AntiTNF ajanların aksiyel spondiloartropatide etkinlikleri

Transkript

1 AntiTNF ajanların aksiyel spondiloartropatide etkinlikleri Dr. Mehmet Akif Öztürk Gazi Üniversitesi Tıp Fakültesi İç Hastalıkları Anabilim Dalı Romatoloji Bilim Dalı

2 Aksiyel Spondiloartropati ASteki inflamatuvar radyografik bulgulardan çok önce AS terimi, hastalığın geç dönemini yansıtır Preradyografik evrede de bazen yüksek hastalık aktivitesi Bu dönemde de tedavi gerekebilmekte Aksiyel SpA: hastalığın preradyografik evresi dahil tüm spektrumunu tanımlar hastalığın tanımlanmasında AS kavramı yerine kullanılabilir

3 Aksiyel SpA sınıflandırması için ASAS sınıflandırma kriterleri

4 Non-radyografik aksiyel spondiloartropati AS ve nr-axspa hastalarında hastalık yükü ve klinik bulgular benzer Radyografik hasar olmasa da tedavi ihtiyacı var

5

6 Amaç Henüz nsaii dirençli olmamış hastalarda erken anti- TNF etkinliğini araştıran çalışma yok AMAÇ Nsaii naif veya suboptimal nsaii alan aktif aksiyel SpA hastalarında INF+naproksen vs naproksen etkinliklerinin karşılaştırılması INF as First Line Therapy in Patients with Early Active Axial Spondyloarthritis Trial

7 Hastalar ve yöntem Randomize, paralel-gruplu, çok merkezli, çift kör plasebo kontrollü çalışma Hastalar ASAS aksiyel SpA kriterlerine uygun hem AS hem de nr-axspa hastaları Hastalar yaşında, semptom süreleri 3 yıl, ve orta-şiddetli derecede aktif VASta bel ağrısı 40 mm, BASDAI skoru 4 Hepsinde Sİ eklem MRG de aktif inflamasyon

8 Tedavi Günlük 1000 mg naproksen ek olarak 2:1 oranında 0, 2, 6, 12, 18 ve 24. haftalarda 5 mg/kg INF veya plasebo 106 hasta INF ve naproksen 52 hasta ise plasebo ve naproksen 28. hafta sonunda ASAS parsiyel remisyona ulaşan hastalar, INFAST-2 çalışmasına dahil edilmiş

9 Değerlendirme ölçütleri Birincil değerlendirme ölçütü 28. haftadaki ASAS parsiyel remisyon kriterlerine ulaşan hasta yüzdesi ASAS bileşenlerinin dördünde de 100 mm lik skalada 20 mm 28. haftadan önce çalışmadan çıkan hastalar parsiyel remisyona ulaşmadı kabul edilmiş Diğer değerlendirme ölçütleri Klinik bulgu ve belirtiler inflamatuvar belirteçler hasta-temelli ölçütler

10

11 Bulgular Hasta özellikleri Bazal demografik özellikler benzer yaş, cinsiyet, ırk, VKİ, hastalık süresi hastalık aktivitesi HLA B27 radyografik bulgular SpA bulguları benzer Ortalama tanı süresi <1 yıl Çoğunda hastalık aktivitesi yüksek veya çok yüksek Yaklaşık %60 hastada röntgende modifiye NY kriterleri

12 Bulgular Etkinlik 2. haftada INF grubunda plasebo grubuna göre anlamlı oranda daha fazla hastada parsiyel remisyon Her iki grupta parsiyel remisyona giren hasta oranında 2. haftadan itibaren 28. haftaya kadar tedrici artış Gruplar arasında 2. haftadan itibaren görülen anlamlı fark diğer vizitlerde de var 28. hafta sonundaki ASAS parsiyel remisyona ulaşan hasta oranları INF grubunda 65/105 hastada (%61.9) plasebo grubunda 18/51 (%35.3), p=0.002

13

14 Bulgular İkincil değerlendirme ölçütlerinde etkinlik Farklı ikincil değerlendirme ölçütlerinde IFN plaseboya göre üstün ASAS40, ASDAS majör düzelme, ASDAS-klinik anlamlı düzelme ASDAS inaktif hastalık oranı INF ve plasebo gruplarında %51.4 vs %19.6 (p<0.001) Hekimin global değerlendirmesi, hastanın global değerlendirmesi, toplam sırt ağrısı, gece ağrısı, SF-36, EuroQoL, Bath AS metroloji indeksi, CRP, ESH, hassas eklem sayısı, şiş eklem sayısı, BASDAI de %50 den fazla düzelme, BASDAI<3

15 Yan etki diğer klinik çalışmalardan daha fazla değil En sık nazofarenjit, karın ağrısı, baş ağrısı, dispepsi Ölüm yok Ciddi yanı etki INF grubunda 5 (%4.8), plasebo grubunda 3 (%5.8) hastada IFN grubunda bir hastada göğüs ağrısı ve dispne, bir hastada karaciğer enzim yüksekliği, bir hastada meme kanseri, bir hastada pnömoni ve tüberküloz INF grubunda 4 (%3.8) ve plasebo grubunda 1 (%1.9) hasta yan etki nedeniyle çalışmayı bırakmış

16 Yan etki

17 Sonuç Erken, nsaii naif ve/veya nsaii dirençli olmayan aksiyel SpA hastalarında anti-tnf ajanların denendiği ilk çalışma tek başına naproksen ile 1/3 hastada klinik remisyon tedaviye INF eklemek bu oranı yaklaşık 2x birçok başka cevap değerlendirme ölçütünde de INF ın olumlu ve anlamlı katkıları Sadece naproksen grubunta yüksek remisyon hastalık süresinin kısa olmasına bağlı?

18

19 Amaç Remisyona ulaşmış SpA hastalarında remisyon idamesi? Anti-TNF ler ile remisyona ulaşılabilir ve ilaç kullanıldığı sürece remisyon sürdürülebilir ise de ilaç kesildikten sonra birçok hastada nüks AMAÇ erken aksiyel SpA de biyolojiksiz remisyonun mümkün olup olamayacağı, biyolojiksiz remisyona nsaii tedavisinin katkısının olup olmayacağı

20 Hastalar ve yöntem 6 aylık randomize açık çalışma INFAST-1 çalışmasında 28. haftada parsiyel remisyona ulaşan hastalar INF kesilmiş, hastalar 52. haftaya kadar naproksen veya tedavisiz olacak şekilde 1:1 randomize edilmiş 41 hasta naproksen daha önce kullandıkları dozda (1000 mg/gün veya tolere edemediler ise 500 mg/gün) devam 41 hasta plasebo Hastalıkta alevlenme olan hastalar çalışma dışı 1-3 hafta ara ile 2 ardışık vizitte BASDAI 3 cm

21 Değerlendirme ölçütleri Birincil değerlendirme ölçütü 52. hafta sonuna kadar parsiyel remisyonda kalan hasta yüzdesi İkincil değerlendirme ölçütleri nüks olan hasta yüzdesi Diğer hastalık aktivitesi, inflamasyon, fonksiyonel durum değerlendirme ölçütleri ASDAS, BASDAI, ESH, CRP, BASFI, BASMI, EuroQoL 5D Sağlık anketi

22

23 Bulgular Hasta özellikleri Gruplar demografik özellikler açısından benzer yaş, cinsiyet, ırk, VKİ Gruplar hastalık özellikleri açısından benzer hassas eklem sayısı, şiş eklem sayısı, hastanın global değerlendirmesi, hekimin global değerlendirmesi, bel ağrısının şiddeti, göğüs ekspansiyonu, BASDAI, BASMI, BASFI, CRP, ESH

24 Bulgular Etkinlik 52. hafta sonunda parsiyel remisyon oranları benzer Naproksen grubu 19 (%47.5), tedavisiz grup 16 hasta (%40.0) 6 ayda remisyonda hasta oranında kademeli Median parsiyel remisyon süresi anlamlı olarak farklı değil naproksen grubu 23 hafta, tedavisiz grup 12.6 hafta

25

26 Bulgular İkincil değerlendirme ölçütlerinde etkinlik Hastalık nüks kriterlerini karşılayan hasta sayısı az naproksen grubu 1 (%2.5), tedavisiz grup 3 (%7.5), p=0.62) hastaların çoğu (%85-95) tüm vizitlerde düşük hastalık aktivitesinde (BASDAI<3). İkincil değerlendirme ölçütleri her iki grupta da genel olarak düşük, gruplar arasında fark yok BASMI, BASFI, ESH, CRP, EuroQoL 5D, BASDAI, ASDAS 52. haftada remisyonda kalma açısından tek güçlü ilişki hastalık süresi (yıl olarak) Lojistik regresyon analizi

27

28 Yan etki tedavisiz kolda 17 hastada (%41.5), naproksen kolunda ise 11 hastada (%26.8) YE Rinit, diskopati, nazofarenjit, solunum yolu enfeksiyonu Tek ciddi advers olay karsinoma in situ daha önce INF-naproksen, sonradan tedavisiz grupta ölen hasta yok

29 Sonuç 28 haftalık tedavi ile parsiyel remisyona giren aksiyel SpA de remisyon 52 hf ya kadar sürebilir İdamede naproksen kullanan ve kullanmayanlarda %47.5 ve %40 oranında Hastalık alevlenmesi az sayıda hastada Kısa hastalık süresi uzamış remisyon açısından avantaj aksiyel SpAde de, RA teki gibi bir fırsat penceresi?

30

31 Amaç ASAS aksiyel SpA kriterlerinin karşılandığı nraxspa hastalarında antitnf etkinliğini araştıran geniş faz III çalışma yok AMAÇ Nsaii dirençli nr-axspa hastalarında ADA etkinliği ve güvenilirliğinin test edilmesi

32 Hastalar 18 yaş, aksiyel SpA kriterlerini karşılayan modifiye NY kriterlerini karşılamayan hastalar VAS 4 (0 10 cm VAS); BASDAI 4 Nsaii ye dirençli veya kullanamayan Biyolojik naif nsaid, prednizon ( 10 mg/gün), MTX ( 25 mg/hf) SSZ ( 3 g/gün), HQN ( 400 mg/gün) veya AZA ( 150 mg/gün) kullanımı serbest

33 Çalışma dizaynı Çok merkezli, çift kör randomize plasebo kontrollü çalışma 12 hf süre ile hastalar 1:1 randomize çift kör 2, 4, 8 ve 12. haftalarda etkinlik ve güvenlik değerlendirmesi Ek olarak 144 hfya kadar uzatılmış açık ADA gözlemi

34 Değerlendirme ölçütleri Birincil değerlendirme ölçütü 12. haftada ASAS40 yanıtına ulaşan hasta oranı İkincil değerlendirme ölçütleri 12. haftada ASAS20, ASAS parsiyel remisyon, ASAS5/6, BASDAI, BASDAI50, ASDAS, ASDAS klinik olarak anlamlı düzelme, ASDAS majör düzelme, ASDAS inaktif hastalık, Maastricht AS entezit skoru, Bath AS Metroloji indeksi, SF-36, HAQ-S 24, SPARCC, Sİ eklem ve omurga MRG skorları

35 ASAS40 yanıtı Aşağıdaki bileşenlerin en az 3 ünde bazale göre en az %40 ve en az 2 birim (0 10) düzelme olması, hiçbir bileşende kötüleşme olmaması Hastanın hastalık aktivitesini global değerlendirmesi Ağrı (toplam sırt ağrısı) Fonksiyon (BASFI) İnflamasyon/sabah tutukluğu BASDAI nin 5 ve 6. bileşenleri

36

37 Bulgular Hasta özellikleri Hasta özellikleri benzer Hastaların %55 i kadın Semptom süresi 10 yıl, tanı süresi 3 yıl En sık bulgu inflamatuvar bel ağrısı, HLA B27 ve nsaid lere iyi cevap Yüksek hastalık aktivitesi BASDAI ve ASDAS MRGde sakroiliiti olan ve olmayan hastalar arasında da belirgin fark yok HLA B27 ve aile öyküsü MRG (-) olanlarda daha fazla

38

39 Bulgular Etkinlik 12. hafta sonunda ADA grubunda daha fazla oranda ASAS40 yanıtı (33/91, %36 vs 14/94, %15; p<0.001). Semptom süresi <5 yıl, yaş <40 yıl, bazal CRP yüksek ise daha iyi ADA yanıtı HLA-B27 ile yanıt arasında ilişki yok Cinsiyet, ırk, kilo, eş zamanlı nsaid veya DMARD kullanımı, IBH, üveit varlığı ADA a cevap üzerine etkisiz MRGde sakroiliit varlığı ile ASAS40 yanıtı arasında ilişki yok Sİ eklemde inflamasyon tedavi etkinliği? Bazal Sİ MRG SPARCC skoru 2 ise sayısal olarak daha fazla cevap Bazal SPARCC skoru arttıkça klinik cevap artabilir Bazalde yüksek CRP veya Sİ MRGde inflamasyon varsa daha iyi cevap

40 Bulgular İkincil değerlendirme ölçütlerinde etkinlik Farklı ikincil değerlendirme ölçütlerinde ADA plaseboya göre üstün ASAS, ASDAS, BASDAI hastalık remisyonu ASDAS inaktif hastalık Kompozit indeksler BASDAI, ASDAS İnflamasyonun objektif ölçümleri CRP, MRG skoru Fiziksel fonksiyon ve hayat kalitesi skorları HAQ-S, SF36

41 Yan etki Ciddi yan etki Plasebo: bulantı, kusma, titreme, ateş ADA: meme displazisi, düşük, akut hepatit (INHya bağlı?)

42 Sonuç Hastalık aktivitesi daha önceki çalışmalardaki kadar yüksek 12 haftalık ADA tedavisi ile klinik olarak olumlu yanıt Hem ASAS40, hem de birçok başka parametre ile hastalık süresi, genç yaş, yüksek CRP tedaviye olumlu etkili AS çalışmalarında da benzer sonuç Erken tanı önemli MRGde sakroiliitis varlığı fazla etkili değil İnflamasyonun objektif kanıtları (yüksek CRP veya Sİ MRGde aktif inflamasyon) daha iyi cevabı öngörebilir

43

44 Amaç Aynı çalışma içinde AS ve nr-axspa hastalarındaki antitnf etkinliği daha önce kıyaslanmamış AMAÇ: Semptom süresi < 5 yıl AS hastaları ile nr-axspa hastalarında ETA etkinliğini karşılaştırmak

45 Hastalar Tüm vücut MRG ile omurga ve/veya Sİ eklemde aktif inflamasyonu olan erken (semptom süresi < 5 yıl) aksiyel SpA de daha önce yapılan ETA (n=40) vs SSZ (n=36) çalışması hastaları Bu çalışmanın ETA grubundaki 20 AS hastası ve 20 nr-axspa hastası Song, Ann Rheum Dis 2011

46 Değerlendirme ölçütleri ASAS40, ASAS parsiyel remisyon, BASDAI50, ASDAS inaktif hastalık, ASDAS klinik olarak anlamlı değişiklik ve ASDAS majör düzelme BASDAI BASFI Hasta ve hekimin hastalığı global değerlendirmesi CRP 0, 24 ve 48. haftalarda MRG

47 Bulgular Hasta özellikleri Hastalık süresi, ortalama MRG skoru ve HLA-B27 AS grubunda anlamlı olmayarak yüksek, CRP nr-axspa grubunda yüksek

48 Bulgular Yanıt oranları (BASDAI, ASDAS, CRP, MRG skoru, BASFI) benzer BASDAI50, ASAS parsiyel remisyon, ASDAS klinik anlamlı düzelme parametrelerinde nr-axspa grubu daha iyi - istatistiksel anlamlı değil

49

50 Sonuç Semptom süresi, CRP, MRG değerleri benzer olan AS ve nr-axspa hastalarında ETA tedavisine cevap benzer Hem AS hem de nr-axspa de kısa semptom süresi, yüksek CRP ve pozitif MRG bulguları antitnf etkinliği açısından prediktör Mevcut çalışma bir posthoc analiz Ancak her iki gruptaki hasta sayısı ve bazal data benzer Radyografik sakroiliitin varlığı tedaviye cevabı etkilememekte CRP ve MRG skorları benzer oldukça, AS ve nr-axspa hastalarının antitnf cevabı benzer

51

52 AMAÇ AMAÇ CZP ün aksiyel spondiloartropatide etkinliğini test etmek Hem AS hem de nr-axspa hastalarında karşılaştırmalı olarak TNF inhibisyonun etkinliğini değerlendiren ilk randomize plasebo kontrollü çalışma

53 Hastalar 18 yaş, kronik bel ağrısı 3 ay ASAS aksiyel SpA kriterlerini karşılayan 325 hasta En az %50 hasta ek olarak hariç mny kriterlerini de karşılamakta 1:1:1 plasebo, CZP 200 mg 2 hfda bir, veya CZP 400 mg 4 hfda bir Önce 0, 2 ve 4. hflarda CZP 400 mg yükleme Plasebo kolunda ASAS20 yanıtına ulaşamayanlar 16. hfda tedavi kollarına alınmış Nsaii dirençli aktif hastalar BASDAI 4, spinal ağrı 4 (VAS) Yüksek CRP ve/veya MRGde sakroiliit Daha önce antitnf aldı ise en az 3 ay öncesinden kesilmiş olmalı Etkisizlik hariç nedenlerle Nsaii, SLZ ve mtx alınabilir

54 Dışlama kriterleri Kronik veya reküren enfeksiyon, son 6 ayda ciddi veya hayatı tehdit eden enfeksiyon, aktif tbc, tbc için yüksek risk, hepatit B/C, HIV Daha önce CZP kullanımı >2 başka biyolojik kullanımı >1 antitnf kullanımı Daha önce antitnf ye direnç Bambu kamışı görünümü gelişmiş ileri evre hasta

55 Değerlendirme ölçütleri Birincil değerlendirme ölçütü 12. haftada ASAS20 yanıtı İkincil değerlendirme ölçütleri 24. haftada ASAS20, bazale göre BASFI, BASDAI, BASMI de 12 ve 24. haftalardaki değişiklik ASAS40, ASAS5/6, ASAS parsiyel remisyon, BASDAI50, ASDAS majör düzelme, ASDAS inaktif hastalık

56 ASAS20 yanıtı Aşağıdaki bileşenlerin en az 3 ünde bazale göre en az %20 ve en az 1 birim (0 10) düzelme olması, hiçbir bileşende en az %20 kötüleşme olmaması Hastanın hastalık aktivitesini global değerlendirmesi Ağrı (toplam sırt ağrısı) Fonksiyon (BASFI) İnflamasyon/sabah tutukluğu BASDAI nin 5 ve 6. bileşenleri

57

58 Bulgular Hasta özellikleri 178 patients (%54.8) mny kriterlerine uygun (AS) nr-axspa grubu 147 hasta 80 i MRG kriterini, 67 si klinik kriterleri karşılamakta Bazal BASDAI 6.4 Grupların demografik ve hastalık özellikleri genelde benzer Daha önce anti-tnf tedavisi plasebo grubunda daha fazla AS grubunda erkek oranı fazla, nr-axspa lerde benzer nr-axspa ler daha genç, CRP daha düşük ve hastalık süresi daha kısa nr-axspa lerde BASFI ve BASMI daha iyi Daha az fonksiyonel kısıtlanma

59

60 Bulgular Etkinlik - AxSpA grubu 12. hfda CZP gruplarında plaseboya göre anlamlı daha fazla oranda hastada ASAS20 yanıtı CZP 200 mg (%57.7), CZP 400 mg (%63.6), plasebo (%38.3) Fark 1. hfda başlayıp 24 hf boyunca devam etmiş 12. hfda CZP gruplarında daha fazla hastada ASAS40, ASAS5/6, ASAS parsiyel remisyon cevapları Farklar 24. hfda devam etmiş veya artmış 12 ve 24. hflarda CZP gruplarında BASFI, BASDAI, BASMI, ASDAS, BASDAI50, ASDAS majör iyileşme, ASDAS inaktif hastalık yanıtları daha iyi

61

62 Bulgular Etkinlik - AS ve nr-axspa grupları 12. hfda ASAS20 yanıtları hem AS hem de nr-axspa alt gruplarında CZP hastalarında plaseboya göre daha iyi AS: CZP 200 mg %56.9, CZP 400 mg %64.3, plasebo %36.8% nr-axspa: CZP 200 mg%58.7, CZP 400 mg %62.7, plasebo %40.0 Lojistik regresyon analizi ile AS ve nr-axspa gruplarında fark yok 24. hfda da benzer bulgular Diğer değerlendirme ölçütlerinde de CZP hastalarında hem AS hem nr-axspa gruplarında plaseboya göre daha iyi sonuçlar ASAS40 yanıtı, bazale göre ASDAS ve BASDAI de değişme, BASFI ve BASMI

63 Yan etki

64 Sonuç Hastalık yükü AS ve nr-axspa lerde benzer TNF inhibisyonu her iki grupta da etkili Birincil tedavi hedefi (ASAS20) her iki grupta da sağlanmış Etkinlik 1. haftada başlamış, 24 hf süresince devam etmiş Diğer değerlendirme ölçütlerinde de CZP her iki grupta da başarılı