T.C. S.B. İSTANBUL EĞİTİM VE ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI VE DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Doç.Dr.A.Birtan BORAN ASEMPTOMATİK POSTMENOPOZAL KADINLARDA TRANSVAJİNAL ULTRASON DEĞERLENDİRMESİNİN ENDOMETRİUM KANSERİNİN ERKEN TANISINDAKİ ETKİNLİĞİNİN ARAŞTIRILMASI Dr. Ayşe Nurcan ÜNLÜER Kadın Hastalıkları ve Doğum Uzmanlık Tezi İSTANBUL 2009
TEŞEKKÜR Uzmanlık eğitimim süresince, derin bilgi ve deneyimleriyle eğitimime katkılarından dolayı şefim Sn. Doç.Dr.Birtan BORAN'a ve kendilerinden hekimlik sanatı ve yaşam adına çok şey öğrendiğim I. ve II. Kadın-Doğum Kliniği uzmanlarının hepsine saygılarımı sunar, teşekkürü bir borç bilirim. Ayrıca eğitimim süresince birlikte çalıştığım asistan arkadaşlarım, ebe, hemşire ve sağlık personeline de çok teşekkür ederim. Doktor olmam için hiç bir fedakarlıktan kaçınmayan aileme ve yarım kalan eğitimimi tamamlamam için elinden gelen her türlü desteği yapan eşimin anne ve babasına da sonsuz teşekkürlerimi sunarım. Benim için oldukça yoğun ve yorucu olan, çok sıkıntılı günler yaşadığım asistanlık eğitimim sırasında, bana gösterdikleri sevgi ve destekten dolayı eşime ve kızlarım Rüveyde,Rabia ve Rukiye'ye de teşekkürü bir borç bilirim. Dr. Ayşe Nurcan ÜNLÜER İstanbul - 2009 I
İÇİNDEKİLER I.ÖZET...1 II.GİRİŞ.2 III.GENEL BİLGİLER 4 KLİMAKTERİUM DÖNEMİNDE GÖRÜLEN ENDOKRİN DEĞİŞİKLİKLER...5 KLİNİK BULGULAR....7 POSTMENOPOZAL KADINLARIN DEĞERLENDİRİLMESİ....15 POSTMENOPOZAL DÖNEMDE TRANSVAJİNAL ULTRASONOGRAFİNİN YERİ..16 ENDOMETRİUMUN PREKANSERÖZ LEZYONLARI....22 ENDOMETRİUM KANSERİ..27 IV. MATERYAL VE METOD...34 V. BULGULAR....36 VI. TARTIŞMA....42 VII. SONUÇLAR.....49 VIII. KAYNAKLAR....50 II
KISALTMALAR D&C: Dilatasyon ve Küretaj DEXA: Dual Enerji X-Ray Absorbsiyometri DM: Diabetes Mellitus EE: Endometrial Kalınlık EH: Endometrial Hiperplazi EİN: Endometrial İntraepitelial Neoplazi FSH: Follikül Stimüle Edici Hormon HDL: Yüksek Dansiteli Lipoprotein HRT: Horman Replasman Tedavisi HT: Hipertansiyon KNE: Kronik Nonspesifik Endometrit LDL: Düşük Dansiteli Lipoprotein LH : Luteinize Edici Hormon MI: Myokard İnfarktüsü ÖRT: Östrojen Replasman Tedavisi SERM: Selektif Östrojen Modülatörleri SİS: Saline İnfuzyon Sonohisterografi TSH: Troid Sitümüle Edici Hormon III
TABLO LİSTESİ Tablo 1: Endometrial İntraepitelial Neoplazi Klasifikasyonu.25 Tablo 2: Çalışmaya katılan kadınların anamnez bilgilerinin degerlendirilmesi...36 Tablo 3: Endometrial kalınlık ve anamnez bilgilerinin degerlendirilmesi....37 Tablo 4: Endometrial kalınlık ve vajinal smear sonuçları istatistiksel değerlendirilmesi 37 Tablo 5: Endometrial kalınlık ve BMI nin istatiksel degerlendirilmesi.38 Tablo 6: Endometrial kalınlık ve sigara...38 Tablo 7: Endometrial kalınlık ve diabet 39 Tablo 8: Endometrial kalınlık ve hipertansiyon...39 Tablo 9: Endometrial kalınlık ve intrakaviter koleksiyon..39 Tablo 10: Endometrial kalınlık ve menopoz yaşı.40 Tablo 11: Endometrial kalınlık ve HRT 40 Tablo 12: Endometrial kalınlık ve doğum sayısı..41 Tablo 13: Endometrial kalınlık ve gebelik sayısı..41 IV
ÖZET Çalışmamız, Haziran 2008-Ağustos 2009 tarihleri arasında S.B. İstanbul Eğitim ve Araştırma Hastanesi Menopoz Polikliniği ne başvuran 399 postmenopozal kadının bilgisayar ve dosya kayıtları temel alınarak, retrospektif olarak yapıldı. Çalışma grubu, en az bir yıl önce menopoza giren, asemptomatik postmenopozal kadınlar arasından seçildi. Başvuru sırasında postmenopozal kanaması olanlar, HRT ve tamoxifen kullananlar çalışmaya alınmadı. Hastaların anamnez, fizik muayene ve jinekolojik muayene kayıtları incelendi. Transvajinal ultrasonda endometrial patoloji saptanmış olan vakaların endometrial kalınlıkları ve biyopsi sonuçları karşılaştırıldı (cut-off değeri 5mm). Aynı zamanda endometrial kalınlık ve menopoz yaşı, BMI, DM, HT, sigara, gebelik ve doğum sayısı arasındaki ilişki istatistiksel olarak değerlendirildi. Verilerin değerlendirilmesinde spss for Windows 10.0 istatistik paket programı kullanıldı.karşılaştırmalar ki-kare yöntemiyle yapıldı. p< 0.05 anlamlı kabul edildi. Patoloji sonuçları değerlendirildiğinde, 1 vakada atipik kompleks hiperplazi (%0.3), 14 vakada endometrial polip (% 3.5), 7 vakada proliferasyon bulguları (% 1.8) ve 32 vakada (% 8) normal histolojik bulgular saptandı. Endometrial kalınlık artışı ve DM, HT ve yüksek BMI arasında istatistiksel olarak anlamlı p değerleri tespit edildi. Daha önce HRT alanlar ve sigara kullanan vakalarda endometrial kalınlık diğerlerinden istatistiksel olarak anlamlı olacak şekilde ince bulundu. Sonuç olarak, asemptomatik postmenopozal kadınlarda rutin transvajinal ultrason değerlendirmesi, kanser tarama yöntemi olarak anlamlı bulunmasa da postmenopozal riskli grubun tanımlanması ve takibinde invazif olmayan, tanıya yardımcı bir yöntemdir. 1
GİRİŞ Menopoz, over fonksiyonlarının kaybı sonucu adetlerin daimi olarak kesilmesi halidir. Bu bir hastalık ya da östrogen eksikliği sendromu değil, fizyolojik bir olaydır. Menopoz yaşı dünya genelinde ülkelere göre değişmekle birlikte ortalama 51'dir (1,2,3,4). Ülkemizdeki verilere göre ise ortalama menopoz yaşı 48 civarındadır. Aynı zamanda ortalama kadın yaşının 72 yıl olduğu Türkiye'de kadın nüfusunun yaklaşık 1/5 'ini menopoz sonrası dönem oluşturmaktadır. Özellikle gelişmiş ülkelerde belirgin olmak üzere, kadın yaşam kalitesinin artışıyla beklenen yaşam süresinin uzaması menopoz sonrası sağlıklı yaşamı önemli hale getirmiştir. Menopoz tüm kadınların yaşadığı, fakat her kadının farklı etkilendiği bir olaydır. Bazıları için üremenin sonlanması, bazıları için özgürlüğün başlangıcı, bazıları için ise orta yaş duygusal ve sosyal krizlerin ve bir çok ciddi sağlık problemlerinin olduğu bir dönemdir. Menopoz dönemi için kadınların sağlıklı yaşam koşullarını değerlendirme zamanıdır diyebiliriz. Bu dönemdeki kadınların sağlıklı yaşam için bilinçlendirilmesi ve yaşa bağlı artan hastalık ve kanser riski nedeniyle koruyucu sağlık hizmetlerinden yararlanması çok önemlidir. Yaşam kalitesini arttıracak tedbirler arasında sigaranın bırakılması, ideal vücut ağırlığının sağlanması, osteoporoz ve kalp hastalıklarından korunma, mental ve psikolojik iyilik halinin devam ettirilmesi (cinsellik dahil olmak üzere), kanser taraması ve ürojinekolojik problemlerin tedavisi sayılabilir. Bu dönemdeki 2
doğru yaklaşım, kadının koruyucu sağlık hizmetlerinden yıllarca yararlanmasını sağlayacaktır. Günümüzde gelişmiş ülkelerde, kadın genital sisteminde en sık görülen kanser endometrium kanseridir. Özellikle postmenopozal dönemin bir hastalığı olarak kabul edilen endometrium kanseri, kadınlarda görülen tüm kanserler içinde 4. sırayı almaktadır Postmenopozal dönemde transvajinal ultrason çok önemli bir yere sahiptir. Postmenopozal semptomatik kadınlarda rutin olarak uygulanan bir yöntemdir. Özellikle obeziteye bağlı jinekolojik muayenenin yetersiz kaldığı durumlarda transvajinal ultrasonografi muayenenin bir parçası olmaktadır. HRT (hormon replasman tedavisi) alan hastaların rutin takiplerinde ve yüksek kanser riski taşıyan hastaların değerlendirilmesinde de transvajinal utrasonografinin önemli bir yeri vardır. Çalışmamızda, menopoz polikliniğimize başvuran asemptomatik postmenopozal kadınlarda, transvajinal ultrasonografi ile endometrial kalınlık değerlendirmesinin, endometrium kanserinin erken tanısındaki etkinliğini ve endometrial kalınlıkla endometrium kanseri risk faktörleri arasındaki ilişkiyi retrospektif olarak araştırmayı hedefledik. 3
GENEL BİLGİLER Menopoz, Dünya Sağlık Örgütü'nün (WHO) tanımına göre overlerin aktivitesini yitirmesi sonucunda menstrüasyonun kalıcı olarak sonlanmasıdır ve bu kadın hayatının dönüm noktasıdır. Menopoz retrospektif olarak konulan bir tanıdır. Bir kadın bir yıl süreyle adet görmemişse, gördüğü son adete menopoz denir. Overlerde yetmezlik başladıktan sonra menopoza kadar geçen süreye premenopoz, klinik semptomların başlamasından itibaren son adetten bir yıl sonrasına kadar geçen süreye perimenopoz denir. Menopozdan senilium sınırı olarak kabul edilen 64 yaşa kadar geçen süre postmenopozal dönem olarak kabul edilir. Bu üç sürecin toplamına ise klimakterium denir. Klimakteriumun başlama yaşı 40 yaş ve üzeri kabul edilmektedir. Daha önce görüldüğünde erken menopoz (prematür menopoz) denir ve tüm menopozların %4'ünü oluşturur. Prematür menopoz genetik, otoimmün nedenlerle olabilir. Aynı zamanda ailevi ve ailevi olmayan X kromozomu anormallikleri de erken menopoza yol açabilir. Adet kanamaları devam etmekte olan bir kadında herhangi bir nedenle over fonksiyonları durdurulursa bu duruma iatrojenik menopoz denir. Bu olay ya cerrahi olarak overlerin çıkartılması (cerrahi menopoz) ya da radyasyon veya kemoterapi sonucunda oluşabilir. Radyasyon ile over fonksiyonlarının durdurulması genellikle irreversible bir olaydır. Buna karşılık kemoterapi sonucu ortaya çıkan yetersizlikler kullanılan ilaca bağlı olmakla birlikte çoğunlukla 2 yıl içinde geri döner. Doğal menopozu etkileyen en önemli faktör, ailevi ve genetik faktörlerdir. Sigara 4
içilmesi ortalama menopoz yaşının 1,5 yıl öne kaymasına neden olur. Multiparite ve vücut kitle indeksinde artış (obezite) daha geç yaşta menopoza neden olur. Menopoz doğum yapmamış kadınlarda, sigara içenlerde, histerektomi geçirenlerde, kemoterapötik ajan kullanan ve radyasyona maruz kalanlarda daha erken olmaktadır (1,5). Genel olarak, menopoz tanısı menstrüeal periyot kaybına dayanılarak retrospektif olarak konur. Fakat modern laboratuvar testleri kullanarak da kesin tanı konulabilmektedir. Serum follikül stimüle edici hormonun (FSH) 40 IU/L'den yüksek olması ve hipoestrojenemi belirtilerinin varlığında adetlerin kesilmesi menopoz olarak kabul edilir. Luteinizan hormonun (LH) 40 IU/L'nin üzerinde olması da tanıda önemlidir. Menopoz tanısı sıcak basması gibi subjektif semptomlara ilave olarak adet gecikmesi ve progesteron çekilme testine dayanarak da konulabilir. En sık görülen semptom olan sıcak basması ve perimenopozal diğer semptomlar, menopoz dönemindeki her kadında aynı etkiyi oluşturmamaktadır. Bu semptomlar özellikle dolaşımdaki östrojen seviyesinin aniden düştüğü menopoza yakın dönemde ve cerrahi menopozda en yoğun şekilde görülmektedir (6). KLİMAKTERİUM DÖNEMİNDE GÖRÜLEN ENDOKRİN DEĞİŞİKLİKLER Perimenopozal dönemi net olarak belirlemek zordur ve klinik olarak tek işaret adet düzensizliğidir. Bu süreç menopoz öncesi 2-8 yılı ve sonrasındaki 1 yılı kapsamaktadır. Fakat klinik olarak adet düzensizliği ortaya çıkmadan hormonal değişiklikler meydana gelebilmektedir. Normal şartlarda follikül sayısındaki azalmanın hızlanması ve fertilitenin azalması 37-38 yaşlarında başlamaktadır. Menopoz ise bundan yaklaşık 13 yıl sonra olmaktadır. Follikül sayısındaki hızlı azalma menopozdan yaklaşık 10 yıl önce başlamaktadır. Overlerde folliküllerin azalması sonucu inhibin yapımında azalma meydana gelir. İnhibin B'deki azalma folliküler fonksiyonlardaki azalmayı gösteren ilk olaydır. İnhibindeki azalmaya parelel olarak FSH ve östradiol konsantrasyonlarında bir miktar artış 5
olur. Östradiol ve progesteron seviyeleri normal sınırlarda olduğundan FSH artışına LH artışı eşlik etmez (monotropik FSH artışı). FSH yükselmesine bağlı olarak folliküler faz kısalır. Bu nedenle inhibin azalması, folliküler havuzun büyüklüğünün bir belirleyicisi olarak kabul edilmektedir (7,8,9,10). Daha ileri dönemlerde overdeki direncin ilerlemesiyle follikülogenez tamamen yavaşlar ve östradiol sentezi, ovülasyonu sağlayan LH çıkışına imkan vermeyecek seviyelere iner. Böylece anovulatuar sikluslar ortaya çıkar. Yaştan bağımsız olarak overdeki follikül sayısı yaklaşık 1000'in altına indiğinde hormonal değişiklikler hızlanır. Bu dönemde FSH ın yanı sıra LH seviyelerinde de artış başlar ve bu artış 40 IU/L'ye ulaştığında follikül gelişimi tamamen durur. Menopoz dediğimiz son adet kanaması bu dönemde görülür. Cerrahi menopozlarda ise, serum FSH ve LH değerleri postmenopozal düzeylere yaklaşık bir ay sonra ulaşır. Serum FSH ve LH değerleri menopozdan 1-3 yıl sonra en yüksek seviyelerine ulaşır ve daha sonra yavaş yavaş azalarak seniliumda en alt düzeylere iner. Reprodüktif dönemde siklus gününe göre 40-450 pg/ml arasında değişen serum östradiol düzeyleri ise postmenopozal dönemde 10-20 pg/ml'ye düşer. Postmenopozal dönemde folliküler atreziye rağmen over stroması, özellikle hilus ve korteksteki bağ dokusu elemanları androjen sentez etmeye devam eder. Gerek fertil dönemde, gerekse menopozda over bağ dokusu yanında adrenaller, yağ dokusu stroması, uterus kas dokusu, karaciğer, deri ve kıl köklerinde de sex steroidlerinin sentez edildiği gösterilmiştir. Bu şekilde over dışı dokularda da androjenler aromatize edilerek kanda bazal bir östrojen seviyesi sağlanır. Aromataz enzimi ile androstenedion östrona, östron da 17-OH steroid dehidrogenaz enzimi ile östrodiole çevrilir. Fertil dönemde bu bazal östrojene her ay siklik olarak overlerden östrodiol eklenirken, menopozla birlikte bu siklik östrodiol eklenmesi olmaz. Fertil dönemde östradiol / östron oranı 1'den büyükken, postmenopozal dönemde daima bu oran 1'den küçüktür. FSH yükselmesi ve inhibin azalmasının yanı sıra östradiol / östron oranının 1 den küçük olması da 2. bir menopoz belirleyici kriter olarak kabul edilebilir. Menopoz yaşı ilerledikçe over ve adrenallerde sentez edilen androjenler olan 6
androstenedion ve testesteron miktarları, overlerin bu hormonları yeterli düzeyde sentez edememesi sonucu, ilk 10-20 yıl içerisinde %50 oranında azalır. Postmenopozal dönemin başlangıcında östradiol seviyeleri, artmış gonadotropinlerin etkisiyle overlerin fazla testesteron sentez etmeleri sonucu yüksek olduğu halde, ilk üç menopoz yılında % 30, daha sonraki yıllarda % 90 oranında azalır. Aynı şekilde androstenediondan sentez edilen östron da, androstenedionun azalmasından dolayı menopoz yaşı ilerledikçe giderek azalır. Azalan östrodiol karaciğerde SHBG'in sentezini ve kan seviyelerini azaltır. Sonuçta kanda serbest testesteron seviyeleri artar. Bu da menopozdaki androjen / östrojen oranını arttırır (10,11,12). KLİNİK BULGULAR Yaşlanmanın haricinde östrojen eksikliğine bağlı olarak ortaya çıkan ve özellikle östrojen reseptörlerinden zengin dokularda daha belirgin olarak görülen fonksiyonel, metabolik ve organik değişimler, menopoza ait bulguları meydana getirir. Klimakteriumda bulgular: A) Erken dönemde görülen akut geçici bulgular B) Geç dönemde görülen kalıcı bulgular olmak üzere iki grupta toplanır. A) Akut geçici bulgular: 1. Vazomotor bulgular 2. Nöropiskolojik bulgular B) Kalıcı bulgular: 1. Reprodüktif sistem 2. Üriner sistem 3. Deri 4. Kemik 5. Kardiyovasküler sistemde görülen bulgulardır. 7
A) Akut Geçici Bulgular 1. Vazomotor semptomlar Klimakteriumun en karekteristik bulgusudur. Ateş basması, terleme, çarpıntı ve bazen de titremenin eşlik ettiği bir durumdur (13). Postmenopozal kadınların % 60'ı bu vazomotor semptomlardan yakınmaktadır (13,15). Semptomlar genellikle menopozdan 2 sene önce başlar ve vakaların % 70-80 'inde bir yıldan fazla devam eder. Sıcak basmalarının frekansı ve şiddeti menopoz ilerledikçe azalır. İlk defa eski Mısırlılar tarafından tanımlanan sıcak basması, kadınların hepsinde görülmemektedir. Prevalansı ülkeler arasında da farklılık göstermektedir. Batı ülkelerindeki kadınların % 80'inde görülürken, doğu Asya ülkelerinde % 10 oranında görülür. Örneğin Japon kadınların diyetinde yer alan yüksek orandaki fitoöstrojenler nedeniyle, % 80 'inden fazlasında sıcak basması yaşanmaz (14). Ayrıca diyette zeytinyağı kullanılması da aynı şekilde menopozdaki kadınlar üzerinde iyi yönde etki yapmaktadır. Yunan adaları, Endonezya ve Meksika'da olduğu gibi (16,17,18,19). Sıcak basmaları vücudun üst yarısında, yüzde, kollarda, ellerde ani başlayan ateş basması, yüzün kızarması, bunu takiben yüz, boyun ve gövdede terleme ile karakterizedir. Titreme de eşlik edebilir. Çünkü vazodilatasyona bağlı olarak vücut ısısı düşmektedir. Sıcak basmaları nadir veya sık aralıklarla gelebildiği gibi süresi de saniyelerden saatlere değişkenlik gösterebilmektedir. Ortalama 2-4 dakika süren nöbetler halinde gelir ve frekansı da ortalama 5-20 / gündür. Yapılan çalışmalarda menopozdaki kadınların % 64 'ünde ateş basması 1-5 yıl, % 26 'sında 6-10 yıl, % 10 'unda da 10 seneden fazla bulunmuştur (15). Başka bir çalışmada da ateş basması semptomunun, kadınların % 60 ında 7 yıldan az, % 15 inde ise 15 yıldan fazla sürebileceği iddia edilmiştir (13). Sıcak basmalarının neden meydana geldiği hala tam olarak aydınlatılamamıştır. Fakat hipotalamik kaynaklı olduğu düşünülmektedir. Norepinefrin ve diğer noradrenerjik 8
nörotransmitterlerin etiyolojide rol oynadığı, hatta artmış hipotalamik norepinefrin aktivitesinin, aynı zamanda LH yükselmesine de sebep olduğu ileri sürülen teorilerdendir. Sıcak basmaları LH yükselmeleriyle çakışmaktadır ve öncesinde aura gibi, geldiğini haber veren prodramal bir dönemi bulunmaktadır. Ateş basmasının etiyolojisi tam açıklığa kavuşmamış olsa da önemli bir gerçek, bu olayın östrojendeki azalma ile birlikte ortaya çıkması ve östrojen tedavisine süratle cevap vermesidir. 2. Nöropsikolojik bulgular Sıcak basmalarının çok sıkıntı veren bir yönü de uyku bozukluklarına yol açmasıdır. Sıcak basmaları saat başı gibi sık aralıklarla seyrettiğinde ciddi uyku bozuklukları oluşmaktadır. Uyku bozukluğu ise yorgunluk, irritabilite, depresyon, konsantrasyon bozukluğu ve diğer duygusal bozukluklara yol açmaktadır. Menopozdaki kadınlarda bir çok nöropsikolojik belirtiler görülmekte ve bu belirtiler kişinin yapısına, sosyokültürel seviyesine, egzersiz, diyet şekli ve etnik faktörler gibi çeşitli faktörlere bağlı olarak değişmektedir. Belirtiler: depresyon, uykusuzluk, konfüzyon, hafıza bozukluğu, endişe, panikleme, değer kaybı, güvensizlik, yorgunluk, halsizlik, iştah değişiklikleri gibi durumları içerir. Depresyon ve menopozu araştıran çalışmaların sonuçları çelişkilidir. İnsanlar hayatları boyunca %10-20 civarında depresyon yaşarlar ve kadınlarda 1.5-3 kat daha sık olarak görülmektedir. Kadınlarda hayat boyu prevalans % 21'dir. Menopoz döneminde östrojen ve progesteron seviyelerindeki ani düşüşler depresyon atağını tetikleyebilmekte veya var olan depresyonu daha da kötüleştirebilmektedir. Fakat yaşam tarzıyla ilgili olarak meydana gelen stresin hormonal değişikliklerden daha etkili olduğu düşünülmektedir. Klimakteriumda diğer bulgulara ek olarak, meme ve sekonder seks karakterlerinde de değişiklikler oluşmaktadır. Bu da kadınlık içgüdüsünde azalmaya ve cinsel disfonksiyona yol açmaktadır. 9
B) Menopozda Kalıcı Bulgular 1.Reprodüktif sistem değişiklikleri Klimakterium dönemindeki östrojen eksikliği sonucu reprodüktif sistemde metabolik veya organik değişiklikler olmaktadır. Aynı zamanda dokularda atrofi bulguları belirgin olarak görülmektedir. Atrofide oluşan karakteristik özellikler: -Epitel kalınlığı azalması -Vaskülarizasyon azalması -Elastik doku dejenerasyonu -Elastik lif kaybı -Kollagen liflerin füzyonu, hyalinleşmesi -Hücre volümünün azalması -Dokuların incelmesi, organların küçülmesi -Dış etkenlere karşı daha az direnç -Kas kütlesi azalması. a-pelvik organlarda görülen değişiklikler Vulva: Östrojen eksikliği ile vulvada atrofi olur. Mons veneris ve labia majorlarda subkutan yağ dokusu kaybolur. Pubis kılları azalır. Atrofi nedeniyle vulva derisi incelir. Labium majuslar küçülür. Klitoris atrofi nedeniyle dış etkenlerden kolay etkilenir ve çok sık travmatize olur. Vulva da dış etkenlere çok hassas hale gelir. Pruritis gelişebilir. İlerleyen olgularda introitusta darlık (fimozis) meydana gelebilir. Vulvada elastik lifler kaybolur. Kollajen lifler de kaybolur ve yağ dokusu azalır. Bu durum seksüel fonksiyonları etkiler. Ekrin ve apokrin guddelerin epiteli incelir, düzleşir. Bu dönemde vulva distrofileri sık görülmektedir (21,22). Vajina: Östrojen eksikliği vajinada atrofi yapar. Bu durum genelde menopozdan 4-5 yıl sonra ortaya çıkar. Östrojen eksikliği sonucu rugaların sayısı azalır. Rugalar düzleşir. Epitel tabakası incelir. Epitel katları parabazale kadar iner. Vaskülarite azalması 10
sonucu vajina rengi soluklaşır. Vajina duvarı elastikiyetini kaybeder. Gerilebilirlik oranı azalır. Vajina uzunluğu ve çapı azalır. Vajina duvarından transudasyon azaldığı için vajinal kuruluk olur (23,24). Vajina yüzeyi frajil olur ve en ufak bir travma ile petişial kanamalar oluşur. Maturasyon indeksi yapıldığında parabazal hücre hakimiyeti görülür. Vajen epiteli minimal glikojen depoladığından laktobasil miktarı azalır ve vajen ph'ı 4-5,5'ten 6-8'e ulaşır. Vajen florası bozulmuştur ve vajen kan akımı azalmıştır. Atrofik vajinitis nedeniyle vajen duvarı bakteri, virüs ve fungal enfeksiyonlara karşı korunmasızdır. Enfeksiyonun da eklenmesi sonucu seksüel faaliyetlerde azalma ve rahatsızlık hissi daha da belirginleşir (27). Servix: Östrojen eksikliği sonucu servixte de atrofi olur. Servix küçülür, silikleşir, forniksler kısalır, servikal kanal daralır. Squama-columnar bölge servikal kanalın içine çekilir (27). Uterus: Uterusta da atrofi olur, uterus küçülür, uzunluğu 12 cm den 5-6 cm'ye düşer. Menopoz öncesi dönemde 2/1 olan corpus/ cervix oranı menopoz sonrası 1/1 olur Ağırlığı 100 gr'dan 25-40 gr 'a düşer. Myometrium ve endometriumdaki atrofi sonucu endometrium incelir, kan akımı azalır, damarlarda skleroz olur. Endometrium bakterilere daha hassas olduğundan enfeksiyon riski artar (21,27). Tuba ve Overler: Menopozla birlikte bu organlarda atrofi oluşur. Tubaların uzunlukları ve çapları küçülür, hareketleri azalır, sekresyonları azalır, silia hareket ve fonksiyonlarında yavaşlama olur. Overlerde gelişen atrofi sonucu overler küçülür, sklerotik bir hal alır. Menopoz öncesi 3,5x2x1,5 cm olan over boyutları, erken menopozda 2x1,5x0,5 cm, geç menopozda ise 1,5x0,75x0,5 cm olur. b-pelvis tabanındaki değişiklikler Vücuttaki kollajen miktarı ve kalitesi, genetik faktörlerin etkisiyle, büyüme ve yaşlanmaya paralel bir değişim göstermektedir. Tip I kollajende bulunan hidroksi prolin ve glikolize hidroksilizin miktarı da yaşla birlikte azalmaktadır. Pelvis tabanı östrojen reseptörlerinden zengindir. Postmenopozal dönemdeki 11
östrojen eksikliği ve kollajen miktarı azalmasıyla oluşan bağ dokusu değişiklikleri sonucu pelvis tabanı elastikiyetini kaybeder. Sonuç olarak pelvik tabanda atrofi gelişimi olur ve östrojen replasman tedavisiyle bu durumda düzelme sağlanabilir. 2. Üriner sistem Menopozda üretra ve mesane mukozalarında atrofi gelişir. Vasküler yapı ve bağ dokusu zayıflar. Üretral sendrom, gerçek stress inkontinans, urge inkontinans gelişebilir. Saniyedeki idrar akım miktarı azalır. Reziduel idrar hacmi artar. Bunların sonucu olarak da idrar yolu enfeksiyonu riski artar. 3. Kardiyovasküler sistem Östrojenin kardiyovasküler sistem üzerinde iki önemli etkisi vardır: a) Lipide bağımlı etki: Östrojen HDL yi arttırır. LDL yi lipoprotein A yı ve LDL oksidasyonunu azaltır. b) Lipide bağımlı olmayan etki: Aterosuklerozu geciktirir ve normal damarsal aktiviteyi yeniler. Postmenopozal dönemde östrojen eksikliği sonucu kadınlarda kardiyovasküler hastalık riski belirgin olarak artar. Kadınlarda en sık görülen ölüm sebebi kardiyovasküler hastalıklardır ve diğer tüm sebeplerin toplamından daha fazla ölüme sebep olmaktadır. Kadınlarda myokard infarktüsü (MI) erkeklere kıyasla daha az görülmesine rağmen menopozdan sonra dramatik bir artış gösterir. Kadınlarda koroner kalp hastalıklarının mortalitesi daha yüksektir. Fakat bu ileri yaşa ve eşlik eden diğer durumlara bağlıdır. Sigara kullanımı ve dislipidemi gibi risk faktörleri de koroner kalp hastalıkları açısından önemlidir. Risk faktörlerinin modifiye edilmesi kadınlardaki koroner kalp hastalığında azalma sağlayacaktır. Kadınlardaki kardiyovasküler risk faktörleri: -Koroner kalp hastalığı öyküsü -Yaş > 55 -Dislipidemi 12
-Ailede prematür kalp hastalığı öyküsü -Diabetes mellitus -Sigara kullanımı -Hipertansiyon -Periferal vasküler hastalık Obesite, artmış trigliseritler ve sedanter yaşam tarzı kadınlarda primer kardiyovasküler risk faktörü sayılmamasına rağmen, artmış koroner hastalık riskiyle birliktedir. Prospektif primer önleme çalışmaları olmasa da yüksek riskli kadınlar erkeklerde olduğu şekilde tedavi edilmelidir. 4.Kemik doku ve osteoporoz Osteoporoz kemik direncinde azalmaya yol açarak, kırık riskini artıran bir iskelet sistemi bozukluğudur. İnsanlarda yaklaşık 30-35 yaşlarında tamamlanan doruk kemik kütlesi, bu yaşlardan sonra ırk özellikleri, coğrafi özellikler, kötü beslenme, inaktivasyon, endokrin ve metabolik hastalıklar, menopoz, stres, sigara ve alkol kullanımı gibi bir çok genetik ve çevresel faktöre bağlı olarak değişen hızlarda azalmaya başlar. Belirli bir eşik düzeyinin altına indiğinde ise osteoporoz tanısı konur ve fraktür riski belirgin olarak artmıştır. Postmenopozal dönemdeki östrojen düzeyinde azalma kadınlarda erkeklere göre daha erken kemik kaybına neden olmaktadır. Ayrıca günümüzde beklenen yaşam süresinin uzaması ve dolayısıyla yaşlı nüfustaki artış, fraktür insidansını önceki yıllara göre önemli derecede artırmıştır. İnsanda kortikal ve trabeküler olmak üzere iki temel kemik doku yapısı bulunmaktadır. Bu iki yapının özellikleri ve osteoporoz şekilleri de birbirinden farklıdır. Tip I osteoporoz, klimakterik dönemde ani östrojen azalmasına bağlı olarak ortaya çıkar, hızlı gelişir ve özellikle östrojen düzeylerindeki değişimlere hassas olan trabeküler kemik yapısında görülür. Tip II osteoporoz ise, genellikle 65 yaşın üstündeki erkek ve kadınlarda, doğrudan yaşlılığa bağlı olarak gelişir. Yavaş ve ilerleyici kütle kaybı sonucu, trabeküler ve 13
kortikal kemikte kayıp meydana gelir ve bu osteoporoz şekli senil osteoporoz olarak adlandırılır. Kadının yaşamı boyunca görülen toplam kemik kaybının % 75'i postmenopozal dönemde olmaktadır. 15-20 yıl içinde toplam kemik kütlesi % 30 oranında azalır. Bu kaybın yaklaşık % 52-66'sı östrojen eksikliğine, geri kalanı ise yaşlanmaya bağlıdır. Genelikle torakolomber vertabralarda çökme kırıkları oluşur. Bu da boyda kısalma ve vücut postüründe değişikliklere neden olur. Yapılan araştırmalarda 65 yaşına gelmiş kadınların %50 kadarında en az bir vertebra çökme kırığı bulunduğu saptanmıştır. Daha sonraki yıllarda ön kol kırıklarında artış olur. İlerleyen yaşla birlikteyse mortalite ve morbiditesi yüksek olan proksimal femur kırıkları ön plana çıkar. Hastaların % 15-20'si, ilk 3 ay içinde kırığa bağlı komplikasyonlarla hayatlarını kaybeder. 5-Demans Östrojenler ve kognitif fonksiyonlar arasında önemli bir ilişki vardır. 60 yaş üzeri kadınların % 5'inde, 75 yaş üzerinde % 12 ve 85 yaş üzerinde ise % 28'inde demans görülür. Östrojenin kognitif fonksiyonlar üzerine etkisiyle ilgili bir çok çalışma yapılmıştır. Östrojen reseptörlerinin varlığı beynin bir çok bölgesinde gösterilmiştir. Kolinerjik sistem aracılığıyla hafıza ve öğrenme üzerine etkisi de araştırılmıştır. Östrojen eksikliğiyle oluşan asetil kolin eksikliğinin bellek disfonksiyonuna ve hafıza kaybına neden olduğu bulunmuştur. Östrojen eksikliğinde, beyne giden kan akımı azalır, nöronların onarımı yavaşlar, özellikle hipokampus ve limbik bölgelerde dentrit ve sinapslarda azalma olur. Östrojen verildiğinde ise bütün bu bulguların gerilediği görülür. 14
POSTMENOPOZAL KADINLARIN DEĞERLENDİRİLMESİ Gelişmiş ülkelerde beklenen kadın yaşının yaklaşık 80 yıl olması nedeniyle kadın yaşamının ortalama 30 yılı veya % 40'ını postmenopozal dönem oluşturmaktadır. Bugünün postmenopozal kadını daha önceki jenerasyonlara göre daha yüksek yaşam kalitesine sahiptir ve artan yaşam süresi nedeniyle yakın gelecekte postmenopozal kadınlar, jinekolojik hasta popülasyonunun önemli bir kısmını oluşturacaktır. Bu da klimakterik ve postmenopozal kadınların sağlık harcamalarından daha fazla yararlanacaklarını göstermektedir. Sonuç olarak, koruyucu hekimlik ve yaşlı hastaların bakımı genel jinekolojik ugulamaların önemli bir kısmını oluşturacaktır. Daha iyi beslenme, sağlık ve yaşam şartları nedeniyle, en çok postmenopozal dönemde görülen endometrium ve over kanser riski de artmaktadır. Şüphesiz postmenopozal kadınlarda bu kanserlerin erken tanısı ve HRT alan hastaların düzenli aralıklarla değerlendirilmesinin önemi artmaktadır. HRT alsın veya almasın, önemli hastalıklar için risk artışlarının başladığı postmenopozal dönemdeki kadının düzenli aralıklarla kontrol altında tutulması koruyucu hekimlik açısından çok önemlidir. Bu yüzden postmenopozal kadının değerlendirilmesinde temel amaç, en uzun süreyle fizik, sosyal ve mental etkinliğin korunması olmalıdır. İlk muayenede, öncelikle detaylı anamnez alınarak tüm risk faktörleri belirlenmeli, kadının mevcut hastalıkları ve kullandığı ilaçlar hakkında bilgi alınmalıdır. Daha sonra sistemik ve jinekolojik muayenesi yapılmalı ve mutlaka servikovajinal smear alınmalıdır. Postmenopozal dönemde meme muayenesi mutlaka yapılmalı, tarama amaçlı veya kitlesi olan hastada teşhis amaçlı görüntüleme yöntemleri kullanılmalıdır. Nonpalpabl kanserlerin preklinik aşamada yakalanmasında bu taramanın önemli bir rolü vardır. Yıllık olarak gaitada gizli kan bakılmalı ve gerektiğinde kolonoskopi yapılmalıdır. Kemik doku değerlendirilmesinde ise risk faktörleri değerlendirilerek gerekli görüldüğünde görüntüleme yöntemlerine ( günümüzde altın standart DEXA dır) başvurulmalıdır. Ayrıca rutin olarak her kontrolde kan sayımı, tam idrar analizi, üre, kreatinin, 15
açlık kan şekeri, transaminazlar ve total kolesterol, trigliserid, HDL, LDL 'yi içeren lipid profili kontrol edilmelidir. Bu tetkikler özellikle HRT tedavisinin şekli, uygulama yolunun belirlenmesi ve erken dönem etkisinin kontrollerinde yol gösterici nitelik taşır. TSH, tiroid hastalıklarını tarama amaçlı istenmelidir. Sonuç olarak öykü ve fizik muayenede: 1-Koroner arter hastalığı, felç, Alzheimer hastalığı, kanser ve osteoporoz açısından risk faktörleri ciddi olarak değerlendirilir. 2-Hastanın sistemik ve pelvik muayenesi, rektovajinal muayeneyi de içerecek şekilde yapılır. 3-Kanser taraması amacıyla yıllık mamografi yapılır, servikovajinal smear alınır ve gaitada gizli kan bakılır. Fleksibl sigmoidoskopi ve baryum enema 5 yılda bir önerilmelidir. 4-Rutin biyokimya, lipid profili ve TSH istenir. 5-Osteoporoz için yüksek riskli vakalarda bazal DEXA yapılarak osteoporoz açısından hasta değerlendirilir. POSTMENOPOZAL DÖNEMDE TRANSVAJİNAL ULTRASONOGRAFİNİN YERİ Daha önceki konvansiyonel transabdominal sonografiyle kıyasladığımızda, yüksek ferkanslı (5-7,5mHz) transvajinal transdurserlerin gelişimi sayesinde, incelenen pelvik organların anatomi ve patolojilerinde rezolüsyon artmıştır. Bu avantaj özellikle şişman hastalarda ve retrofleks uterusu olanlarda önemlidir. Transvajinal ultrasonografi, transabdominal ultrasonografideki global görüntünün aksine, spesifik organları tespit eder ve anatomik olarak yeri belirlenen organ ya da hedefin çok büyütülmüş şekilde incelenmesini sağlayabilir. Transvaginal ultrasonografinin dezavantajları az sayıdadır. Vajinanın sınırlaması nedeniyle, transduser hareketleri kısıtlı olabilir. Gerilmiş veya kısmen dolmuş mesane, organları veya kitleleri transduserin görme derinliğinin dışına itebilir. Leiomyom gibi 16
fundal kitlelerin ve büyük adneksiyal kitlelerin transvajinal olarak değerlendirilmeleri zor olabilir ve kitleleri daha iyi değerlendirmek için transabdominal ultrason gerekebilir. Transvajinal ultrason da kullanılan 3 inceleme manevrası vardır. 1.Sagittal görüntüleme için prob vajinaya uygulanarak, üst vajina içinde birbirine komşu hareketler yapılır. 2.Probu transvers şekilde yerleştirerek değişik derecelerde semiaksiyal ve semikoronal düzeylerde inceleme yapılır. 3.Probun vajinadaki uygulama derinliğini değiştirerek, fundustan servikse en uygun görüntüleme planları elde edilir. Transvajinal ultrasonografi için mesanenin boş olması gerekmektedir. Minimal doluluk, ileri derecede antefleks uterusu, görüntü düzlemine oranla düzleştirerek tanıda yardımcı olabilir. Transvajinal ultrasonografi uterus ve overlerin detaylı olarak görüntülenmesini sağlar. Ancak sınırlı görüntü alanı nedeniyle incelemenin sistematik olarak yapılması ve pelvik muayene bulgularıyla ultrason bulgularının birleştirilmesi gerekir. Transvajinal ultrasonografi için kullanılan problar çeşitli konfigürasyonlarda olabilirler. Daha çok curved linear array şeklinde düzenlenmiş problar tercih edilir. İncelemeye başlamadan önce hastaya yöntemi anlatmak, soruları cevaplamak ve hastada oluşabilecek endişeleri gidermek çok önemlidir. Hastalar genellikle ilk inceleme sırasında çok huzursuzdur. İncelemenin zararsız olduğuna, rahatsız olmayacaklarına, transduserin sadece bir kısmının vajinaya uygulanacağına hastalar inandırılmalıdır. Hastanın mahremiyetine saygı gösterilmeli, üzerine örtü örtülmeli ve pelvik muayenede olduğu gibi her zaman bir refakatçı bulundurulmalıdır. Hasta litotomi pozisyonunda hazırlanmalıdır. Kalçaların yukarı kalkması için muayene masasının alt bölümüne yastık konulabilir. Transduser uygulamalar arasında dezenfekte edilmelidir. Rutin temizleme incelemeden hemen sonra hastanın gözünün önünde yapılmalıdır. Transduser bir prob kılıfı veya kondomla kaplanmalıdır. Kondomu yerleştirmeden önce kondomun ucuna yaklaşık 5 ml standart jel konmalıdır. Kılıf transduser arasında hava 17
kabarcığı oluşturulmamalıdır. Transdusere tekrar jel sürülerek vajina içine uygulanmalı ve servikal dudaklar etrafında ve forniks içinde hareket ettirilerek, incelenecek yapıların en detaylı biçimde belirlenmesi sağlanmalıdır (28,29). Postmenopozal kadınlarda epiteldeki atrofik değişikliklere bağlı olarak vajen üst kısmında darlık veya vajinal duvarlarda yapışıklıklar olabilir. Özellikle yaşlı kadınlarda prob hareketlerinde çok özen gösterilmeli, gereksiz ağrı ve kanamaya neden olunmamalıdır. Mümkün olan en ince transduser kullanılmalı ve lubrican jel kullanmaya özen gösterilmelidir. Transduser longitüdinal veya sagittal düzlemde uygulandığında, uterusun uzun ekseni orta hattan hafif açılanmayla genellikle tespit edilebilir. Uterus, diğer adneksiyal yapıların tespitinde referans noktası olarak kullanılır. Uterus tespit edildiğinde, transduser overleri tespit etmek için sagittal düzenlemde sağa veya sola açılandırılır. İnternal iliak arter ve ven pelvik duvar kenarında tübüler yapılar olarak görülür. Overler tipik olarak bu damarların iç yan kısmında bulunurlar. Sagittal düzlemde uygun görüntü alındıktan sonra, transduser saatin ters yönünde 90 derece döndürülerek, bu yapılar aksiyel veya semikoronal düzlemlerde görüntülenir. Özellikle şişman hastalarda, sonografi yapan kişinin bir eli görüntüleme için, diğer eli ise over gibi yapıları proba yaklaştırmak için yapılan batın palpasyonunda kullanılır (28,29). Transduser, sagittal düzlemde oryantasyonu sağlamak için geri çekilirken endometriumun uzun ekseni servikal kanala kadar takip edilir. Postmenopozal dönemde endimetrium çok ince ve atrofik olduğu gibi overlerin de görüntülenmesi zorlaşır. Negatif bimanuel pelvik muayene sonrası overler ultrason ile görüntülenemezse overlere ait ciddi bir patoloji olmadığı düşünülebilir. Overler görüntülenemediğinde Doppler ile overe ait kan akımı görüntülenebilir (30). Muayene sırasında Douglas'ta serbest sıvı görülürse, bu bir patoloji olduğu anlamına gelmez, fakat overlere ait bir patoloji mevcutsa ileri araştırma gerektirir. Fazla miktarda serbest sıvı olduğunda bu sıvı, overlere ait bir patolojiye veya jinekolojik olmayan bir hastalığa bağlı olabilir. Overler ve uterus normal şekilde değerlendirilirse, diğer asit yapan nedenler araştırılmalıdır. 18
Postmenopozal kadınlarda konstipasyon sık gözlenir ve adneksiyal kitlelerde Doppler ultrason ile vaskülarizasyonun araştırılması, ayırıcı tanıda yardımcı olur. Ayrıca solid pelvik kitlelerin ayırıcı tanısında peristaltizmin araştırılması da önemlidir. Kurjak ve Kupesic, postmenopozal kadında uterin arter RI' nin menopoz sonrası dönemde arttığını göstermiştir. Postmenopozal dönemin ilk 5 yılında overe ait RI yaklaşık olarak 0,94'tür. Daha yaşlı kadınlarda diastolik akım yokluğuna bağlı olarak RI genellikle 1.0 olarak ölçülmektedir (31,32). Postmenopozal kadında endometriumun görüntülenmesi ve morfolojisi Postmenopozal dönemde overe ait hormonlarda progresif azalma sonucu, endometrium ince ve atrofik hale gelir. Endometriumda siklik değişiklikler gözlenmediği gibi, endometrial kalınlık 2,3±1,8 mm olarak ölçülür (30). Postmenopozal kadında endometrium transvajinal ultrasonografide tipik olarak myometriuma bitişiktir ve stratum bazale tabakasıyla uyumludur (33). Ultrason bulguları endometriumun erken foliküler fazına çok benzer (34). Endometrial kalınlık incedir ve uterin kavitenin ekojenik çizgisi görülmeyebilir (35). Andolf'un çalışmasında kanama bozukluğu olmayan postmenopozal kadınların % 7'sinde endometrium gösterilememiştir (36). Granberg ve arkadaşları da histolojik olarak atrofik endometriuma sahip postmenopozal hastaların % 10 'da endometriumu görüntüleyememiştir (37). Myomların gölgesi veya aterosklerozis de endometriumun görülmesini zorlaştırabilir. Endometrium, etrafındaki myometriumdan genellikle daha ekojeniktir. Yukarıda bahsettiğimiz Andolf'un çalışmasında ise, asemptomatik postmenopozal kadında değerlendirilen endometriumların % 85'i myometriumdan daha az ekojenik bulunmuştur. Postmenopozal dönemde, endometrium etrafındaki daha zayıf ekojeniteki myometrial zon olan subendometrial halo sıklıkla yoktur (35). Bununla birlikte, subendometrial halonun bütünlüğünün bozulmasının, endometrial karsinomun myometrial invazyonuna işaret ettiği kabul edilmektedir (38). 19
Postmenopozal endometrial kalınlık ölçümü Transvajinal ultrasonda uterus longitudinal kesitte görüntülenir ve endometriumun total kalınlığı en büyük diameterde ölçülür (double layer). Aynı zamanda kavite içi koleksiyon varlığı araştırılır. Uterusda intrakaviter koleksiyon olan olgularda, kolleksiyona ait kalınlık, total kalınlıktan çıkarılır (34). Postmenopozal endometrial kalınlık 2-4 mm olup, literatürde 0-10 mm arasında farklı limitleri normal kabul eden çalışmalar vardır. Bu çalışmalarda endometrial kalınlık ve vücut ağırlığı arasında korelasyon saptanmıştır. Sadece östrojen tedavisi alan kadınlarda, HRT almayan kadınlara göre endometrial kalınlık daha fazla bulunmuştur (39). Postmenopozal dönemde overler östrojen sentez etmez, fakat androjen üretirler. Bu androjenler, adrenal bezden üretilen androjenlerle birlikte periferik yağ dokuda östrojene çevirilir. Östrojen üretimi endometriyal kalınlığı artırabilir, hiperplazi ve neoplazma gibi proliferasyon bulgularına neden olabilir. HRT alan kadınlarda maksimum endometrial kalınlık 8 mm'dir. Siklik HRT tedavisi sırasında endometrial kalınlık siklik terapinin fazına göre değişebilir. Devamlı kombine tedavide endometrium daha incedir. Asemptomatik hastalarda endometrial kalınlık cut-off değerinin 5 mm den küçük olması, endometrial kanser tanısı için yüksek negatif prediktif değere sahiptir. Bu yüzden HRT almayan asemptomatik postmenopozal kadında, 8 mm üstündeki endometrial kalınlıkta endometrial hiperplazi ve kanser riski açısından endometrial biyopsi yapılması gerekmektedir. HRT ve endometrium Günümüzde kabul gören görüşe göre, karşılanmamış ekzojen östrojen kullanımı, endometrial hiperplazi ve endometrium kanseri riskini doz ve kullanım süresine bağlı olarak artırmaktadır. Tedaviye progesteron eklenmesiyle östrojen kırılma kanamaları ve aynı zamanda endometrial hiperplazi ve kanser riski azalmaktadır (54,55,56). Hiperplazi gelişimi önlenebildiği gibi mevcut glandüler kistik veya adenomatöz hiperplazi, regüler gestagen tedavisiyle tedavi edilebilir. 20
Postmenopozal HRT'nin en sık yan etkisi olan kanama düzensizliği, tedavinin ardışık veya sürekli olmasından etkilenebilir. Karşılanmamış östrojen tedavisi sonrası meydana gelen endometrium kanserinin en önemli semptomu vajinal kanamalardır ve ayırıcı tanıda invazif işlemler kullanılmaktadır. Şüphesiz transvajinal ultrasonografi, endometrium üzerine HRT etkisini araştırmada etkili bir yöntemdir. Jensen ve arkadaşları D&C ve endometrial biyopsi sıklığını, ardışık HRT alan ve hiçbir tedavi almayan kadınlar arasında karşılaştırmışlar ve 55-59 yaşları arasında 3,1 kez artmış risk bulmuşlardır. Sürekli HRT alan kadınlarda kombine tedavi endometrium için koruyucu etkiye sahiptir. Postmenopozal hiç bir tedavi almayan kadınlara göre, sürekli tedavide endometrium kanser riski daha az görülmektedir (57). Ardışık HRT alan kadınlarda endometrial kalınlık siklusun fazına göre değişiklik göstermektedir. Bu yüzden muayeneyi yapan hekim, HRT'nin tipini ve kadının menstrüel siklusunun hangi gününde olduğunu, patolojik endometrial bulguları değerlendirirken bilmelidir. Ardışık HRT alan hastalarda muayene için en iyi zamanının erken postmenstrüel peryot olduğu kabul edilmektedir. Sürekli HRT alan kadınlarda ise endometrial kalınlık genellikle her zaman aynıdır (ince). Son yapılan çalışmalara ve Osmers ve Lin'in önerilerine göre, asemptomatik ardışık HRT alan postmenopozal hastanın transvajinal ultrason ile muayenesinde yaklaşım aşağıdaki gibi olmalıdır: 1-Ardışık HRT tedavisi alan kadınlarda muayene siklusun başında yapılmalıdır (1-2. Günler). 2-HRT alan bütün kadınlarda 6 ayda bir entometriumun transvajinal ultrason ile kontrolü önerilmektedir. 3- a) Endometrial kalınlık 8 mm'ye kadar normal kabul edilir. b)endometrial kalınlık 8-15 mm arasındaysa şüpheli bir durumdur. Tedaviye oral gestagen eklenmesinden sonra oluşan çekilme kanaması sonrası ikinci bir ultrason yapılmalıdır. Eğer endometrium hala 8 mm'den kalın ise D&C önerilir. Endometrial 21
kalınlık 8 mm'den az ise 3 ay sonra kontrol ultrason önerilir. Karşılanmamış östrojen tedavisi alan veya kontinü HRT alan kadında 8-15 mm arasındaki endometrial kalınlıkta D&C önerilir. c)endometrial kalınlık 15 mm ve üstünde olan kadınlarda semptoma ve hormon durumuna bakılmaksızın histolojik tanı gereklidir. 4-Bütün postmenopozal hastalarda HRT'ne başlamadan önce transvajinal ultrason ile endometrium değerlendirilmelidir. ENDOMETRİUMUN PREKANSERÖZ LEZYONLARI 1-Endometrial hiperplazi Endometriumun östrojenik stimülasyona normal cevabı, endometrial gland, stroma ve stromal vasküler yapıların prolifere olması şeklindedir. Hiperöstrojenik durum endojen veya ekzojen kaynaktan olabilir. Anovulatuar sikluslar, polikistik over sendromu, östrojen sekrete eden tümörler (granüloza hücreli tümör gibi) ve obesite etkisiyle endojen östrojenin artması sonucu olabilir. En önemli ekzojen östrojen kaynağı ise HRT'dir. Fitoöstrojenler gibi çevresel östrojenlerin ise kadın genital sistemi etkilediğine dair çok az kanıt vardır (58). Endometriumun karşılanmamış östrojenle stimülasyonu hücresel proliferasyonun artışı olarak tanımlanan hiperplaziye neden olur. Yıllarca endometriumun anormal proliferasyonuyla ilgili birçok farklı ve karışık terim kullanıldı (adenomatöz hiperplazi, kistik hiperplazi, adenoakantozis ve karsinoma insitu gibi). Bu çalışmalar Zaino tarafından detaylı olarak gözden geçirildi (59). Endometrial hiperplaziler pratik amaçlı üç ana kategoriye ayrıldı: Basit, kompleks ve atipik hiperplazi. Basit hiperplazi Karşılanmamış östrojenik stimülasyona endometrial gland ve stromanın fizyolojik cevabı olarak düşünülebilir. Basit hiperplazi normal gland /stroma oranıyla birlikte, 22
endometriall gland boyutlarında diffüz anormalik ile karekterizedir. Glandlarda makroskopik olarak görülebilen kistik görüntü mevcuttur. Kompleks hiperplazi Sitolojik atipinin yokluğunda, artmış gland /stroma oranıyla birlikte glandların irregüler yapı göstermesiyle tanı konur. Adenokarsinoma dönüşüm için düşük bir riske sahiptir. Atipik hiperplazi Artmış gland / stroma oranı ve glandlarda yapısal irregülarite ile birlikte neoplastik sitolojik atipinin (epitelyal displazi) olmasıdır. % 23-30 karsinoma progresyon riski olduğu kabul edilmektedir. Atipik endometrial hiperplazi, bazen endometriumun östrojenik stimülasyonu sonucu gelişse de genellikle atrofik, ya da inaktif endometrium gibi ortamlarda gelişmektedir (60). Bu da bize atipik hiperplazilerin herhangi bir faktörün uyarısı olmadan, bağımsız olarak gelişebildiğini göstermektedir. Gestagen ajanlara cevap vermemesi de bu görüşü desteklemektedir (61). Patoloji Endometrial karsinomlar hiperplaziyi takiben veya bilinmeyen bir yoldan hiperplazi olmaksızın gelişmektedirler. Hiperplazinin eşlik ettiği karsinomlar daha iyi differansiye, daha az invaziftir ve daha genç yaşlarda ortaya çıkar, yani daha iyi prognozludur (62). Basit hiperplazide hem bez, hem stroma artışıyla endometriumun total hacminde artış vardır (63). Fokal ve diffüz olabilir, polipoid gelişim gösterebilir. Bezler genellikle proliferatiftir. Stroma, ekzojen progesteron kullanımı dışında desidual reaksiyon göstermez. Hiperplaziye endometrit bulguları sıklıkla eşlik eder (64). Bezler küçük, yuvarlak düzenlidir. Fokal kistik genişlemeler izlenir. Arada ince bir stroma kalacak kadar sırt sırta vermezler. 23
Ayırıcı tanıda polip, kistik atrofi, kronik nonspesifik endometrit (KNE), normal proliferasyon, anovulatuar proliferatif endometrium yer alır. KNE'de plazma hücreleri, granülomlar, stromal hücrelerde iğsileşme ve stromal ödem vardır. Poliplerde ise polipoid konfigürasyon, dilate kalın duvarlı damarlar ve stromal fibrozis ayırımda önemlidir. Kistik atrofide bez epiteli atrofiktir, mitoz izlenmez. Proliferatif endometriumdan ayırımda ise en önemli kriter, hiperplazide bezlerde kalabalıklaşma olması, bezlerin yapı olarak erken proliferatif, sitolojik olarak ise geç proliferatif özellikte olmasıdır. Kompleks hiperplazide sitolojik atipi olmadan yaygın glandüler yapısal atipi ve/veya kalabalıklaşma gözlenir. Eldiven parmağı, testere dişi, papiller görünüm, stromal bezlerde yoğun kalabalıklaşma, sırt sırta verme dikkati çeker. Ayırıcı tanıda diğer hiperplaziler, karsinom, geç proliferatif endometrium, proliferasyon bozuklukları, nekroz ve mekanik artefakta bağlı distorsiyon yer alır. Basit ve kompleks hiperplazide hücresel atipi varlığında tanıya atipili terimi eklenmelidir. Atipik hiperplazi sadece endometrium bezlerini ilgilendirir, tüm endometriumu hiç bir zaman tutmaz, multifokal olabilir, aradaki endometrium alanları normal, atrofik veya hiperplazik olabilir. Bezlerde polarite kaybıyla birlikte gerçek strafikasyon vardır. Anizonükleoz, kalabalıklaşma gösteren büyük ve düzensiz nükleuslar, büyük ve düzensiz nükleol, fokal geniş ve yoğun eozinofik sitoplazma görülür (65,66,67). Ayırıcı tanıda karsinom, metaplaziler, mekanik travma sonrası fokal atipi ve reaktif atipi yer alır. Reaktif atipide nükleuslarda çap, şekil farklılığı, düzensizlik olabilir. Bezler tek sıralı epitelle döşelidir. Stoplazma eozinofilik değildir. Bezlerde kalabalıklaşma yoktur, mitoz nadirdir. Büyük atipik nükleus bazal membrana ince bir stoplazma ile bağlıdır. Prognoz Kansere progresyon basit hiperplazilerde % 1, kompleks hiperplazide % 3, basit atipli hiperplazide % 8, kompleks atipli hiperplazide ise % 29'dur. Yapılan son çalışmalara göre, küretajında kompleks atipli hiperplazi saptanan olguların % 17-43'ünde histerektomi piyesinde iyi differansiye adenokarsinom saptanmaktadır (68). Bu nedenle histopatolojik inceleme sırasında ayırıcı tanının çok iyi 24
yapılması gerekir. Literatürde kanser tanısını koymak için stromal invazyon derinliğini belirlemede değişik kriterler kullanılmıştır. Bunlar: adenokarsinomlarda hücresel malignite bulguları, nükleer polarite kaybı, kribriform paternli intraglandüler proliferasyon, desmoplazi veya fibroblastik stromanın eşlik ettiği düzensiz bez infiltrasyonu, konflüent glandüler patern, yaygın papiller yapılar, stromanın yerini skuamöz epitel kitlelerinin almasıdır (69,70,71,72). 2-Endometrial intraepitelial neoplazi (EIN) WHO sınıflamasının prekanseröz lezyonların tanısında yetersiz kaldığı düşünülerek, Endometrial Collaborative Group (ECG) tarafından yeni bir klasifikasyon geliştirilmiştir. EH için 3 grup tanımlanmıştır. Kriterleri: -% stroma hacmi (%5) -Lezyon büyüklüğü (>1 mm) -Sitolojik demarkasyon Tablo 1: Endometrial İntraepitelial Neoplazi Klasifikasyonu. EİN nomenklatürü Kriter Fonksiyonel Kategori Tedavi * Kistlerle beraber düzensiz Östrojenik etki Hormonal EH glandlar * >55 %S * Sitoloji değişken Prekanseröz Hormonal EİN * <55 %S veya cerrahi * Lezyon >1 mm Adenokarsinom * İnvazyon veya Kanser Evresine göre * Solid epitel veya * Ağ veya labirent şeklinde glandlar 25
EİN tanısında komputerize morfometrik ve klonal analizler kullanılmaktadır. Son yapılan çalışmalar, komputerize morfometrik ve klonal analiz sayesinde premalign lezyonların, yakın zamanda daha net olarak ayırt edilebileceğini göstermektedir (73). 3-Tamoxifen kullanımı ve endometrial hiperplazi Selektif östrojen reseptör modülatörlerinden (SERM) olan Tamoxifen kullanımına bağlı olarak endometriumda stimülatif etki gözlenir. Meme kanseri nedeniyle tamoxifen kullanan hastaların % 50'sinde endometrial hiperplazi, % 25 endometrial karsinom, % 6'sında endometrial polip oluşumu bildirilmiştir (74,75). Postmenopozal kanama veya klimakteriumda kanama miktarının artması durumunda endometrial biyopsi yapılmalıdır. ÖRT alan obez ve diabetik hastalar gibi yüksek riskli hastalarda yıllık taramalarda asemptomatik bir grup yakalanabilir. Postmenopozal pap smearda normal endometrial hücre saptanan hastaların üçte birinde hiperplazi veya karsinom mevcuttur. Bu nedenle postmenopozal pap smearda normal veya anormal endometrial hücre tespit edilince mutlaka D&C yapılmalıdır. Endometriumun prekanseröz lezyonlarında görülen semptomlar ve tanı yöntemleri Anormal vajinal kanama, endometrial hiperplazinin en sık semptomudur. Genç hastalarda anovulatuvar sikluslar, oligomenore ve amenore sonucu hiperplazi gelişebilir. Reprodüktif dönem içinde, anormal vajinal kanamanın en sık olarak görüldüğü perimenopozal dönemde, hiperplaziye daha sık rastlanmaktadır. Tanı yöntemleri: - Endometrial biyopsi -D&C -Histeroskopi ve biyopsi -Ultrasonografi / SİS. Premenopozal irregüler vajinal kanaması olan hastalar ve postmenopozal 26
kanamalı hastalar mutlaka ofis endometrial biyopsi veya D&C ile değerlendirilmelidir. Ofis endometrial biyopsi, ince plastik bir pipel servikal kanaldan endometrial kaviteye ilerletilerek yapılır ve doğruluk oranı çok yüksektir. Analjezi olmadan bir çok hasta müdahaleyi tolere edebilir. Gerekirse paraservikal blok yapılarak anestezi sağlanabilir (özellikle nullipar kadınlarda). Biyopsiden 30 dakika önce nonsteroidal antiinflamatuar ilaçların kullanılması bazı hastalarda yarar sağlayabilir. ENDOMETRİUM KANSERİ Endometrium kanseri meme, kolorektal ve akciğer kanserlerinin ardından kadınlarda dördüncü en sık rastlanan kanser olup, kanser ölümlerinin yedinci en sık sebebidir. Genel olarak bakıldığında kadınların yaşamları boyunca % 2-3 de endometrium kanseri gelişecektir (76). Son zamanlarda bazı faktörler endometrium kanseri tanı ve tedavisine daha çok önem verilmesi ve ilgilenilmesine yol açmıştır. Bu faktörler, servikal kanser sıklığının ve buna bağlı ölümlerin azalması, postmenopozal HRT'nin uygulanması ve erken tanıyı içerir. Kolayca uygulanabilen tanısal yöntemlerin bulunması ve endometrium premalign lezyonlarının daha açık bir şekilde anlaşılması da endometrium kanseri tanısının konulmasında artışa yol açmıştır. Endometrium kanseri primer olarak postmenopozal kadınlarda görülen ve yaş arttıkça seyri kötüleşen bir hastalıktır. Endometrium kanserinin gelişiminde östrojenin önemli bir rolü olduğu açıkca ortaya konulmuştur ve karşılanmamış östrojene maruz kalmayı artıran tüm faktörler endometrium kaseri riskini artırmaktadır. İnsidans, mortalite ve sağkalım Endometrium kanseri ABD'de kadın genital sisteminin en sık malignitesidir. Amerika Kanser Topluluğu'nun 2006 yılı verilerine göre, her yıl yaklaşık 41.000 yeni vakaya tanı konulmaktadır. Bu over kanserinden 1,3 kez, serviks kanserinden de 2 kez 27