLİ HASTALARIN İZLEM SONUÇLARININ DEĞERLENDİRİLMESİ EVALUATION THE OUTCOMES OF PATIENTS WITH ANKYLOSING SPONDYLITIS AND RHEUMATOID ARTHRITIS TREATING WITH TUMOR NECROSIS FACTOR-ALPHA BLOCKERS Hatice RESORLU 1, Taciser KAYA 2, Rezzan GÜNAYDIN 2, Altınay GÖKSEL KARATEPE 2 1 Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Çanakkale. 1 İzmir Bozyaka Eğitim ve Araştırma Hastanesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Kliniği, İzmir. Özet Çalışmamızın amacı Tümör nekroz faktör-alfa (TNF-α) blokerleriyle tedavi edilen ankilozan spondilit (AS) ve romatoid artritli (RA) olgularda 24 ay süresince hastalığın klinik aktivitesini izlemek, tedaviye yanıtı değerlendirmek ve tedavinin yaşam kalitesi üzerindeki etkilerini belirlemektir. İlaveten bu süreçte gelişen yan etki profili ve sıklığını belirlenmesi ve değiştirme kararı alınan olguların değerlendirilmesi de hedeflenmektedir. Çalışmaya 17 AS ve 8 RA hastası alındı. Yirmidört ay süresince takip edilen hastaların 0., 3., 6., 12., 18. ve 24. aylarda değerlendirmesi yapıldı. AS hastalarında Assessment of Spondyloarthritis International Society (ASAS) ın önerdiği değerlendirme parametreleri ve yanıt kriterleri, RA hastalarında American College of Rheumatology (ACR) hastalık aktivitesi ölçüm ve tedaviye yanıt kriterleri kullanılarak olgu izlemi yapıldı. Özürlülük ve yaşam kalitesi değerlendirmesinde sağlık değerlendirim anketi (Health Assessment Questionnaire-HAQ) ve kısa form- 36 (SF-36) kullanıldı. Tedavi periyodu boyunca gözlenen yan etkiler kaydedildi. Bu çalışmaya 8 RA lı (7 kadın,1 erkek), 17 AS li (4 kadın, 13 erkek) hasta alındı. Ortalama hastalık süresi AS li ve RA lı hastalar için sırasıyla 121.41±92.67 ay ve 162.50±131.91 aydı. AS ve RA hastalarına uygulanan anti TNF tedavi ile hastalık aktivitesinde, yaşam kalitesinde ve özürlülük durumunda değişen derecelerde düzelmeler gözlenmiştir. Özellikle hastanın kendisi tarafından değerlendirilen ölçeklerde iyileşme daha belirgindir. Ancak tedavinin seyri boyunca zaman zaman alevlenmelere rastlanmış olup bazı hastalarda switch gereği doğmuştur. Hastalığı erken dönemde olan ve başlangıçtaki fonksiyonel durumu daha iyi olan hastaların tedaviye daha iyi yanıt verdiği tespit edidi. Hastalarda ciddi enfeksiyon, tüberküloz veya diğer ciddi yan etkiler gözlenmedi. Bu çalışmada TNF-α bloker tedavisinin AS ve RA lı hastalarda hastalık aktivitesinin baskılanmasında etkin olduğu gözlenmiştir. Aynı zamanda yaşam kalitesi ve özürlülük durumunda iyileşme gözlenirken; ciddi yan etkiye rastlanmamıştır. Anahtar kelimeler: Tümör nekroz faktör-alfa bloker, ankilozan spondilit, romatoid artrit. Abstract The aim of this study were to monitor the clinical activity of the disease for 24 months in patients with ankylosing spondylitis (AS) and rheumatoid arthritis (RA) treating with TNF-α blockers, to evaluate the response to treatment and effect to quality of life, to determine the side effect profile and frequency and to evaluate the cases decided to make switches due to side effects or ineffectiveness. Seventeen AS and 8 RA patients were added to the study. All the parameters monitored throughout 24 months were recorded at 0, 3, 6, 12, 18 and 24 th months. Monitorization of the cases were carried out utilizing assesment parameters and response criteria recommended by ASAS for AS patient and using ACR disease activity measures and treatment response criteria for RA patients. Disability and quality of life of all patients were evaluated by Health Assessment Questionnaire-HAQ) ve short form- 36 (SF-36). The side effects observed along with treatment period were recorded. Seventeen patients with AS (4 female, 13 male) and 8 patients with RA (7 female, 1 male) were recruited into the study. The mean disease duration were 121.41±92.67 months and 162.50±131.91 months for patients with AS and RA respectively. Improvements at varying degrees were observed for disease activity, quality of life and disability status in AS and RA patients who were treated with TNF-α blockers. Particularly, improvement was more evident in self assessment scales. However, exacerbations were noted from time to time in the course of treatment, resulting in a need of a switch. Patients in an early disease stage and those with a better initial functional condition were found to reveal a beter treatment response. No serious infections, tuberculosis Hatice RESORLU Çanakkale Onsekiz Mart Üniversitesi, Fizik Tedavi ve Rehabilitasyon Anabilim Dalı, Çanakkale. E-posta: haticeresorlu78@gmail.com Makalenin gönderilme tarihi: 12.01.2015 Makalenin kabul edilme tarihi: 23.11.2015

TNF-alfa bloker tedavisi uygulanan ankilozan spondilit ve romatoid artritli hastaların sonuçları or no other severe side effects were observed. In the present study TNF-α blocker treatment was observed to be effective in inhibiting disease activity in AS and RA patients. Moreover, improvements were recorded for level of quality of life and disability status and no severe side effects were experienced. Key words: Tumor necrosıs factor-alpha, ankylosıng spondylitis, rheumatoid arthritis. Giriş Romatoid artrit (RA) başlıca sinovial kıkırdak dokusunu hedef alan, etyolojisi bilinmeyen sistemik inflamatuar bir hastalıktır [1]. Tüm dünyada % 0,5-1oranında görülmektedir. Ankilozan spondilit (AS) prevalansı % 0,9 a ulaşan, inflamatuvar bel ağrısı ile karakterize, axiyel tutuluma periferik artritin de eşlik edebildiği kronik romatizmal bir hastalıktır [2]. Her iki romatizmal hastalıkta da hastalık modifiye edici antiromatizmal ilaç (DMARD) tedavisi kullanılmasına rağmen, yüksek hastalık aktivitesinin devam ettiği hastaların varlığı, yeni ilaçlarla tedavi arayışına neden olmaktadır. Son yıllarda yapılan çalışmalarda her iki hastalığın da patogenezi daha iyi anlaşılmış ve bu durum tedavide köklü değişikliklere neden olmuştur. RA lı hastalarda sinovyumda [3] benzer şekilde AS li hastalarda serumda, sinovyumda ve sakroiliak eklemlerde TNF-α düzeylerinin yüksek düzeyde bulunduğu gösterilmiştir [4]. Buradan yola çıkarak geliştirilen TNF-α blokerleri, hedef sitokine bağlanarak onu etkisiz hale getiren ve hücre yüzey reseptörleri etkileşmesini engelleyen ilaçlardır. TNF-α blokerlerinin aynı sitokin üzerinden etkili olmakla birlikte farklı kimyasal yapıya sahip olduğu ve farklı fizyolojik etkileri olduğu görülür. Bu nedenle etki mekanizmaları, uygulanma yolları, uygulama sıklığı ve yan etkileri de birbirinden farklılık göstermektedir [5,6]. Çalışmamızda TNF-α bloker tedavi kullanan hastalarda 24 aylık süre boyunca klinik seyir ve tedaviye verilen yanıt yanısıra tedavinin özürlülük ve yaşam kalitesi üzerine etkileri araştırılmıştır. İlaveten yan etki profili sunularak ilaç değişimi yapılan hastalara değinilmiştir. Gereç ve Yöntem Çalışmaya TNF-α bloker ilaç tedavisi başlanan ve 1987 ARA kriterlerine göre RA olarak sınıflandırılan 8 hasta ve Modifiye New york Kriterlerine göre AS olarak sınıflandırılan 17 hasta alındı. AS hastalarından 12'si infliximab, 4'ü etanarsept, 1'i adalimumab kullanıyorken; RA hastalarından 5 i infliximab,3'ü etanarsept kullandı. RA hastaları, öncesinde çoklu DMARD tedavisi uygulanmasına rağmen halen aktif hastalığı olan hastalar arasından seçildi. AS hastaları ise NSAİ yanında uygun vakalarda Salazopyrin ve lokal 183 kortikosteroidlerin denendiği ancak başarılı olunamayan hastalar arasından seçildi. Demografik özellikleri ve hastalık süreleri kaydedilen hastalar 2 yıl süresince uluslararası kabul edilmiş değerlendirme ölçekleri kullanılarak takip edildi. RA Hastalarında Değerlendirme RA lı hastaların her kontrolde fizik muayeneleri yapılarak hassas ve şiş eklem sayıları belirlendi. Ellerdeki sabah tutukluğu süresi, eritrosit sedimentasyon hızı (ESH-mm/sa) ve C-reaktif protein (CRP-mg/l) kaydedildi. Son bir hafta için ağrı şiddeti değerlendirimi, hastanın kendini global olarak değerlendirimi ve hekimin hastayı genel olarak değerlendiriminde 10 cm lik ölçeklendirilmemiş vizüel analog skala (VAS) kullanıldı. Hastalık aktivitesi değerlendirilmesi için ise DAS 28 skoru kullanıldı. Bu skor hasas eklem sayısı, şiş eklem sayısı, sedimentasyon ve hasta global değerlendirmesi parametrelerinden oluşan kolayca ulaşılabilen özel bir hesaplama ile elde edilmektedir [6]. Özürlülük düzeyi, HAQ ölçeği ile değerlendirildi. HAQ artritten etkilenen giyinme, doğrulma, yeme, yürüme, kişisel hijyen, uzanma, kavrama ve aktivite gibi 8 fiziksel başlığı değerlendirir. Bu konulara ilişkin sorulara verdiği cevaba göre; hiç zorluk olmadan yapabiliyorsa=0, biraz zorlanıyorsa=1, çok zorlanıyorsa=2, yapamıyorsa=3 olarak kabul edilir. Her alt grubun en yüksek skoru toplanarak toplam puanın 8 e bölünmesiyle HAQ puanı belirlenir. HAQ puanı 0 ile 3 arasındadır [7]. Hastaların sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini değerlendirmek için Kısa Form-36 (SF-36) kullanıldı. SF-36, fiziksel fonksiyon, fiziksel rol, ağrı, genel sağlık, yaşamsallık, sosyal fonksiyon, emosyonel rol ve mental sağlık olmak üzere ayrı ayrı değerlendirilen sekiz bölümden oluşur [8]. Son olarak her bir hasta için 3, 12, 24. aylar için ACR 20, 50, 70 yanıtları hesaplandı ve 3. ayda tedavi etkinliğini değerlendirebilmek için DAS 28 de 1, 2 birim azalma gösteren hastaların sayısı belirlendi. AS Hastalarında Değerlendirme AS hastalarının her kontrolünde fizik muayeneleri yapıldı ve hastalık aktivitesini değerlendirmede kullanılan labaratuar parametrelerinden ESR, CRP ölçüldü. İnflamatuar spinal ağrı, tutukluk ve

REŞORLU ve ark. hastanın kendini global değerlendiriminde 10 cm lik ölçeklendirilmemiş VAS kullanıldı. Hastalık aktivitesi Bath Ankilozan Spondilit Hastalık Aktivite İndeksi (BASDAI), günlük yaşam fonksiyonları Bath Ankilozan Spondilit Fonksiyonel İndeksi (BASFI), fonksiyonel kapasite Bath Ankilozan Spondilit Metrolojik İndeksi (BASMI) ölçekleri kullanılarak değerlendirildi. BASDAI kolay uygulanan hastanın son bir haftadaki genel durumunu, yorgunluk hissini, aksiyel ve periferik eklemlerdeki ağrı şiddetini eklemlerdeki şişlik ve hassasiyeti, sabah tutukluğunun şiddetini ve süresini değerlendiren bir 6 sorunun cevaplandığı bir ölçektir [9]. Son bir haftalık günlük yaşamın sorgulandığı BASFI 10 sorudan oluşan ve günlük yaşam fonksiyonlarını değerlendiren bir araçtır [10]. BASMİ ise fonksiyonel kapasiteyi değerlendiren; servikal rotasyon, tragus-duvar mesafesi, lateral fleksiyon, modifiye schober ve intermalleoler mesafe gibi 5 spinal ölçümden oluşan bir indekstir. Tüm ölçümler için 0, 1 ve 2 puanlık skorlar kullanılarak, maksimum 10 puanlık bir skora ulaşılabilir. AS li hastalarda özürlülük değerlendiriminde, RA lı hastalarda kullanılan HAQ ölçümünün spondilartropatilerde kullanmak üzere modifiye edilmiş biçimi olan Sağlık Değerlendirme Anketi-Spondilartropati (HAQ-S) kullanılırken, sağlıkla ilişkili yaşam kalitesini değerlendirmek için SF-36 kullanıldı. Son olarak her bir hasta için ASAS 20, 50, 70 yanıtları hesaplandı ve 3. ayda BASDAİ de % 50 azalma gösteren hasta sayısı belirlendi. Bulgular Çalışmaya alınan AS hastalarının yaş ortalaması 39.17±11.06 ve RA hastalarının yaş ortalaması 46.75±8.97 bulundu. AS hastalarının ortalama hastalık süresi 121.41±92.67 ay ve RA hastalarının ortalama hastalık süresi 162.50±131.91 aydı. 8 RA hastası (7 K,1 E) ; 17 AS hastası (4 K, 13 E) çalışmayı tamamladı. RA hastalarından 6 sı TNF-α bloker tedaviye ek olarak MTX kullanıyordu. 15 hastaya 9 ay süresince TB proflaksisi (5 mg/kg/gün izoniazid tedavisi) uygulandı. değişkenlik göstermekle birlikte 3. aydaki iyileşmenin korunduğu gözlenmiştir (Figür 1). Figür 1. Ankilozan spondilitte hasta tarafından değerlendirilen parametrelerdeki değişim (vasağrı: VAS ile ağrı değerlendirimi, vastut: VAS ile spinal tutukluğun değerlendirimi, Basfi: Bath ankilozan spondilit fonksiyonel indeksi, Basdai: Bath ankilozan sondilit aktivite indeksi, hgd: hasta global değerlendirimi) RA hastalarından 1 i Steinbroker evre 3, 5 i Steinbroker evre 2 ve 2 si Steinbroker evre 1 olarak değerlendirilmiştir. RA hastalarında ESH da ve DAS 28 skorunda anlamlı iyileşme gözlenmiştir. (P<0,01) DAS- 28 alt birimlerinden HES, ŞES ve HGD ve CRP de ilk 3 ayda en çok düşme gözlenmiş olup; daha sonraki aylarda değişkenlik göstermektedir (Figür 2). AS hastalarında tedavinin 3. ayında enflamasyon değeri ve hastalık aktivitesi laboratuar parametrelerinden CRP ve ESH BASMİ ve HAQ- S, sabah tutukluğu gibi parametrelerinde anlamlı iyileşme gözlenmiştir (p< 0,05). Yine hasta tarafından değerlendirilen ağrı, tutukluk, HGD, BASFI, BASDAI gibi parametrelerin 3. ayın sonunda anlamlı iyileşme gösterdiği gözlemlenmiştir (p<0,05). Sonraki dönemlerde 184 Figür 2. Romatoid artrit hastalarının hastalık aktivitesi ile ilgili değişkenlerindeki değişim (DAS 28: Hastalık aktivite skoru-28, hes: hassas eklem sayısı, şes: şiş eklem sayısı)

TNF-alfa bloker tedavisi uygulanan ankilozan spondilit ve romatoid artritli hastaların sonuçları Hastaların HAQ değerleri tedavinin 3. ayına kadar azalmış, 3-6. aylar arasında durağan seyretmiş 6-12. aylarda azalmaya devam etmiş, 12-18 aylarda yine durağan seyredip, 18. aydan sonra tekrar artmaya başlamıştır. HAQ skorlarında anlamlılık saptanmamıştır. Hastaların sabah tutukluğu süresi ilk 3 ayda ve sonraki aylarda azalmış, 18. aydan sonra artış göstermesine ragmen tedavi öncesine göre anlamlı iyileşme göstermektedir (p< 0,01). Her iki hasta grubunda da SF-36 alt birimlerinde değişken derecede iyileşmeler gözlenmiştir. RA hastalarında en fazla değişimin fiziksel alt gruplarda (fiziksel rol ve fiziksel fonksiyon) olduğu bulunmuştur. AS hastalarında tedaviye yanıt kriteri olarak değerlendirilen 3. ayda BASDAİ de % 50 azalma gösteren hastaların sayısı 11 (% 64.70) kişidir. AS hasta grubunda alınan ASAS yanıtları Tablo 1 de gösterilmiştir. RA hastalarında 3. ayda tedavi etkinliğini gösteren DAS 28 skorunda 1,2 birim azalma gösteren hasta sayısı 4 (% 50) kişidir. RA hastalarında alınan ACR yanıtları Tablo 2 de gösterilmiştir. Tartışma TNF-α, inflamatuar romatizmal hastalıkların patogenezinde çok kritik bir rol oynamaktadır. TNFα, nın bloke edilmesi bu hastalıkların tedavisinde yeni bir dönem açmıştır. Erken dönemde bu ilaçların uygulanmasıyla remisyon veya çok düşük hastalık aktivitesi sağlamak mümkün olabilmektedir. Her üç TNF-α bloker ajan da AS ve RA tedavisinde onay almıştır ve ülkemizde de uygulanmaktadır. Çalışmamızda her üç ilaç da hastalarda iyi tolere edilmiştir.. AS hastalarında ilk 3 ayda yanıt veren hasta sayısı daha yüksektir. AS olgularımızda bu ilaçların daha etkin olup, RA da daha düşük yanıt oranı gözlenmesi literatürle uyumlu bulunmuştur [11]. Tüm hastaların önceki DMARD tedavisi başarısız olan, yüksek hastalık aktivitesine sahip hastalar olduğu düşünülürse elde edilen yanıt oranları, bu ilaçların olgularımızda oldukça etkin olduklarını göstermektedir. ETA kullanılan erken RA hastalarında yapılan, ERA çalışmasında MTX ile ETN karşılaştırılmış ve 2 yılsonunda ETN in ACR 20 yanıtı %72, ACR 50 yanıtı % 49, ACR 70 yanıtı %29 olarak 185 bulunmuştur. ACR 20 yanıtlarında ETN grubunda MTX grubuna göre belirgin fark gözlenirken ACR 50 ve ACR 70 yanıtlarında fark saptanmamıştır [12]. Bizim çalışmamızda 2. yıl sonunda ACR 20, 50, 70, oranları sırasıyla % 50, % 12.5 ve % 0 olarak daha düşük bulunmuştur. Bu durum çalışmamızdaki hastaların çoklu DMARD denenmiş ve bu tedavilere dirençli daha ileri evredeki hastalardan oluşmasıyla açıklanabilir. ATTRACT çalışmasında aktif RA tanısı olan ve MTX kullanan hastalarda İNF ve MTX kombinasyon tedavisi tek başına MTX tedavisi ile karşılaştırılmıştır [13]. ACR 20 cevabı MTX grubunda 30. haftada % 20, kombinasyon grubunda % 59 dur. Ayrıca 54. Haftada ACR 20 yanıtı MTX grubunda % 17 iken tüm İNF gruplarında % 52 olarak tesbit edilmiştir. Bizim çalışmamızda ise 12. Ayda ACR 20 yanıtı % 50 dir. ADA ile yapılan STAR çalışmasında, standart tedaviye eklenen ADA nın iyi tolere edildiği ve plaseboya göre ACR 20, 50 ve 70 kriterlerini çok daha iyi ölçüde karşıladığı gözlenmiştir [14]. Erken RA da ADA nın değerlendirildiği PREMİER çalışmasında MTX+ADA tedavisinde ACR 50 cevabının % 62 olarak bulunmuş, 2 yılsonunda DAS 28 remisyon oranının % 49 olarak tesbit edilmiştir [15]. Bizim çalışmamızda da TNF blokeri ajana ek olarak DMARD kullanan RA lı hasta sayısı 6 dır (% 75). Bu hastaların 5 inde tedaviye başlangıçtan itibaren 2 sine de tedavinin seyri sırasında DMARD eklenmiştir. Yapılan çok sayıda çalışmada ETN, ADA ve İNF ın AS de etkinliği gösterilmiştir. Haftada 2 kez 25 mg ETN alan 138 hasta ile, plasebo alan 139 hastanın karşılaştırıldığı bir çalışmada ASAS 20 yanıtı 12. haftada ETN alan grupta % 59, plasebo alan grupta % 28 olarak tesbit edilmiştir. 24. haftada ise sırasıyla % 57 ve % 22 olarak saptanmıştır. İki grup arasında henüz ikinci haftada bariz bir fark gözlenmiş ve tüm ASAS komponentleri, akut faz reaktan seviyeleri ve omurga mobilitesi ölçümlerinde de anlamlı derecede düzelme bulunmuştur [16]. Bizim çalışmamızda ise ASAS 20 yanıtı 12. haftada % 64.7, 24. haftada % 52.9 oranıyla literatürde bildirilen oranlara benzerdir. NSAİİ tedavisine dirençli 30 hastanın ele alındığı bir çalışmada 6. haftanın sonunda ETN alan grupta BASDAİ de % 50 düzelme % 57 olarak saptanırken plasebo alan grupta % 6 olarak bulunmuştur; benzer şekilde ağrı, fonksiyon, mobilite (BASMİ), yaşam kalitesi ve ortalama CRP seviyelerinde ETN kullanan grupta düzelme gözlenmiştir. Bu çalışmanın takibinde 26 hasta

REŞORLU ve ark. uzun süreli açık etiketli çalışmaya alınmıştır ve 2 yıl sonunda hastalık aktivitesi, fonksiyon, mobilite, yaşam kalitesi ve akut faz reaktanları gibi parametrelerde persistan düzelme olduğu gözlenmiştir [17]. Bizim çalışmamızda ise 3. ayda BASDAİ de % 50 azalma gösteren hasta sayısı % 64.7 dir. AS li hastalarda yaşam kalitesinin değerlendirildiği bir çalışmada bu hastalarda fiziksel alt gruplarda (fiziksel fonksiyon, fiziksel rol ve vücut ağrısı) düşük puanlar elde edilmiştir. Sosyal fonksiyon, emosyonel rol ve mental sağlık gibi alanlarda ciddi bozukluklar saptanmamıştır. ETN ile tedavi edilen bu hastaların sağlıkla ilgili yaşam kalitesinde özellikle de fiziksel alt gruplarda anlamlı olarak iyileşmeler saptanmıştır [18]. İNF ın AS de etkinliğini araştıran 70 hastanın tedavi edildiği bir çalışmada 12. haftada BASDAİ de % 50 lik düzelme göseren hasta sayısı % 53 olarak bulunmuştur. Bu yanıt bizim sonuçlarımız ile benzerdir (12. Haftada BASDAİ de %50 düzelme gösteren hasta oranı % 64.7). Bu çalışmada 12. haftada ASAS 20 yanıtı gözlenen hastaların oranı % 80, ASAS 50 yanıtı gözlenen hastaların oranı ise % 48 olarak bulunmuştur. Bizim sonuçlarımızda ise 12. haftada ASAS 20 yanıt oranı % 64.7, ASAS 50 yanıtı % 17.6 olarak bulunmuştur. Fonksiyon (BASFİ), omurga mobilitesi (BASMİ), yaşam kalitesi (SF-36), CRP ve ESH değerinde plaseboya göre anlamlı düzelme tesbit edilmiştir [19]. AS de ADA nın kullanıldığı bir çalışmada plasebo alan 44 hasta, ADA tedavisi alan 38 hasta ile karşılaştırılmıştır.12. haftada ASAS 20 yanıtı % 47 bulunmuştur. Plaseboda bu oran % 27 dir. Gruplar arasındaki fark daha 2. haftada bile anlamlı olarak bulunmuştur [20]. Erken evrede, deformitesi olmayan, BASMI skoru düşük, ESH ve CRP si yüksek olan AS li iki hastamızda tedaviye çok iyi yanıt alınmış ve bu durum ilacın kullanıldığı iki yıl boyunca etkin bir biçimde devam etmiştir. Benzer durumlar literatürde de bildirilmektedir [21]. Yine erken evrede bu ilaçların spinal ve sakroiliak eklemde inflamasyonu baskıladığını gösteren çalışmalar mevcuttur ve edinilen bilgiler bu ilaçların daha erken evrelerde kullanılması gerekliliğini desteklemektedir [22,23]. Bizim çalışmamızda olduğu gibi, İNF kullanan hastalarda infüzyon zamanı yaklaştığında hastalık semptomlarında artma olduğu ve yeni infüzyondan 186 sonra bu durumun ortadan kalktığı görülmektedir [24]. Zaman içinde bazı hastalarda TNF-α bloker tedaviye direnç gelişmektedir. Bu durumlarda mevcut tedaviye DMARD veya steroid veya NSAİD eklenmesi, ilaç dozunu artırma ya da doz aralığını kısaltma (İNF için) veya etkisizlik nedeniyle switch yapılabilir [25]. Bizim çalışmamızda hastalık aktivitesinin mevcut TNF-α bloker tedavi ile baskılanamaması nedeniyle İNF kullanan AS li 2 hastada infüzyon aralığı kısaltılmıştır. Devamında bu iki hasta ile birlikte toplam 6 AS li hastaya ve 2 RA lı hastaya switch yapılmıştır. Hastalık aktivitesindeki değişimi özetleyen grafiklerde, hastalık aktivitesinin 6-12. aylarda arttığı dikkati çekmektedir. Bu özelliğin, hastalık aktivitesi yüksek seyreden hastalardaki switch işleminin gerçekleştirildiği dönemi yansıttığı düşünülmektedir. 12. aydan sonra hastalık aktivitesinde tekrar azalma izlenmiştir. Hasta tedavilerinde farklı TNF-a blokerlerlerin kullanılması ve her bir TNF blokeri başına düşen hasta sayısının az olması çalışmamızın başlıca kısıtlılığıdır. Bu nedenden dolayı ortak mekanizma üzerinden etki eden bu ilaçların değerlendirilmesinin toplu olarak yapılması uygun görülmüştür. AS li bir olgumuzda SSZ kullanımı ve tekrarlayan steroid enjeksiyonlarına rağmen gerileme göstermeyen inatçı periferik artritin TNF-α bloker tedavi ile yatıştığı görülmüş olup bu durum literatürde bildirilen çalışmalarla benzerlik göstermektedir [26,27]. Bu hastamız tedavi sonrasında 12. ayda ASAS 20 ve ASAS 50 yanıtına ulaşmıştır. Aktif TB nin İNF den 2-8 ay sonra, ETN dan 2-3 ay sonra ve ADA dan 12 ay sonra gelişebildiği [28] ve TNF bloker tedavi ile TB riskinin 4-10 kat arttığı bildirilmiştir [29]. Bizim olgularımızda TB veya ciddi enfeksiyon gözlenmemiştir. Bu durum tedavi öncesi TB değerlendirimi ve latent TB proflaksisi ile hastaların bilgilendirilmesi, sık aralıklarla izlem sonucu elde edilmiştir. Olgularımızda görülen tek yan etki İNF kullanan 2 hastada infüzyon reaksiyonu ve ETN kullanan bir hastada enjeksiyon yeri reaksiyonudur. Yapılan bir çalışmada TNF-α bloker ajanlarla yeni kemik formasyonunun inhibisyonu gösterilmiştir [30]. Bu ilaçların radyolojik progresyon üzerindeki olumlu etkileri de göz önüne alınırsa yan etki profilinin sıkı takibi yapılması kaydıyla oldukça etkin ve güvenilir oldukları açıktır. Bu sebepten dolayı da popülariteleri günden güne artarak devam etmektedir.

TNF-alfa bloker tedavisi uygulanan ankilozan spondilit ve romatoid artritli hastaların sonuçları Tablo 1: AS hastalarının ASAS yanıtları ASAS 20 ASAS 50 ASAS70 3.ay 12. ay 24.ay 3.ay 12.ay 24.ay 3.ay N (%) 12.ay 24.ay 11(64.7) 9(52.9) 9(52.9) 3(17.6) 4(23.5) 6(35.2) 2(11.7) 2(11.7) 2(11.7) Tablo 2: Romatoid artrit hastalarının ACR yanıtları ACR 20 ACR 50 ACR 70 3.ay 12. ay 24.ay 3.ay 12.ay 24.ay 3.ay 12.ay 24.ay N (%) 3(37.5) 4(50) 4(50) 2(25) 2(25) 1(12.5) 0 0 0 Kaynaklar 1. Firestein GS. Romatoid artritin etyoloji ve patogenezi. Harris ED, Ruddy S, Sledge CB, Firestain GS, Genovese MC, Sergent JS, eds. Textbook of Rheumatology. 7 th edition (Türkçe 1. Baskı) Ankara Güneş Kitabevi. 2006: 996-1043 2. Kabasakal Y. Spondilartritler. Doğanavşargil E, Gümüşdiş G, eds. Klinik Romatoloji Güven Kitabevi İzmir 2003: 501-539 3. Cush JJ. Cytokine therapies. In: Hochberg MC, Silman AJ, Smolen JS, Weinblat ME, Weishman MH, eds. Mosby Rheumatology. 3rd ed. Edinburg h: Elsevier Limited; 2003: 461-489. 4. Gorman JD, Sack KE, Davis JC Jr. Treatment of ankylosing spondylitis by inhibition of tumor necrosis factor alpha. N Eng J Med. 2002 May 2; 346(18): 1349-1356 5. Pay S. Romatizmal hastalıklarda Anti-TNF ilaç kullanımı. Turkiye Klinikleri Tıp Bilimleri Dergisi 2006, 26: 430-440. 6. Şimşek İ, Dinç A, Romatoid Artritte prognoz ve fonksiyonel değerlendirme Türkiye Klinikleri J Int Med Sci 2006, 2: 25-30. 7. Kosinski M, Keller SD, Hatoum HT, Kong SX, Ware JE Jr. The SF-36 Health Survey as a generic outcome measure in clinical trials of patients with osteoarthritis and rheumatoid arthritis: Tests of data quality, scaling assumptions and score reliability. Med Care 1999; 37 (5Suppl): MS10-MS22. 8. Fries JF, Spitz P, Kraines RG, Holman HR. Measurement of patient outcame in arthritis. Arthritis Rheum 1980; 23: 137-145. 9. Garrett S, Jenkinson T, Kennedy LG, Whitelock H, Gaisford P, Calin A. A new approach to defining disease status in ankylosing spondylitis: Bath ankylosing spondylitis disease activity index (BASDAI). J Rheumatol 1994; 21: 2286-91. 10. Calin A, Garrett S, Whitelock H, et al. A new approach to defining functional ability in ankylosing spondylitis: the development of the Bath ankylosing spondylitis functional index. J Rheumatol 1994; 21: 2281-5. 11. Braun J, Pham T, Sieper J, Davis J, Sj van der Linden, Dougados M, van der Heijde D International ASAS consensus statement for the use of anti-tumour necrosis factor agents in patients with ankylosing spondylitis Ann Rheum Dis 2003; 62 (9): 817-824 12. Bathon JM, Martin RW, Fleischmann RM, et al. A comparison of etanercept and methotrexate in patients with early rheumatoid arthritis. N Engl J Med 2000;343:1586-93 13. Lipsky PE, van der Heijde DMFM, St Clair EW, et al. Infliximab and methotrexate in the treatment of rheumatoid arthritis. N Eng J Med 2000; 343: 1594-602 14. Furst DE, Schiff MH, Fleischmann RM, et al. Adalimumab, a fully human anti-tumor necrosis factor-alpha monoclonal antibody, and concomitant standard antirheumatic therapy for the treatment of rheumatoid arthritis: results of STAR (Safety Trial of Adalimumab in Rheumatoid Arthritis). J Rheumatol 2003; 30: 2563-71.) 15. Breedveld FC, Weismann MH, Kavanaugh AF, et al. The PREMIER study: A multicenter, randomized, doubleblind clinical trial of combination therapy with adalimumab plus methotrexate versus methotrexate alone or adalimumab alone in patients with early, aggressive rheumatoid arthritis who had not had previous methotrexate treatment. Arthritis Rheum 2006; 54: 26-37 16. Davis JC Jr, Van Der Heijde D, Braun J, et al. (Enbrel Ankylosing Spondylitis Study Group). Recombinant human tumor necrosis factor receptor (etanercept) for treating ankylosing spondylitis: A randomized, controlled trial. Arthritis Rheum 2003; 48: 3230-6. 17. Baraliakos X, Brandt J, Listing J, et al. Outcome of patients with active ankylosing spondylitis after two years of therapy with etanercept: clinical and magnetic resonance imaging data. Arthritis Rheum 2005; 53: 856-63. 18. Davis JC, van der Heijde DM, Dougados M, Woolley JM, Reductions in health-related quality of life in patients with ankylosing spondylitis and improvements with etanercept theraphy. Arthritis Rheum 2005; 53: 494-501 19. Braun J, Brandt J, Listing J, et al. Treatment of active ankylosing spondylitis with infliximab: a randomized controlled multicentre trial. Lancet. 2002; 359: 1187-1193 20. Maksymowych WP, Rahman P, Keystone E et al. Efficacy of adalimumab in active ankylosing spondylitis(as)-result of the canadian AS study. Arthritis Rheum 2005; 52(suppl)S217 21. Stone M, Salonen D, Lax M, Payne U, et al. Clinical and imaging correlates of response to treatment with infliximab 187

REŞORLU ve ark. in patients with ankylosing spondylitis. J Rheumatol 2001; 28: 1605-14. 22. van der Heijde D, Wanders A, Mielants H, Dougados M, Landewé RBM. Prediction of progression of radiographic damage over 4 years in patients with ankylosing spondylitis (abstract). Ann Rheum Dis 2004; 63(suppl 1): 98. 23. Baraliakos X, Listing J, Brandt J, Rudwaleit M, Sieper J, Braun J. Clinical response to discontinuation of anti-tnf therapy in patients with ankylosing spondylitis after 3 years of continuous treatment with infliximab. Arthritis Res Ther 2005; 7:R439-44. 24. van den Bosch F, Kruithof E, Baeten D, DeKeyser F, et al. Effects of a loading dose regimen of three infusions of chimeric monoclonal antibody to tumor necrosis factor a (infliximab) in spondyloarthropathy: an open pilot study. Ann Rheum Dis 2000; 59 428-33. 25. Finckh A, Simard JF, Gabay C, Guerne PA, and for the SCQM physicians. Evidence for differential acquired drug resistance to anti-tumour necrosis factor agents in rheumatoid arthritis. Ann Rheum Dis 2006;65;746-752 26. Brandt J, Haibel H, Cornely D, Golder W, et al. Successful treatment of active ankylosing spondylitis with the antitumor necrosis factor alpha monoclonal antibody infliximab. Arthritis Rheum 2000; 43: 1346-52 27. Maksymowych WP, Jhangri GS, Lambert RG, Mallon C, et al. Infliximab in ankylosing spondylitis: a prospective observational inception cohort analysis of efficacy and safety. J Rheumatol 2002; 29: 959-65. 28. Gomez-Reino JJ, Carmano L, Descalzo A. BİOBADASER GROUP (2007) Risk of tuberculosis in patients treated with tumor necrosis factor antagonists due to incomplete prevention of reactivation of latent infection. Arthritis Rheum 57(5): 756-761 29. Mutlu G, Mutlu E, Bellmeyer et al. Pulmonary adverse events of anti tumor necrosis factor-α antibody theraphy. Am J Med 2006: 119; 639-646 30. Baraliakos X, Listing J, Brandt J, Haibel H, Rudwaleit M, Sieper J, et al. Radiographic progression in patients with ankylosing spondylitis after 4 yrs of treatment with the anti- TNF-alpha antibody infliximab. Rheumatology (Oxford) 2007; 46: 1450 3. 188