Kararl Angina Pektoris Tedavi K lavuzu

ESC K lavuzlar European Heart Journal (2006) 27, 1341 1381 doi:10.1093/eurheartj/ehl001 Kararl Angina Pektoris Tedavi K lavuzu Avrupa Kardiyoloji Derne i Kararl Angina Pektoris Tedavisi Görev Grubu Yazarlar/Görev Grubu Üyeleri, Kim Fox, Baflkan*, Maria Angeles Alonso Garcia, Madrid ( spanya), Diego Ardissino, Parma ( talya), Pawel Buszman, Katoviçe (Polonya), Paolo G. Camici, Londra, ( ngiltere), Filippo Crea, Roma ( talya), Caroline Daly, Londra ( ngiltere), Guy De Backer, Ghent (Belçika), Paul Hjemdahl, Stockholm ( sveç), José Lopez-Sendon, Madrid ( spanya), Jean Marco, Toulouse (Fransa), João Morais, Leiria (Portekiz), John Pepper, Londra ( ngiltere), Udo Sechtem, Stuttgart (Almanya), Maarten Simoons, Rotterdam (Hollanda), Kristian Thygesen, Aarhus (Danimarka) ESC Uygulama K lavuzu Kurulu (Practice Guidelines Committee: CPG), Silvia G. Priori Baflkan ( talya), Jean-Jacques Blanc (Fransa), Andrzej Budaj (Polonya), John Camm ( ngiltere), Veronica Dean (Fransa), Jaap Deckers (Hollanda), Kenneth Dickstein (Norveç), John Lekakis (Yunanistan), Keith McGregor (Fransa), Marco Metra ( talya), João Morais (Portekiz), Ady Osterspey (Almanya), Juan Tamargo ( spanya), José L. Zamorano ( spanya) Belgeleri Gözden Geçirenler, José Luis Zamorano (CPG nceleme Koordinatörü) ( spanya), Felicita Andreotti ( talya), Harald Becher ( ngiltere), Rainer Dietz (Almanya), Alan Fraser ( ngiltere), Huon Gray ( ngiltere), Rosa Ana Hernandez Antolin ( spanya), Kurt Huber (Avusturya), Dimitris T. Kremastinos (Yunanistan), Attilio Maseri (Italya), Hans-Joachim Nesser (Avusturya), Tomasz Pasierski (Polonya), Ulrich Sigwart ( sviçre), Marco Tubaro ( talya), Michael Weis (Almanya) Doküman n Türkçe çevirisini gözden geçirenler: Haldun Müderriso lu, Nam k Kemal Eryol çindekiler Önsöz... 168 Girifl... 169 Tan m ve fizyopatoloji... 169 Epidemiyoloji... 169 Do al seyir ve prognoz... 169 Tan ve de erlendirme... 169 Semptomlar ve bulgular...169 Laboratuvar testleri... 171 Akci er filmi... 172 nvazif olmayan kardiyak incelemeler... 172 stirahat EKG si... 172 EKG ile stres testi... 173 Görüntülemeyle kombine stres testi... 174 stirahatte ekokardiyografi... 175 *Yaz flma adresi: Department of Cardiology, Royal Brompton Hospital, Sydney Street, London SW3 6NP, UK. Tel: +44 207 351 8626; faks: +44 207 351 8629. E-posta: k.fox@rbh.nthames.nhs.uk Koroner kalsifikasyon ve koroner anatomiyi de erlendirmek için invazif olmayan teknikler... 176 Koroner anatomiyi de erlendirmede invazif teknikler... 176 Koroner arteriyografi... 176 Risk katmanland rmas...177 Klinik de erlendirmeyle risk katmanland rmas...177 Stres testiyle risk katmanland rmas...178 Ventrikül ifllevine göre risk katmanland rmas...179 Koroner arteriyografiyle risk katmanland rmas...180 Tan ya yönelik özel durumlar: Koroner arterlerin normal oldu u durumda angina...180 Sendrom X...180 Sendrom X tan s...181 Vazospastik/varyant angina...183 Tedavi...183 Tedavinin hedefleri...183 Genel yaklafl m...183 Hipertansiyon, diyabet ve di er hastal klar...184 Cinsel birleflme...184 Avrupa Kardiyoloji Derne i nin (ESC) K lavuzlar n n içeri i yaln zca bireysel ve e itim amaçl kullan m için yay mlanm flt r. Ticari kullan ma izin verilmemektedir. ESC K lavuzlar n n hiçbir bölümü ESC nin yaz l izni olmaks z n tercüme edilemez, hiçbir flekilde ço alt lamaz. zin, European Heart Journal n yay mc s ve ESC ad na bu tür izinler konusunda yetkili taraf olan Oxford University Press e yaz l olarak baflvurularak al nabilir. Uyar : ESC K lavuzlar ESC nin görüfllerini yans tmaktad r ve kaleme al nd klar zamanda mevcut kan tlar dikkatli bir flekilde gözden geçirildikten sonra ulafl lm fl görüfllerdir. Sa l k çal flanlar n n klinik yarg ya var rken bunlar n hepsini dikkate almalar tavsiye edilir. Bununla beraber, k lavuzlar sa l k çal flanlar n n tek tek hastalarla ve uygun durumlarda ve gerekli oldu unda, hastan n velisi veya bak c s na dan flarak do ru kararlar verme konusunda bireysel yükümlülüklerini ortadan kald rmaz. Reçete edilen ilaç veya cihazlarla ilgili kural ve yasal hükümlerin geçerlili ini kontrol etmek de sa l k çal flan n sorumlulu undad r The European Society of Cardiology 2006. Bütün haklar sakl d r. 167

Kararl angina pektorisin farmakolojik tedavisi...184 Prognozu iyilefltirmek için farmakolojik tedavi...184 Semptomlar n ve iskeminin farmakolojik tedavisi... 187 Özel terapötik durumlar: kardiyak Sendrom X ve vazospastik angina...190 Miyokard revaskülarizasyonu... 192 Koroner arter bypass cerrahisi... 192 Perkütan koroner giriflim (PKG)... 192 Revaskülarizasyonla t bbi tedavinin karfl laflt r lmas... 193 PKG ile cerrahi giriflimin karfl laflt r lmas... 193 Özel hasta ve lezyon altgruplar... 194 Revaskülarizasyon için endikasyonlar... 195 Özel altgruplar... 196 Kad nlar... 196 Diabetes mellitus... 197 leri yafltakiler... 197 Kronik tedaviye yan ts z angina... 198 Yorumlar ve tavsiyeler... 198 Kaynaklar... 199 Önsöz K lavuzlar ve Uzman Uzlafl Belgeleri, hekimlerin özgül bir hastal olan bireylerde belirli bir tan veya tedavi sürecinin sonlan m üzerindeki etkisini ve risk-yarar oran n dikkate alan ve mümkün olan en iyi tedavi stratejisini seçmelerine yard mc olmak üzere konuyla ilgili tüm kan tlara dayanan tedavi tavsiyeleri sunmay hedefler. Çok say da çal flmada, kan ta dayal araflt rmalar n özenli biçimde incelenmesine dayanan k lavuz tavsiyelerinin klinik uygulamada kullan lmas durumunda hasta sonlan mlar nda düzelme meydana geldi i gösterilmifltir. Geçti imiz y llarda hem Avrupa Kardiyoloji Derne i (ESC), hem de baflka kurulufllar ve ilgili derneklerce çok say da k lavuz ve uzman uzlafl belgesi yay nlanm flt r. Belge bollu u, özellikle ayn konuyla ilgili farkl belgeler aras nda çeliflkilerin bulunmas hekimlerde zihin kar fl kl na neden olabilece inden, k lavuzlar n itibar n ve güvenilirli ini tehlikeye atmaktad r. Bu güçlüklerden kaç n labilmek için ESC ve di er kurulufllar K lavuz ve Uzman Uzlafl Belgeleri haz rlamak ve yay nlamak amac yla yararlan labilecek olan tavsiyeler yay mlam fllard r. ESC nin k lavuz haz rlama konusundaki tavsiyeleri ESC web sayfas nda yer almaktad r (www.escardio.org). Bu önsözde yaln zca temel kurallar hat rlat lmaktad r. Özetle ESC, tan ve tedaviye yönelik ifllemleri elefltirel bir flekilde ele almak ve belirli bir hastal n tedavisi ve/veya önlenmesi için tavsiye edilen yaklafl mlar n risk-yarar oran n de erlendirmek amac yla literatürü kapsaml bir flekilde gözden geçirmek üzere, bu alanda görev yapan uzmanlar belirlemektedir. Verilerin bulunmas durumunda, beklenen sa l k sonlan mlar yla ilgili tahminler de kapsama al nm flt r. Belirli ifllemlerin veya tedavilerin lehinde ve aleyhinde olan kan tlar n gücü, ana hatlar afla da gösterilmifl olan önceden tan mlanm fl tavsiye derecelendirme ve kan t düzeyi ölçeklerine göre tart lmaktad r. Yaz m kurulunun Görev Grubu üyelerinden ve belge elefltirmenlerinden gerçek veya potansiyel ç kar çat flmas olarak alg - lanabilecek tüm iliflkilerle ilgili aç klay c raporlar haz rlamas istenmifltir. ESC nin merkezi olan European Heart House da saklanmakta olan bu aç klama formlar na ESC baflkan ndan yaz l talepte bulunulmas durumunda ulafl labilmektedir. Yaz m aflamas nda ç kar çat flmalar nda meydana gelebilecek de ifliklikler ESC ye bildirilmelidir. K lavuzlar ve tavsiyeler kolay yorumlanabilecek formatta sunulmufltur. Bunlar, genel olarak kabul edilebilir tan ve tedavi yaklafl mlar n tan mlamak suretiyle hekimlerin rutin günlük uygulamada klinik kararlar verebilmesine yard mc olmal d r. Ancak belirli bir hastan n bak m yla ilgili nihai karar hastan n bak - m ndan sorumlu hekim taraf ndan verilmelidir. ESC Uygulama K lavuzu Kurulu (Committee for Practice Guidelines: CPG) Görev Gruplar, uzman gruplar veya uzlafl kurullar nca kaleme al nan yeni K lavuzlar n ve Uzman Uzlafl Belgelerinin haz rlanmas nda denetim ve eflgüdüm sa lamaktad r. Kurul ayn zamanda bu K lavuzlar n ve Uzman Uzlafl Belgelerinin onaylanmas ndan da sorumludur. Belge son fleklini ald ktan ve Görev Grubundaki tüm uzmanlarca onayland ktan sonra gözden geçirilmesi için d flar daki uzmanlara sunulur. Baz durumlarda belge, tart fl lmas ve elefltirel olarak incelenmesi için ilgili konuda çal flan ve Avrupa da bu alanda önde gelen sayg n görüfl sahibi uzmanlardan oluflan bir kurula sunulabilir. Gerekli bulunursa, bir kez daha gözden geçirilir ve sonra da CPG ve ESC kurulunun seçilmifl üyelerince onaylanarak yay mlan r. Yay mland ktan sonra mesaj n da t m son derece önemlidir. Yöneticilere yönelik özetlerin yay mlanmas ve tavsiyelerin el kitab formunda ve PDA ya indirilebilecek flekilde üretilmesi yararl olacakt r. Ancak araflt rmalar kendilerine yönelen son kullan c lar n s kl kla k lavuzlar n varl ndan habersiz oldu unu veya basitçe bunlar uygulamaya koymad n göstermifltir. Bu nedenle bilginin yayg nlaflt r lmas n n önemli bir bilefleni olan uygulama programlar gereklidir. ESC, üye ulusal derneklere ve Avrupa daki önde gelen sayg n görüfl sahibi uzmanlara yönelik toplant lar düzenlemektedir. ESC üyesi derneklerce onayland ktan sonra, k lavuzlarla ilgili ulusal düzeyde, uygulama toplant lar gerçeklefltirilebilir ve gerekli durumlarda bunlar yerel dillere çevrilebilir. Tavsiye s n flar I Ia Ib II Belirli bir tedavi veya ifllemin yararl, yard mc ve etkili oldu u yönünde kan t ve/veya genel görüfl birl i bulunmas Belirli bir tedavi veya ifllemin yarar /etkinli i konusunda çeliflkili kan tlar ve/veya görüfl ayr l bulunmas Kan tlar n/görüfllerin a rl yararl l k/etkinlik lehinde Kan tlar/görüfller yararl l /etkinli i daha az destekler özellikte Tedavi veya ifllemin yararl /etkili olmad na ve baz durumlarda zararl olabilece ine iliflkin kan tlar veya genel görüfl birli i Her fley dikkate al nd nda, K lavuz veya Uzman Uzlafl Belgelerini kaleme alma görevi, yaln zca en yeni araflt rmalar n dahil edilmesini de il, ayn zamanda e itime yönelik araçlar n gelifltirilmesini ve tavsiyelerle ilgili uygulama programlar n da kapsamaktad r. Klinik araflt rmalar n, k lavuz yaz m n n ve bunlar n 168

klinik uygulamaya konulmas n n oluflturdu u döngü yaln zca gerçek klinik uygulama ile k lavuzlarda yer alan tavsiyelerin uyum içinde oldu unu do rulayan araflt rma ve kay tlar n düzenlenmesi ile tamamlanabilir. Bu tip araflt rmalar ve kay tlar ayn zamanda s k k lavuz uygulamalar n n hasta sonlan mlar üzerindeki etkisinin kontrol edilebilmesini de sa lar. Tavsiye s n flar Kan t düzeyi A Kan t düzeyi B Kan t düzeyi C Girifl Kararl angina pektoris s k karfl lafl lan ve bazen yeti kayb na yol açan bir hastal kt r. Hastalarda tan ve prognoza yönelik de erlendirme için yeni gereçler gelifltirilmesinin yan s ra, çeflitli tedavi stratejilerine iliflkin veritabanlar nda sürekli bir evrim olmas, mevcut k lavuzlar n gözden geçirilip güncellefltirilmesini zorunlu k lmaktad r. Bu nedenle, görev grubu çok genifl bir yelpazede yer alan uzmanlardan görüfl alm fl, sadece tedavilerin etkinlik ve güvenli ini dikkate alarak de il, bunlar n maliyeti ve kaynaklar n eriflilebilirli ini de düflünerek, kararl angina pektorisin tedavisine iliflkin en iyi güncel yaklafl mlar üzerinde görüfl birli i sa lamaya çal flm flt r. Görev Grubu, bu k lavuzlar n genellikle makrovasküler ama baz vakalarda mikrovasküler olmak üzere, koroner arter hastal na (KAH) ba l miyokard iskemisinin yol açt angina pektoris fizyopatolojisi ve tedavisini yans taca düflüncesiyle yola ç km flt r. Ayr ca, Görev Grubu k sa süre önce yay mlanm fl baflka k lavuzlar n konusunu oluflturan birincil korunmayla ilgilenmemektedir 2 ve tart flmalar ikincil korunmayla s n rl tutmufltur. Bu belgeyle büyük oranda örtüflen, yeni yay mlanm fl k lavuz ve uzlafl bildirisi, k lavuzun internetteki eksiksiz versiyonunda liste olarak sunulmaktad r. Tan m ve fizyopatoloji Birçok randomize klinik çal flmadan veya meta-analizden elde edilen veriler Tek bir randomize klinik çal flmadan veya büyük, randomize olmayan çal flmalardan elde edilen veriler Uzman görüfllerinde uzlafl ve/veya küçük çal flmalar, geriye dönük çal flmalar, kay tlar Kararl angina, tipik olarak efor veya duygusal stresle ortaya ç - kan ve istirahat ya da nitrogliserinle geçen, gö üs, çene, omuz, s rt ya da kollarda a r hissedilen bir klinik sendromdur. Daha az tipik olarak, rahats zl k epigastrik alanda da hissedilebilir. Bu terimi, sendromun miyokard iskemisine atfedilebildi i vakalarla s - n rland rmak ola ansa da, özofagus, akci erler ve gö üs duvar ndaki hastal klar da tümüyle ayn semptomlara neden olabilmektedir. Miyokard iskemisinin en s k görülen nedeni aterosklerotik KAH olmakla birlikte, obstrüktif ateromatöz koroner hastal k olmadan da (bu belgede yer almayan) hipertrofik veya dilate kardiyomiyopati, aort darl veya di er nadir kardiyak durumlar da miyokard iskemisine yol açabilmektedir. Epidemiyoloji Her iki cinsiyette angina prevalans yaflla birlikte h zla artmakta, 45-54 yafllar ndaki kad nlarda %0.1-1 den, 65-74 yaflta kad nlarda %10-15 e, 45-54 yafllar ndaki erkeklerde %2-5 ten, 65-74 yafllar ndaki erkeklerde %10-20 ye ç kmaktad r. Buna göre, ço u Avrupa ülkesinde genel nüfusun her bir milyonunda 20 000-40 000 kiflide angina bulundu u hesaplanabilir. Do al seyir ve prognoz Kronik kararl anginayla iliflkili prognoz konusunda bilgiler, uzun süreli, ileriye dönük, topluma dayal çal flmalar, antianginal tedaviler üzerine klinik çal flmalar ve gözleme dayal kay t çal flmalar ndan elde edilmektedir. Kay t çal flmalar nda seçmeye iliflkin yanl - l k, mevcut verileri de erlendirip karfl laflt r rken dikkate al nmas gereken önemli bir konudur. Framingham Kalp Çal flmas 3,4 verileri, bafllang çta kararl angina fleklinde bir klinik tablo ortaya ç kan erkekler ve kad nlarda ölümcül olmayan miyokard infarktüsü ve koroner kalp hastal na (KAH) ba l ölümün 2 y ll k insidans n n, erkeklerde s ras yla %14.3 ve %5.5, kad nlarda ise %6.2 ve %3.8 oldu unu göstermektedir. Antianginal tedavi ve/veya revaskülarizasyon klinik çal flmalar ndan elde edilen daha güncel verilerde, y ll k mortalite h z n n y lda %0.9 ile %1.4 aras nda de iflti ini, 5-9 ve y ll k ölümcül olmayan ME insidans n n da %0.5 (INVEST) 8 ve %2.6 (TIBET) 6 aras nda de iflti ini göstermektedir. Bu hesaplar, gözleme dayal kay t verilerine uymaktad r. 10 Ancak kararl angina olan hasta toplulu u içinde bir kiflinin prognozunun, bafllang çtaki klinik, ifllevsel ve anatomik risk faktörlerine göre 10 kata kadar de iflebilmesi, dikkatle risk katmanland rmas yap lmas n n önemini vurgulamaktad r. Tan ve de erlendirme Angina tan s ve de erlendirilmesi, klinik de erlendirme, laboratuvar testleri ve özgül kardiyak incelemeleri içerir. Bu bölümde, tan ve temel laboratuvar incelemelerine iliflkin klinik de erlendirme ele al nacakt r. Özgül kardiyak incelemeler invazif olabilir ya da olmayabilir, anginadan kuflkulan lan hastalarda iskemi tan s n do rulamak, risk katmanland rmas için iliflkili durumlar n varl n belirlemek ve tedavinin etkinli ini de erlendirmek için kullan labilir. Pratikte tan sal ve prognostik de erlendirmeler ayr ayr de il, topluca yap lmaktad r ve tan amac yla yap lan araflt rmalar n ço u ayn zamanda prognostik bilgiler de sa lamaktad r. Kan tlar n tan mlanmas ve sunulmas amac yla, inceleme teknikleri ayr ayr tart - fl lacak ve tan için tavsiyeler de belirtilecektir. Risk katmanland rmada kullan lan özgül kardiyak incelemeler, bir sonraki bölümde ayr olarak irdelenecektir. fiekil 1 de angina düflündüren klinik semptomlarla baflvuran hastalar n ilk de erlendirmesine iliflkin bir algoritma sunulmaktad r. Semptomlar ve bulgular Angina tan s nda köfle tafl n dikkatli bir öykü oluflturmaktad r. Vakalar n ço unda sadece öyküye dayan larak güvenilir bir tan koyulabilirse de, tan y do rulamak ve altta yatan hastal n a rl n belirleyebilmek için fizik muayene ve nesnel testlere de gerek vard r. Miyokard iskemisiyle iliflkili rahats zl n (angina pektoris) özellikleri ayr nt l bir flekilde tan mlanm flt r ve dört kategoride 169

ele al nabilir: yeri, özelli i, süresi ve eforla iliflkisi ve ortaya ç kartan ve rahatlatan di er faktörler. Miyokard iskemisinin yol açt - rahats zl k genellikle gö üste, sternum yak n nda olabilece i gibi, epigastriumdan alt çene veya difllere kadar, omuzlar aras nda ya da kollarda, el bile i ve parmaklara kadar herhangi bir yerde hissedilebilir. Rahats zl k genellikle bas nç, s k l k ya da a rl k, bazen bo ulma, s k flma ya da yanma fleklinde tan mlanmaktad r. Rahats zl n fliddeti çok de iflken olup, altta yatan koroner hastal n n fliddetiyle iliflkili de ildir. Anginaya nefes darl efllik edebilir ve gö üste rahats zl kla birlikte daha az özgül semptomlar olan halsizlik ya da bayg nl k, bulant, ge irme, huzursuzluk veya ölüm korkusu bulunabilir. Rahats zl n süresi k sad r; vakalar n ço unda 10 dakikadan uzun de ildir ve ço u zaman daha k sad r. Önemli bir özelli i, egzersiz, özel aktiviteler ya da duygusal stresle iliflkisidir. Yokufl yukar ya da rüzgara karfl yürüme gibi efor düzeyinde artma olan durumlarda semptomlar klasik olarak a rlafl r, bu nedensel faktörler ortadan kalkt nda da birkaç dakika içinde h zla kaybolur. A r bir ö ünden sonra veya sabah n ilk olay olarak semptomlarda alevlenme olmas angina için karakteristiktir. Bukkal veya sublingual nitratlar anginay h zla geçirir; nifedipin kapsül çi nenmesi de benzer h zl bir yan t sa lamaktad r. Anginal olmayan a r da tan mlanan özellikler yoktur, sol gö- üs yar s n n yaln zca küçük bir bölümünü etkileyebilir ve birkaç AKS tedavi algoritmas Karars z sendrom Klinik de erlendirme Öykü ve fizik muayene EKG Laboratuvar testleri skeminin de erlendirilmesi Akci er hastal kuflkusu Akci er filmi Kalp yetersizli i, geçirilmifl ME, anormal EKG ya da klinik muayene, hipertansiyon veya DM kuflkusu Güvence verin. Uygun durumlarda alternatif tan için araflt r lmak ve/veya tedavi amac yla sevkedin. Semptomlarda kardiyak nedeni gösteren kan t yok Egzersiz EKG si ya da Farmakolojik stres görüntülemesi veya Egzersizle stres görüntülemesi Semptomlar n nedeni olarak iskemi olas l n yeniden de erlendirin Klinik de erlendirme ve invazif olmayan testlerle prognozu de erlendirin Ekokardiyografi (veya MRI) ile yap sal ve ifllevsel anormalliklerin de erlendirilmesi KAH tan s güçlü ama endikasyonlar için ventrikül ifllevinin de erlendirilmesi yap lmam flsa, bu evrede ventriküler ifllevleri de erlendirin Düflük risk Y ll k KV mortalite y lda <%1 T bbi tedavi Yap lmam flsa koroner arteriyografi Orta risk Y ll k KV mortalite y lda %1-2 T bbi tedavi + - Koroner arteriyografi Semptom düzeyine ve klinik hükümlere göre T bbi tedaviye yan t de erlendirin Semptomatik kontrol tatminkar de ilse, revaskülarizasyona (PKG veya KABG) uygun olup olmad n de erlendirin Yüksek risk Y ll k KV mortalite y lda > %2 T bbi tedavi VE Koroner arteriyografi ile daha eksiksiz risk katmanland rmas ve revaskülarizasyon gerekip gerekmedi inin de erlendirilmesi HAYIR Revaskülarizasyondan yarar görece i bilinen yüksek riskli koroner anatomi? EVET Revaskülarizasyon fiekil 1. Klinik angina semptomlar olan hastalar n ilk de erlendirilmesi için algoritma 170

saat hatta gün devam edebilir. Genellikle nitrogliserinle geçmez (ancak özofagus spazm nda a r nitrogliserinle geçebilir) ve palpasyonla ortaya ç kabilir. Bu tür vakalarda a r n n kalp d fl ndaki nedenleri de erlendirilmelidir. Tipik ve atipik angina tan mlar daha önce yay mlanm flt r 11 ve Tablo 1 de özetlenerek sunulmaktad r. Öykü al n rken, plak rüptürüyle iliflkili olabilen, k sa süre içinde akut koroner olay riski önemli ölçüde daha yüksek bulunan, karars z anginal hastalar n belirlenmesi önem tafl maktad r. Karars z angina üç flekilde ortaya ç kabilir: (i) istirahat anginas olarak, yani tan mlay c özellikte ve yerleflimdeki a r, istirahat s ras nda ve 20 dakikaya kadar uzun sürelerle ortaya ç kabilir; (ii) h zla artan ya da kreflendo angina, yani daha önce kararl olan angina, 4 hafta ve alt ndaki k sa sürelerde fliddet, yo unluk aç lar ndan giderek a rlafl r ve daha düflük bir eflikte ortaya ç kmaya bafllar; (iii) yeni ortaya ç kan a r angina, yani yak n zamanda ortaya ç kan a r anginada bafllang çtan itibaren iki ay içinde hastada ola- an aktiviteleri belirgin derecede k s tlar. Karars z angina kuflkusunda yap lacak incelemeler ve tedavi, akut koroner sendromlar n tedavisine iliflkin k lavuzda belirtilmifltir. Kararl angina olan hastalar için, Kanada Kardiyovasküler Derne i S n fland rmas ndaki (Tablo 2) gibi bir derecelendirme sistemi kullan larak semptomlar n fliddetinin s n fland r lmas da yararl d r. 12 Hastada ifllevsel k s tlanmay saptamak ve tedaviye yan t derecelendirmek için Duke Özgül Aktivite ndeksi 13 (Duke Specific Activity Index) ve Seattle angina anketi 14 gibi alternatif s n fland rma sistemleri de kullan labilir ve daha üstün bir prognostik kapasite gösterebilir. 15 Angina pektoris kuflkusu bulunan bir hastan n fizik muayenesi, hipertansiyon, kalp kapak hastal ya da hipertrofik obstrüktif kardiyomiyopati varl n de erlendirmek aç s ndan önemlidir. Fizik muayene kapsam nda vücut kitle indeksi (VK ) ve bel çevresi ölçümüyle metabolik sendrom, 16,17 asemptomatik olabilecek koroner d fl damar hastal kan tlar ve eflzamanl hastal k bulgular n n de erlendirilmesine yard mc olabilir. Miyokardiyal iskemi epizodu s ras nda veya hemen sonras nda, üçüncü veya dördüncü kalp sesi duyulabilir ve ayr ca iskemi s ras nda mitral yetersizlik belirgin olabilir. Ancak bu tür bulgular yan lt c d r ve özgül de ildir. Laboratuvar testleri Laboratuvar incelemeleri kabaca, iskeminin olas nedenlerine iliflkin bilgi sa layanlar, kardiyovasküler risk faktörleri ve iliflkili durumlar saptamak için kullan labilenler ve prognozu belirlemek için kullan labilenler fleklinde ayr labilir. Hemoglobin ile tiroid hastal klinik kuflkusu bulundu unda tiroid hormonlar n n ölçülmesi, iskeminin olas nedenleriyle iliflkili bilgi sa layabilir. Total lökosit say s ve hemoglobin ölçümünü içeren tam kan say m da prognostik bilgiler sa layabilir. 18 Serum kreatinin düzeyi, böbrek ifllevini de erlendirmek için kaba ama basit bir yöntemdir ve anginadan kuflkulan lan bütün hastalarda ilk de erlendirmede ölçülmesi tavsiye edilmektedir. Karars z duruma iliflkin klinik kuflku bulundu unda, miyokard zedelenmesini d fllamak için troponin veya kreatinin kinaz miyokardiyal band (kütle eseyiyle ölçülür) ölçümü gibi miyokard hasar n n biyokimyasal göstergeleri araflt r lmal d r. Bu göstergelerin yükselmifl oldu u belirlenirse, tedavi kararl angina için de il akut koroner sendroma yönelik olarak devam ettirilir. lk de erlendirmeden Tablo 1 Gö üs a r s n n klinik s n fland rmas Tipik angina (kesin) Atipik angina (olas ) Kardiyak olmayan gö üs a r s Afla daki özelliklerden üçü bulunur: Karakteristik kalite ve süreli substernal gö üs a r s Eforla ya da duygusal stresle ortaya ç kar stirahat ve/veya GTN ile geçer Yukar daki özelliklerden ikisi vard r Yukar daki özelliklerden biri vard r veya hiçbiri yoktur sonraki de erlendirmelerde bu testlerin rutin flekilde yap lmas tavsiye edilmemektedir. Kararl angina da dahil olmak üzere, iskemik hastal k kuflkusu bulunan bütün hastalarda açl k plazma glukozu ve total kolesterol (TC), yüksek yo unluklu lipoprotein (HDL) ve düflük yo unluklu lipoprotein (LDL) kolesterolünü içeren açl k lipid profili de- erlendirilerek, hastan n risk profili ve tedaviye gereksinim olup olmad belirlenmelidir. Tedavinin etkinli ini saptamak ve diyabetik olmayan hastalarda yeni diyabet geliflimini belirleyebilmek için lipid profili ve glisemik durum belirli aralarla yeniden de erlendirilmelidir. De erlendirmelerin ne ölçüde düzenli yap lmas gerekti i konusundaki tavsiyeleri destekleyen kan t bulunmamaktad r. Uzlafl, y lda bir yap lmas yönündedir. Lipid ya da glukoz düzeyleri çok yüksek olan, herhangi bir giriflimin ilerlemesinin izlenmesi gereken hastalarda ölçümler daha s k aral klarla yap lmal d r. Açl kta veya glukoz yüklemesinden sonra glisemi düzeyi ve HbA1c düzeyi yükselmelerinin, geleneksel risk faktörlerinden ba ms z olarak istenmeyen sonlan mlar için tahmin etmeni oldu u gösterilmifltir. Obezite ve özellikle metabolik sendrom kan tlar, yerleflik hastal k bulunanlarda oldu u kadar, asemptomatik topluluklarda da istenmeyen kardiyovasküler sonlan m için tahmin etmenidir. Metabolik sendrom varl, bel çevresi (ya da VK ), kan bas nc, HDL ve trigliseridler, açl k glukoz düzeylerinin ölçülmesiyle belirlenebilir ve laboratuvar incelemeleri aç s ndan önemli boyutta ek masrafa yol açmadan, geleneksel Framingham risk puanlar yla 19 edinilen prognostik bilgilere ek veriler sa layabilir. Tablo 2 Kanada Kardiyovasküler Derne i ne göre angina fliddetinin s n fland r lmas S n f I II V Semptomlar n düzeyi Ola an aktivite anginaya neden olmaz Sadece a r ya da h zl veya uzun süreli zorlanmayla angina Ola an aktivitede hafifçe k s tlanma H zl flekilde yürüme ya da merdiven ç kmada, yokufl yukar veya yemekten sonra yürürken; so uk havada, duygusal stres alt nda veya sadece uyand ktan sonraki birkaç saat içinde angina Ola an fiziksel aktivitede belirgin k s tlanma Normal koflullarda birkaç blok yürümeyle, bir kat merdiven ç kmayla ya da düz yolda, normal h zda yürürken angina Rahats zl k ortaya ç kmadan hiçbir fiziksel aktivite yapamama veya istirahatte angina 171

Aralar nda kolesterol altfraksiyonlar n n (ApoA ve ApoB), homosistein, lipoprotein (a) (Lpa), hemostatik anormallikler 20 ve hs C-reaktif protein 21 gibi enflamasyon göstergelerinin yer ald ileri laboratuvar incelemeleri, güncel risk tahminlerini daha da iyilefltirmek için çok ilgi duyulan yöntemlerdir. 21,22 Ancak enflamasyon göstergeleri zaman içinde dalgalanmalar göstermektedir ve uzun vadede güvenilir bir risk göstergesi olmayabilir. 23 Daha yak n zamanlarda NT-BNP nin yafl, ventriküler ejeksiyon fraksiyonu (EF) ve geleneksel risk faktörlerinden ba ms z olarak, uzun vadeli mortaliteye iliflkin önemli bir tahmin etmeni oldu u gösterilmifltir. 24 Özellikle maliyet ve eriflilebilirlik gibi k s tlay c faktörler dikkate al nd nda, henüz bu biyokimyasal indekslerin de ifltirilmesinin, güncel tedavi stratejilerinde bütün hastalarda tavsiye edilmesini gerektirecek kadar önemli iyileflme sa lay p sa lamayaca na iliflkin yeterli bilgi bulunmamaktad r. Yine de bu ölçümlerin seçilmifl hastalarda bir rolü vard r; örne in geleneksel risk faktörü bulunmad halde daha önce ME geçirenlerde ya da ailesinde güçlü bir koroner arter hastal öyküsü bulunanlarda ya da kaynaklar n s n rl olmad yerlerde hemostatik anormalliklerin araflt r lmas bu aç dan de erlendirilebilir. 25 Bunlar n kullan m na iliflkin yap - lacak ayr nt l araflt rmalar sevinçle karfl lanacakt r. Anginan n ilk de erlendirilmesinde yap lacak laboratuvar incelemelerine iliflkin tavsiyeler (bütün hastalarda) (1) Açl k lipid profili, TK, LDL, HDL, trigliseridler dahil (kan t düzeyi B) (2) Açl k glukozu (kan t düzeyi B) (3) Tam kan say m -Hb ve lökosit say s dahil (kan t düzeyi B) (4) Kreatinin (kan t düzeyi C) (klinik de erlendirmeye dayan larak özellikle endikasyon varsa) (1) De erlendirmede karars z bir duruma iliflkin özellik ya da akut koroner sendrom düflünüldü ünde miyokard hasar n n göstergeleri (kan t düzeyi A) (2) Klinik endikasyon oldu unda tiroid ifllevleri (kan t düzeyi C) S n f IIa (1) Oral glukoz tolerans testi (kan t düzeyi B) S n f IIb (1) Hs C-reaktif protein (kan t düzeyi B) (2) Lipoprotein a, ApoA, ApoB (kan t düzeyi B) (3) Homosistein (kan t düzeyi B) (4) HbA1c (kan t düzeyi B) (5) NT-BNP (kan t düzeyi B) Kronik kararl angina bulunan hastalarda rutin yeniden de erlendirmeler için tavsiye edilen kan testleri S n f IIa (1) Açl k lipid profili ve açl k glukozu, y lda bir kez (kan t düzeyi C) Akci er filmi Kalp hastal ndan kuflkulan lan hastalar n de erlendirilmesinde s kl kla bir akci er filmi çekilmektedir. Ancak kararl anginada akci er filmi tan ya da risk katmanland rmas için özgül bilgi sa lamaz. Bu inceleme yaln zca kalp yetersizli i, kapak hastal veya akci er hastal ndan kuflkulan lan hastalarda istenmelidir. Kardiyomegali, pulmoner konjesyon, atriyal büyüme ve kalpte kalsifikasyonlar n varl prognozla iliflkili bulunmufltur. Anginan n ilk tan sal de erlendirilmesinde akci er filmine iliflkin tavsiyeler I. S n f (1) Kalp yetersizli inden kuflkulan lan hastalarda akci er filmi çekilmelidir (kan t düzeyi C) (2) Önemli düzeyde akci er hastal klinik kan tlar olan hastalarda akci er filmi çekilmelidir (kan t düzeyi B) nvazif olmayan kardiyak incelemeler Bu bölümde, anginan n de erlendirilmesinde kullan lan incelemeler tan mlanacak ve tan ile tedavi etkinli inin de erlendirilmesinde kullan m na iliflkin tavsiyeler üzerinde yo unlafl l rken, risk katmanland rmas na iliflkin tavsiyelere bir sonraki bölümde anlat lacakt r. Tan testlerinin sa l kla sonlan mlar n de erlendiren az say da rastgele yöntemli çal flma bulundu undan, mevcut kan tlar rastgele yöntemli olmayan çal flmalardan veya bu çal flmalarla yap lan meta-analizlerden elde edilen kan tlara göre s ralanm flt r. stirahat EKG si Semptomlara dayan larak angina pektoristen kuflkulan lan bütün hastalarda istirahatte 12 derivasyonlu elektrokardiyografi çekilmelidir. fiiddetli angina bulunan hastalarda bile istirahat EKG sinin normal bulunmas nadir de ildir ve iskemi tan s n d fllamaz. Ancak istirahat EKG sinde geçirilmifl miyokard infarktüsü veya anormal repolarizasyon paterni gibi KAH bulgular saptanabilir. EKG, a r bulundu u s rada çekilirse, iskemi varl nda ST segmentinde dinamik de ifliklikleri saptamaya veya perikard hastal - n n özelliklerini belirlemeye olanak tan y p ay r c tan ya yard mc olabilir. Vazospazmdan kuflkulan ld nda, a r s ras nda çekilen bir EKG özellikle yararl olabilir. EKG ayr ca sol ventrikül hipertrofisi (solvh), tam dal bloklar, pre-eksitasyon, aritmiler veya iletim defektleri gibi baflka anormallikleri de gösterebilir. Bu tür bilgiler, gö üs a r s ndan sorumlu mekanizmalar saptamaya, uygun ileri incelemeleri seçmeye veya hastaya özgü tedaviyi düzenlemeye yard mc olabilir. Risk katmanland rmas bölümünde anlat lm fl oldu u gibi, istirahat EKG sinin risk katmanland rmas nda da önemli bir rolü söz konusudur. A r s ras nda EKG çekmeye çal flmak veya ifllevsel s n fta de iflme olup olmad n d erlendirmenin d fl nda, istirahat EKG sinin rutin flekilde s k aral klarla tekrarlanmas n destekleyen çok az do rudan kan t bulunmaktad r. Anginada bafllang çta tan sal de erlendirme için istirahat EKG sine iliflkin tavsiyeler (bütün hastalarda) (1) A r yokken istirahat EKG si (kan t düzeyi C) (2) A r epizodu s ras nda istirahat EKG si (mümkünse) (kan t düzeyi B) Kronik kararl angina hastalar nda rutin yeniden de erlendirmeler için istirahat EKG sine iliflkin tavsiyeler Ib (1) Klinik de ifliklik yoksa rutin periyodik EKG (kan t düzeyi C) 172

EKG ile stres testi Egzersiz EKG si miyokard iskemisini saptamada istirahat EKG sinden daha duyarl ve özgüldür ve hem eriflilebilirlik hem de maliyeti aç s ndan, kararl anginadan kuflkulan lan hastalar n ço unlu- unda uyar yla ortaya ç kar labilen iskemiyi belirlemek için seçilecek testtir. Koroner arter hastal tan s nda egzersiz EKG sinin performans na iliflkin çok say da bildiri ve meta-analiz bulunmaktad r. 26-29 Pozitif test tan m nda egzersizle ST çökmesi kullan larak, anlaml düzeyde koroner arter hastal saptanmas için bildirilen duyarl l k ve özgüllük s ras yla %23-100 (ortalama %68) ve %17-100 dür (ortalama %77). Bildirilerin ço unlu u, incelenen toplulukta bafllang çta anlaml düzeyde EKG anormalli inin bulunmad, anti-anginal tedavinin kullan lmad veya test amac yla anti-anginal tedavinin kesildi i çal flmalara aittir. EKG de iflikliklerinin de erlendirilemedi i sol tam dal blo u (LBBB), pacemaker ritmi ve Wolff Parkinson White (WPW) sendromu gibi durumlar n varl nda egzersizle EKG testinin tan sal de eri yoktur. Ayr ca sol ventrikül hipertrofisi (solvh), elektrolit dengesizli- i, intraventriküler iletim anormallikleri ve digitalis kullan m gibi durumlar n varl nda istirahat EKG si anormal olanlarda yalanc pozitif sonuçlar daha s k görülmektedir. Kad nlarda da egzersizle EKG testinin duyarl l ve özgüllü ü daha düflüktür. 30 Egzersizle EKG testindeki bulgular n yorumlanmas, tan için Bayes yaklafl m n gerektirir. Bu yaklafl mda belirli bir hasta için test sonras hastal k olas l klar n n tahmininde, test öncesinde klinisyenin hastal k varl na iliflkin tahmini ile tan sal testlerin sonuçlar birlikte kullan lmaktad r. Test öncesindeki olas l k, hem incelenen topluluktaki hastal k prevalans ndan hem de o hastadaki klinik özelliklerden etkilenmektedir. 31 Bu nedenle, bireysel düzeyde egzersiz testi sonuçlar posterior ya da test sonras ndaki olas l belirlemek amac yla kullan lmadan önce, koroner hastal n saptanmas için test öncesindeki olas l k yafl ve cinsiyetten etkilenmekte, ayr ca tek tek hastalardaki semptomlar n do as na göre de de iflme göstermektedir. Testin anlaml l k düzeyinin de erlendirilmesinde, yaln zca EKG de ifliklikleri de il, iflyükü, kalp h z ndaki artma ve kan bas nc yan t, egzersizden sonraki kalp h z n n normale dönüflü ve klinik koflullar da dikkate al nmal d r. 32 ST de iflikliklerinin kalp h z yla iliflkili olarak de erlendirilmesinin, tan n n güvenilirli ini iyilefltirdi i ileri sürülmekle birlikte, 33 semptomatik hasta topluluklar için bu durum geçerli olmayabilir. 34 Egzersiz testi yaln zca semptomlar n dikkatli bir klinik de erlendirmesi ve istirahat EKG sini de içeren fizik muayeneden sonra yapt r lmal d r. A r aort darl veya hipertrofik kardiyomiyopati bulundu u bilinen hastalarda rutin flekilde egzersizle EKG testi yap lmamal d r; ancak bu hastal klar n bulundu u seçilmifl baz hastalarda ifllevsel kapasiteyi de erlendirmek amac yla egzersiz testi çok dikkatli bir flekilde yap labilir. Testi durdurma nedeni ve o s rada bulunan semptomlarla bunlar n fliddeti kaydedilmelidir. EKG de ifliklikleri ve/veya semptomlar ortaya ç kana kadar geçen süre, toplam egzersiz süresi, kan bas nc ve kalp h z yan t, EKG de iflikliklerinin yayg nl ve fliddeti, egzersizden sonra EKG de iflikliklerinin düzelme h z ve kalp h z da de erlendirilmelidir. Tekrarlanan egzersiz testlerinde karfl laflt rmalar yapabilmek için, Borg ölçe i veya semptomlar nicel olarak ölçen benzer bir yöntem kullan labilir. 35 Egzersiz testini sonland rma nedenleri Tablo 3 te gösterilmifltir. Baz hastalarda egzersiz EKG si kesin sonuca var lmas için yeterli de ildir; örne in semptomlar veya iskemi ortaya ç kmad Tablo 3 Egzersiz stres testini sonland rma nedenleri Egzersiz stres testi afla daki nedenlerden biri için sonland r l r: 1. Semptomlar n k s tlamas, örne in a r, halsizlik, nefes darl ve klodikasyon; 2. Anlaml ST de iflikli iyle birlikte a r gibi semptomlar n kombinasyonu; 3. Afla da belirtilenler gibi güvenli e iliflkin nedenler: a. Belirgin ST depresyonu (>2 mm ST çökmesi, testi sonland rmak için görece endikasyon, 4 mm ST çökmesi ise mutlak endikasyon kabul edilebilir), b. 1 mm ST yükselmesi, c. Anlaml aritmi d. Sistolik kan bas nc nda >10 mm Hg kal c düflme e. Belirgin hipertansiyon (sistolik bas nç >250 mm Hg veya diyastolik bas nç >115 mm Hg) 4. Mükemmel egzersiz tolerans olan, yorulmayan hastalarda testi yöneten hekimin karar na göre tahmin edilen maksimum kalp h z na ulafl lmas da testi sonland rma nedeni olabilir. halde maksimum kalp h z n n en az %85 ine eriflilemezse, ortopedik nedenler veya kalp d fl baflka nedenlerle egzersiz k s tlan - yorsa veya EKG de ifliklikleri tart flmal nitelikteyse kesin bir sonuca var lamayabilir. Hastada test öncesi olas l k çok düflük (olas l k <%10) olmad kça, kesin sonuca vard rmayan bir testten sonra alternatif bir invazif olmayan tan testi gerçeklefltirilmelidir. Ayr ca antiiskemik ilaçlar kullanan bir hastada normal bulunan test, anlaml koroner arter hastal n d fllamaz. 36 Tan sal amaçlarla test, antiiskemik ilaçlar kullanmayan hastalarda yap lmal d r; öte yandan bu, her zaman mümkün veya güvenli olmayabilir. Egzersiz stres testi, anginan n t bbi tedavi veya revaskülarizasyonla tedavi edilmesinden sonra tedavinin etkinli ini de erlendirmek için ya da semptomlar kontrol alt na al nd ktan sonra fiziksel egzersiz tavsiye etmek amac yla da yararl olabilir; ancak rutin periyodik egzersiz testlerinin hasta sonlan mlar üzerindeki etkisi formel olarak de erlendirilmemifltir. Anginan n ilk tan sal de erlendirmesinde egzersiz EKG sine iliflkin tavsiyeler (1) Angina semptomlar bulunan ve yafl, cinsiyet ve semptomlara dayan larak test öncesi koroner arter hastal olas l orta-yüksek düzeyde olan hastalar, egzersiz yapmak olanaks z de ilse veya EKG nin de erlendirilmesini önleyen EKG de ifliklikleri yoksa (kan t düzeyi B) Ib (1) stirahat EKG sinde 1 mm ST çökmesi bulunan veya digoksin kullanan hastalar (kan t düzeyi B) (2) Yafl, cinsiyet ve semptomlara dayan larak test öncesi koroner arter hastal olas l düflük (<%10) düzeyde olan hastalar (kan t düzeyi B) Kronik kararl angina olan hastalarda rutin yeniden de erlendirmeler için egzersiz EKG sine iliflkin tavsiyeler Ib (1) Klinik de ifliklik yoksa rutin periyodik egzersiz EKG si (kan t düzeyi C) 173

Görüntülemeyle kombine stres testi En yerleflik stresli görüntüleme teknikleri ekokardiyografi ve perfüzyon sintigrafisidir. Her ikisi de egzersiz stres testi veya farmakolojik stresle bir arada kullan labilir ve bunlar n hem prognostik hem de tan sal de erlendirmelerdeki kullan m n de erlendiren birçok çal flma yap lm flt r. Yeni stresle görüntüleme teknikleri aras nda ayr ca stresle MR görüntüleme de yer almaktad r. Bu test lojistik nedenlerle egzersizle stres yerine farmakolojik stres kullan larak gerçeklefltirilmektedir. Stresle görüntüleme tekniklerinin, geleneksel egzersiz EKG testine göre obstrüktif koroner arter hastal n saptamada daha üstün tan sal performans (Tablo 4), iskemi alanlar n n yerini ve miktar n belirleyebilme yetene i, istirahat EKG sinde anormallikler bulundu unda veya hasta egzersiz yapamad nda tan sal bilgiler sa lama yetisini de içeren birkaç avantaj söz konusudur. Daha önce perkütan koroner giriflim (PKG) veya koroner arter bypass greft (KABG) uygulanan hastalarda iskemi yerini belirleme yetisi daha üstün oldu undan, genellikle stresle görüntüleme teknikleri ye lenmektedir. Anjiyografik olarak do rulanm fl orta düzeyde koroner lezyonlar olan hastalarda, anatomik olarak uygun iskemi kan t, gelecekteki olaylara iliflkin tahmin etmenidir ve negatif stresle görüntüleme testi de kardiyak riski düflük, güvence verilebilecek hastalar belirlemek için kullan labilir. Ekokardiyografi ile egzersiz testi. Egzersizle stres ekokardiyografisi, EKG ile klasik egzersiz testine alternatif olarak ve stres s - ras nda miyokard iskemisinin varl veya yerleflimi ve boyutlar n belirlemeye ek bir inceleme olarak gelifltirilmifltir. En s k bisiklet ergometrisiyle olmak üzere, semptomlarla s n rl bir egzersiz testi yap lmadan önce bir istirahat ekokardiyografisi yap lmal, egzersizin her evresinde ve egzersiz doru unda mümkün olan her anda da görüntü al nmal d r. Bu, teknik aç dan zor olabilir. 37 Anlaml koroner arter hastal n saptamak için bildirilen duyarl l k ve özgüllükler s ras yla, %53-93 ve %70-100 dür. Meta-analize ba l olarak, egzersiz ekokardiyografisinin duyarl l k ve özgüllü ü s ras yla, %80-85 ve %84-86 olarak bildirilmektedir. 38-41 Teknolojideki yeni ilerlemeler aras nda, bölgesel duvar hareketi anormalliklerini saptamay kolaylaflt rmak üzere, kontrast maddesi kullan m yla endokardiyal s n r n daha iyi belirlenmesi ve miyokard perfüzyonunu görüntülemek amac yla enjektabl ilaçlar kullan lmas yer almaktad r. 42 Doku Doppler ve yüklenme (strain) h - z görüntülemelerindeki ilerlemeler daha da umut vericidir. Doku Doppler görüntülemesi, bölgesel miyokard hareketlerinin (h z) nicel olarak saptanmas na olanak tan rken, yüklenme Tablo 4 Kararl angina tan s nda kullan lan incelemeler için test özelliklerinin özeti KAH Tan s Duyarl l k (%) Özgüllük (%) Egzersiz EKG si 68 77 Egzersizle eko 80 85 84 86 Egzersizle miyokard perfüzyonu 85 90 70 75 Dobutaminle stres eko 40 100 62 100 Vazodilatatörle stres eko 56 92 87 100 Vazodilatatörle stres 83 94 64 90 miyokard perfüzyonu ve yüklenme h z görüntülemesi de bölgesel deformasyonu saptamaya olanak sa lar. Yüklenme, komflu bölgelerin h zlar aras ndaki fark, yüklenme h z ise birim uzunluk bafl na olan farkt r. Doku Doppler görüntülemesi ve yüklenme h z görüntülemesi, stres ekokardiyografisinin tan sal performans n iyilefltirmifl, 43 böylece ekokardiyografinin iskemik olaylar dizisinde iskemiyi daha erken saptama yetisini de gelifltirmifltir. Tekniklerin nicel do- as nedeniyle, uygulay c lar aras ndaki de iflkenlik ve sonuçlar n yorumlanmas ndaki öznellik de azalmaktad r. Sonuçta, doku Doppler ve yüklenme h z görüntülemelerinin iskemiyi saptamada kullan lan güncel ekokardiyografi tekniklerini tamamlamas ve daha genifl kapsaml klinik koflullarda stres ekokardiyografisinin do ruluk ve tekrarlanabilirli ini iyilefltirmesi beklenmektedir. Ayr ca doku Doppler görüntülemesinin, stres ekokardiyografisinin prognostik kullan m n da iyilefltirebilece ine iliflkin baz kan tlar bulunmaktad r. 44 Miyokard perfüzyon sintigrafisiyle egzersiz testi. Ya bisiklet ergometrisi ya da yürüyen bantta uygulanan semptomla s n rl bir egzersiz testiyle birlikte, tek foton emisyon bilgisayarl tomografisinde (SPECT) en s k talyum-201 veya teknesyum-99m adl radyofarmasötik maddeler kullan l r. Miyokard perfüzyonu sintigrafisi için ilk bafllarda multipl görünümlü düzlemsel görüntüler kullan lmakla birlikte, lokalizasyon, nicelik saptama ve görüntü kalitesi aç lar ndan daha üstün olan SPECT büyük oranda bunun yerini alm flt r. SPECT perfüzyon sintigrafisi, görece bölgesel miyokardiyal kan ak fl n yans tan, bölgesel radyoaktif madde tutulum görüntüleri oluflturmak için kullan lmaktad r. Bu teknikle, miyokard hipoperfüzyonunda stres s ras nda radyoaktif madde tutulumu, istirahat s ras ndaki tutulumdan daha azd r. Akci er alanlar nda miyokardiyal perfüzyon maddesi tutulumunun artm fl olmas, a r ve yayg n koroner arter hastal olan hastalar gösterir. SPECT perfüzyonu, KAH varl na iliflkin olarak egzersiz elektrokardiyografisine göre daha duyarl ve özgül bir tahmin olana- sa lamaktad r. Hasta sevkine iliflkin yanl l k için düzeltme yap lmad nda, egzersizle sintigrafinin duyarl l genellikle %70-98 ve özgüllü ü de %40-90 olarak bildirilirken, meta-analize göre ortalama de erler %85-90 ve %70-75 tir. 40,41,45,46 Görüntüleme teknikleriyle birlikte farmakolojik stres testleri. skeminin daha fizyolojik bir flekilde ortaya ç kar lmas ve semptomlar n daha fizyolojik olarak de erlendirilebilmesi nedeniyle, mümkün oldu unda egzersizle görüntüleme yap lmas ye lenmekle birlikte, farmakolojik stres de kullan labilmektedir. Yeterince egzersiz yapamayan hastalarda perfüzyon sintigrafisi veya ekokardiyografiyle birlikte farmakolojik stres testleri yap lmas endikedir ya da bu yaklafl m egzersiz testine alternatif olarak kullan labilir. Bunun elde edilmesinde iki yaklafl m kullan labilmektedir: (i) miyokard oksijen tüketimini art ran ve fiziksel egzersizin etkisini taklit eden, art fll doz protokolünde dobutamin gibi k sa etkili bir sempatomimetik ilaç infüzyonu ve (ii) ilaç verildi inde perfüzyonu artan, hastal k bulunmayan koroner arterlerin sulad bölgelerle, perfüzyonun daha az artt ya da hatta azald (h rs zl k fenomeni), hemodinamik aç dan anlaml darl k olan koroner arterlerin sulad bölgeler aras nda bir z tl k oluflturan, koroner vazodilatatör (örne in adenozin ve dipiridamol) infüzyonu. Genel olarak farmakolojik stres güvenlidir ve hastalar taraf ndan iyi tolere edilmektedir. Vazodilatatör (adenozin veya dipiridamol) verilen hastalar n o s rada antitrombositer olarak ya da 174

baflka amaçla dipiridamol kullanmad ndan ve bu metabolizmayla etkileflime girebilen kafeinden testten önceki 12-24 saat içinde uzak durdu undan özellikle emin olunmal d r. Adenozin ast ml hastalarda bronkospazm tetikleyebilmekle birlikte, bu tür vakalarda alternatif stresör olarak dobutamin kullan labilir. Farmakolojik stres perfüzyon ve farmakolojik stres eko incelemelerinin tan sal performans da, egzersiz görüntüleme tekniklerininkiyle benzer düzeydedir. Dobutaminle stres ekokardiyografi ve vazodilatatör stresi için bildirilen duyarl l k ve özgüllük, s ras yla %40-100 ve %62-100 ve %56-92 ve %87-100 dür. 39,40 Adenozinle SPECT incelemesinin koroner arter hastal n saptamadaki duyarl l k ve özgüllü ü de %83-94 ve %64-90 aral ndad r. 40 Genel olarak, ister egzersiz ister farmakolojik stres kullan ls n, stres ekokardiyografi ve stres perfüzyon sintigrafisi uygulamalar birbirine çok benzemektedir. Hangisinin kullan laca seçimi, büyük oranda yerel olanaklara ve uzmanl a dayanmaktad r. Stres ekokardiyografisinin stres perfüzyon sintigrafisine karfl avantajlar aras nda radyasyonsuz olmas n n yan s ra yüksek düzeyde özgüllük, kardiyak anatomi ve ifllevin daha genifl de erlendirilmesi olas l, daha fazla eriflilebilir olmas ve düflük maliyet yer almaktad r. Ancak hastalar n en az %5-10 unda yeterli bir eko penceresi bulunmamaktad r. Doku Doppler görüntülemesi gibi nicel ekokardiyografik tekniklerin gelifltirilmesi, gözlemciler aras uyumun ve stres ekokardiyografisinin güvenilirli inin artmas yönünde at lm fl bir ad md r. Stresle görüntüleme tekniklerinin tan sal performans aç s ndan egzersiz EKG sinden üstün oldu unu destekleyen kan tlar bulunmakla birlikte, gelen bütün hastalarda ilk seçenek olarak stresle görüntüleme testi uygulanmas n n maliyeti önemli düzeydedir. Ancak stresle görüntülemenin, baflta kad nlar gelmek üzere, 47,48 test öncesinde hastal k olas l düflük olan hastalarda, egzersiz testi kesin sonuca varmay sa lamad nda, revaskülarizasyon için lezyonlar n seçilmesinde ve revaskülarizasyondan sonra iskeminin de erlendirilmesinde önemli bir rolü de bulunmaktad r. 49,50 Miyokardiyal canl l n saptanmas na yönelik yöntemlerin tan mlanmas bu k lavuzun kapsam d fl nda kalmakla birlikte, k sa bir süre önce bir ESC çal flma grubu taraf ndan k fl uykusundaki miyokard n saptanmas nda görüntüleme tekniklerine iliflkin bir bildiri yay mlanm flt r. 51 Son olarak, stresle görüntüleme teknikleri iskeminin zaman içinde ve tedaviye yan t olarak yerleflim ve boyutlar nda görülen de iflikliklerin do ru bir flekilde de erlendirilmesine olanak sa layabilmekle birlikte, klinik durumda herhangi bir de ifliklik olmaks z n düzenli aral klarla rutin stresle görüntüleme yap lmas tavsiye edilmemektedir. Anginan n ilk tan sal de erlendirilmesinde görüntüleme teknikleriyle (ekokardiyografi veya perfüzyon) egzersiz stres testi kullan m na iliflkin tavsiyeler (1) Stres s ras nda EKG de iflikliklerinin do ru bir flekilde yorumlanmas n önleyen, WPW, LBBB, >1 mm ST çökmesi, pacemaker ritmi gibi istirahat EKG si anormallikleri bulunan hastalar (kan t düzeyi B) (2) Anlaml koroner arter hastal olas l yüksek olmayan ve tan n n hâlâ kuflkulu kald, egzersiz EKG siyle sonuca var - lamayan ama egzersiz tolerans makul düzeyde olan hastalar (kan t düzeyi B) Ia (1) Daha önce revaskülarizasyon (PKG veya KABG) yap lan ve iskemi yerini belirlemenin önem tafl d hastalar (kan t düzeyi B) (2) Olanaklar, maliyet ve insan kaynaklar n n izin verdi i koflullarda egzersiz EKG sine bir alternatif olarak (kan t düzeyi B) (3) Atipik gö üs a r s olan kad nlar gibi, test öncesinde hastal k olas l düflük hastalarda egzersiz EKG sine bir alternatif olarak (kan t düzeyi B) (4) Koroner arteriyografide orta derecedeki lezyonlar n ifllevsel fliddetini de erlendirmek için (kan t düzeyi C) (5) Arteriyografi yap lm fl hastalarda revaskülarizasyon seçenekleri planlan rken iskemi yerinin belirlenmesi için (kan t düzeyi B) Anginan n ilk tan sal de erlendirmesinde görüntüleme teknikleriyle (ekokardiyografi veya perfüzyon) farmakolojik stres kullan m na iliflkin tavsiyeler Hasta yeterli egzersiz yapam yorsa,, IIa ve IIb endikasyonlar daha önce de inildi i gibidir. Stresle kardiyak manyetik rezonans. Dobutamin infüzyonuyla birlikte kardiyak manyetik rezonans (CMR) stres testi, iskeminin ortaya ç kard duvar hareketi anormallikleri veya perfüzyon anormalliklerini saptamak için kullan labilir. Daha yüksek kaliteli görüntüleme nedeniyle, duvar hareketi anormalliklerini saptaman n, dobutaminle stres ekokardiyografisine eflde er oldu u gösterilmifltir. 52 CMR perfüzyon incelemesi klinik uygulamaya sunulmak üzere gelifltirilmekteyse de, sonuçlar flimdiden X- fl nl koroner anjiyografi, pozitron emisyon tomografisi ve SPECT ye göre iyidir. K sa bir süre önce yap lan, CMR nin güncel endikasyonlar na iliflkin bir uzlafl paneli, CMR duvar hareketi ve CMR perfüzyon görüntülemesi için I tavsiyeler vermifltir (I klinik aç - dan önemli bilgiler sa lar ve s kl kla yararl d r; di er teknikler buna benzer bilgiler sa layabilir; s n rl literatür ile desteklenmektedir). 53 stirahatte ekokardiyografi stirahatte iki boyutlu ve Doppler ekokardiyografisi, semptomlar n nedeni olabilecek kalp kapak hastal 54 ya da hipertrofik kardiyomiyopati 55 gibi baflka hastal klar d fllamak ya da saptamak ve ventriküler ifllevi de erlendirmek için yararl d r. 38 Ekokardiyografi, klinik olarak üfürüm saptanan, hipertrofik kardiyomiyopatiye uyan öykü veya EKG de ifliklikleri olan, önceden miyokard infarktüsü geçiren ve kalp yetersizli i semptomlar ya da bulgular olan hastalarda yaln zca tan sal amaçla yararl d r. Kardiyak manyetik rezonans da yap sal kardiyak anormallikleri tan mlamak ve ventrikül ifllevini de erlendirmek için kullan labilirse de, yönteme eriflmenin zorlu u bu amaçlarla rutin kullan m k s tlamaktad r. Doku Doppler görüntülemesi ve yüklenme h z ölçümündeki yeni geliflmeler, diyastolik ifllevi inceleme yetisini büyük oranda gelifltirmekle birlikte, 56,57 tedavi ya da prognoz aç lar ndan izole diyastolik disfonksiyonun klinik sonuçlar daha az kesinlik tafl - maktad r. Anginal hastalarda kardiyak yap y ve ifllevi de erlendirmenin tan sal kazançlar ço unlukla özgül altgruplarda yo- unlaflmakla birlikte, ventrikül ifllevinin ölçümü [ekokardiyografinin (veya ventrikül ifllevini de erlendirmenin alternatif yöntem- 175

lerinin) çok daha genifl kapsaml endikasyonlar n n oldu u] risk katmanland rmas nda son derece önemlidir. Anginada ilk tan sal de erlendirme için ekokardiyografiye iliflkin tavsiyeler (1) Kalp kapak hastal veya hipertrofik kardiyomiyopati düflündüren anormal oskültasyon bulgular olan hastalar (Kan t düzeyi B) (2) Kalp yetersizli inden kuflkulan lan hastalar (Kan t düzeyi B) (3) Daha önce ME geçirmifl olan hastalar (Kan t düzeyi B) (4) LBBB, Q dalgas veya EKG de elektrokardiyografik sol anterior hemiblok da (solvh) dahil olmak üzere baflka anlaml patolojik de ifliklik bulunan hastalar (Kan t düzeyi C) Ambulatuar EKG izleme. Ambulatuar elektrokardiyografik (Holter) izleme, normal günlük aktiviteler s ras nda miyokard iskemisi kan tlar n ortaya ç karabilmekle birlikte, 58 kronik kararl angina pektorisli hastalarda egzersiz testinin sa lad ndan daha fazla tan sal ya da prognostik bilgiyi nadiren temin etmektedir. 59,60 Ancak ambulatuar izlemenin, vazospastik anginadan kuflkulan lan hastalarda bir rolü söz konusu olabilir. Son olarak, kararl angina bulunan ve majör aritmilerden kuflkulan lan hastalarda holter izleme aritmi tan s nda önemli bir yöntemdir. Kronik kararl angina olan hastalar n de erlendirilmesi için tekrarlanan ambulatuar EKG izleme tavsiye edilmemektedir. Anginada bafllang ç tan sal de erlendirme için ambulatuar EKG ye iliflkin tavsiyeler (1) Aritmiden kuflkulan lan angina (Kan t düzeyi B) Ia (2) Vazospastik angina kuflkusu (Kan t düzeyi C) Koroner kalsifikasyon ve koroner anatomiyi de erlendirmek için invazif olmayan teknikler Bilgisayarl tomografi. Elektron demeti bilgisayarl tomografisi (EBCT) ve çok detektörlü veya çok kesitli BT nin (HDCT) koroner kalsiyum varl n saptama ve koroner kalsifikasyon nicel boyutlar n belirlemede etkili oldu u gösterilmifltir. En s k kullan lan puan olan Agatston puan, 61 kalsifik plaklar n alan ve yo unlu- una dayanmaktad r. Özel yaz l mla hesaplanmakta ve koroner kalsifikasyon miktar n saptamak için kullan lmaktad r. Topluma dayal çal flmalarda koroner kalsifikasyonun saptanmas, anlaml koroner arter hastal na iliflkin riskin daha yüksek oldu u hastalar belirleyebilmekle birlikte, kararl angina olan hastalarda tan - sal de erlendirme için rutin olarak koroner kalsifikasyon de erlendirilmesi tavsiye edilmemektedir. 62,63 EBCT ve MDCT için görüntü elde etme süreleri k salt lm fl ve çözünürlük gelifltirilmifl, böylece intravenöz kontrast maddesi enjeksiyonuyla BT koroner anjiyografi yap lmas mümkün olmufltur. 64 Koroner arterlerin invazif olmayan yoldan görüntülenmesi için iki teknikten en çok umut vaadeden MDCT veya çok kesitli BT dir; ilk çal flmalar arterlerin mükemmel flekilde tan mlanabildi ini, arter duvar ve plak özelliklerini inceleme olana bulunabilece ini düflündürmektedir. BT ile anjiyografinin koroner arter hastal n n saptanmas nda duyarl l k ve (segmente özgü) özgüllü ü, 16 kesitli BT taray c lar yla s ras yla %95 ve %98 olarak bildirilmifltir. 65 Baz çal flmalarda 64 detektör kullan larak, duyarl l k ve özgüllük s ras yla %90-94 ve %95-97 olarak bildirilmekte, daha da önemlisi negatif tahmin de erinin %93-99 oldu u belirtilmektedir. 66,67 BT ile anjiyografi konusunda konservatif bir öneri, test öncesi hastal k olas l düflük (<%10) ve ifllevsel testi (egzersiz EKG si veya stres görüntülemesi) belirsiz sonuç veren hastalarda olacakt r. Kararl anginada BT ile anjiyografi kullan m na iliflkin tavsiyeler Ib (1) Test öncesi hastal k olas l düflük, egzersiz EKG ya da stresle görüntüleme testi ile kesin sonuç al namayan hastalar (Kan t düzeyi C) Manyetik rezonansla arteriyografi. BT için oldu u gibi, manyetik rezonans teknolojisindeki geliflmeler, invazif olmayan kontrastl MR koroner arteriyografi yap lmas na olanak sa lam flt r. 53 Ancak günümüzde bu, yaln zca araflt rma için de erli bir gereç olarak ele al nabilir ve kararl anginan n tan ya yönelik de erlendirilmesinde klinik pratikte rutin flekilde kullan lmas tavsiye edilmemektedir. Koroner anatomiyi de erlendirmede invazif teknikler Koroner arteriyografi Koroner arteriyografi genellikle belirli bir tan konulmas ve tedavi seçeneklerinin kesinlefltirilmesi amac yla yap lan bir dizi testin parças olarak uygulanmaktad r. nvazif olmayan testler, obstrüktif koroner arter hastal olas l n kabul edilebilir bir kesinlik derecesinde gösterebilmekte ve uygun flekilde yap lan risk katmanland rmas yla daha ileri risk katmanland rmas na yönelik koroner arteriyografi gereksinimini belirlemek için kullan labilmektedir. Ancak yeti kayb veya baflka ciddi eflzamanl hastal klar bulundu- unda kontrendike olabilir veya kesinlik tafl mayan sonuçlar verebilir. Resüsitasyonla geri dönen kardiyak arest ya da yaflam tehdit eden ventriküler aritmiden sonra klinik kararlar verilmesinde koroner arter hastal bulunup bulunmad na iliflkin kesin bir tan olmas yararl d r. 68,69 Ayr ca, invazif olmayan testler, hem semptomatik hem de prognostik aç dan düflünülebilecek revaskülarizasyon için uygun olup olmamay de erlendirememektedir. Koroner arteriyografi, kararl angina olan hastalarda koroner lümen darl bulunup bulunmad na iliflkin güvenilir bilgiler sa layan, terapötik seçenekleri (t bbi tedaviye veya miyokard revaskülarizasyonuna uygunluk) tan mlayan ve prognozu belirleyen bir inceleme olarak çok önemli bir yere sahiptir. Rutin tan ya yönelik kateterizasyonda birleflik majör komplikasyon oran %1-2, birleflik ölüm, ME veya inme oranlar ise %0.1-0.2 dir. 70 Geleneksel koroner arteriyografi luminal t kanma boyutlar n belirlemekle birlikte, intravasküler ultrason (IVUS) ya da intrakoroner fizyolojik ölçümler gibi baflka invazif teknikler intrakoroner lezyonlar n daha eksiksiz bir flekilde de erlendirilmesine olanak sa lamaktad r. IVUS ya da koroner ak fl h z n n ölçülmesi (koroner vazodilatatör yede i) ya da intrakoroner arter bas nc (fraksiyonel ak fl yede i), arteriyografide orta a rl kta lezyonlar belirlenen hastalarda tedaviye destek olmada ya da optimum perkütan giriflimi kolaylaflt rmada yard mc olabilmekle birlikte, kararl anginan n incelenmesinde rutin olarak gerekmemektedir (met- 176

nin eksiksiz olarak incelenmesi için www.escardio.org adresine bak n z). Kararl anginada tan koyma amac yla koroner anjiyografi kullan m na iliflkin tavsiyeler (1) fiiddetli kararl angina (Kanada Kardiyovasküler Derne i S - n fland rmas S n f 3 veya üzeri), özellikle semptomlar t bbi tedaviye yeterli yan t vermiyorsa, test öncesinde hastal k olas l yüksek olan hastalar (Kan t düzeyi B) (2) Kardiyak arest geçirip sa kalanlar (Kan t düzeyi B) (3) Ciddi ventriküler aritmiler bulunan hastalar (Kan t düzeyi C) (4) Daha önce miyokard revaskülarizasyonu (PKG, KABG) uygulanan, erken olarak orta fliddette-fliddetli angina pektoris yinelemesi görülen hastalar (Kan t düzeyi C) Ia (1) nvazif olmayan testlerde kesin tan ya yönelik bir sonuç al - namayan ya da de iflik invazif olmayan yöntemlerle çeliflen sonuçlar elde edilen, koroner arter hastal riski orta-yüksek düzeyde olan hastalar (Kan t düzeyi C) (2) PKG den sonra restenoz riski yüksek olan hastalar; PKG prognoz aç s ndan önem tafl yan bir alana yap lm fl olmal d r (Kan t düzeyi C) Risk katmanland rmas Kararl anginada uzun vadeli prognoz de iflkendir ve tedavi seçenekleri, basit semptom kontrolünden, prognozu olumlu yönde de ifltirebilen güçlü ve genellikle pahal stratejilere kadar birçok yöntemi içerecek flekilde genifllemifltir. Kararl anginada riskin katmanlara ayr lmas üzerinde konuflulurken, risk birincil olarak kardiyovasküler ölüm riski anlam na gelmekle birlikte, bu terim genellikle daha genifl anlaml olarak kardiyovasküler ölüm ve miyokard infarktüsünün toplam na ve baz durumlarda daha da genifl kapsaml, kardiyovasküler son noktalar n kombinasyonlar anlam nda da kullan lmaktad r. Risk katmanland rmas iflleminin iki amac vard r: hastalar, iflverenler, sigortac lar, eflzamanl hastal klar için tedavi planlayan kardiyolog d fl ndaki uzman hekimlerin prognoz konusunda bilgilenmesini sa lamak ve ikinci olarak da uygun tedaviyi seçmeye yard mc olmak. Baflta revaskülarizasyon ve/veya yo unlaflt r lm fl farmakolojik tedavi gelmek üzere, belirli tedavi seçenekleri için prognoza iliflkin yararlar sadece yüksek riskli altgruplarda belirgindir; prognozu zaten iyi olanlarda ise herhangi bir yarar elde edilebilse bile bu oldukça s n rl d r. Bu da, kararl anginan n de erlendirilmesinde erken evrelerde yüksek risk tafl yan, dolay s yla daha yo- un tedavilerden yarar görme olas l en yüksek olan hastalar n belirlenmesini zorunlu k lmaktad r. Birincil korunma k lavuzlar oluflturulurken, 10 y ll k kardiyovasküler mortalitenin >%5 olmas (y lda >%0.5) yüksek risk olarak kabul edilmektedir. 71 Ancak kardiyovasküler hastal k (KVH) bulunan hastalarda yüksek risk ve düflük riskin mutlak düzeyleri aç k bir flekilde tan mlanmam flt r. 72,73 Bu problem, farkl topluluklarda riski tahmin etme sistemlerini karfl laflt rma, risk tahminini bireysellefltirmenin do rulu unu belirleme ve ço u zaman ayr ayr incelenen, birden çok say daki risk bilefleninin bir birey için risk tahmini halinde sentezlenmesindeki güçlüklerle ba lant l d r. lk risk tahminlerinin ço unun tan mlanm fl oldu u son k rk veya elli y lda, yüksek ve düflük riski nelerin oluflturdu una iliflkin kamuoyunda ve t p camias nda alg lamalar n sürekli evrimi de eklendi inde, bu tan m eksikli inin nedenleri kolayca afl lamamaktad r. Ancak, risk katmanland rmas n n bütün olas yönlerini birlefltiren, güçlü ve tafl nabilir bir risk tahmin modeli gelifltirilmesini beklerken, klinik çal flma verilerine dayanan alternatif bir pragmatik yaklafl m da bulunmaktad r. Klinik çal flma verileri yorumlan r ve genellemeler yap l rken yanl l a iliflkin problemler unutulmamal d r; ancak bu tür veriler damar hastal bulundu u kan tlanm fl hastalarda bile, modern geleneksel tedaviyle eriflilebilecek mutlak risk düzeylerini tahmin edebilme olas l sa lamaktad r. Bu da, invazif incelemeler ya da yo unlaflt r lm fl farmakolojik tedavi eflikleri belirlenmesi amac yla, güncel koflullarda yüksek, düflük ve orta düzeyde riski oluflturdu u kabul edilebileceklerin tahminini kolaylaflt rmaktad r. PEACE 74 çal flmas nda kardiyovasküler ölüm oran, y lda %1 in alt ndayken, diyabetik MICRO-HOPE 75 hasta toplulu u ve IONA 76 hasta toplulu u gibi yüksek riskli gruplarda y ll k kardiyovasküler mortalite oran >%2 dir. Bu k lavuz aç s ndan, metinde aksi belirtilmedikçe, geçerlili i iyi flekilde gösterilmifl bir risk tahmin modeline dayan larak, anginal bir kiflide y ll k kardiyovasküler mortalitenin >%2 oldu u belirlenirse yüksek riskli, <%1 y ll k kardiyovasküler mortalite düflük riskli ve %1-2 ise orta düzeyde riskli olarak kabul edilmektedir. Hastalarda riski katmanlara ay rmak için gerekli bilgi, klinik de erlendirme, stres testine yan t, ventriküler ifllevin nicel olarak de erlendirilmesi ve KAH yayg nl ndan oluflan dört önemli bölüm içerir. Riski katmanland rma ifllemi genellikle piramit benzeri bir yap y izler, risk katmanland rmas yap lmas gereken bütün hastalarda klinik de erlendirme yap l r, ço unlu unda invazif olmayan bir iskemi ve ventrikül ifllevi de erlendirmesine geçilir ve nihayet seçilmifl bir bölümde de koroner arteriyografi yap l r. Klinik de erlendirmeyle risk katmanland rmas Klinik öykü ve fizik muayene, çok önemli prognostik bilgiler verebilmektedir. Bu düzeyde elektrokardiyografi kolayca risk katmanland rmas na eklenebilmekte ve daha önceki bölümlerde irdelenen laboratuvar testlerinin sonuçlar da risk tahminini daha da de ifltirebilmektedir. Diyabet, hipertansiyon, metabolik sendrom, o s radaki sigara al flkanl ve yüksek total kolesterolün (tedavisiz veya tedaviye ra men), kararl angina olan hastalarda veya koroner arter hastal saptanan di er hasta gruplar nda istenmeyen bir sonlan m için tahmin etmeni oldu u saptanm flt r. leri yafl, geçirilmifl ME, 77,78 kalp yetersizli i semptom ve bulgular, 77-79 ve ortaya ç kma paterni (yeni ortaya ç km fl veya ilerleyici) ve özellikle tedaviye yan t vermiyorsa, anginan n fliddeti de dikkate al nmas gereken önemli faktörlerdir. 80-82 Koroner arteriyografi yap lan hastalarda tipik anginan n önemli bir prognostik faktör oldu u gösterilmekle birlikte, tipik anginan n prognozla olan iliflkisi, koroner arter hastal yayg nl yla olan iliflkisinden etkilenmektedir. Ancak anginan n ortaya ç kma paterni, angina s kl ve istirahatte EKG anormallikleri, sa kal m ve ME geçirmeksizin sa kal m için ba ms z tahmin etmenleridir ve özellikle de erlendirmeden sonraki bir y lda olmak üzere, sonlan m tahminde basit bir puanlamada kullan lmak üzere birlefltirilebilir (fiekil 2). Angina puan n n prognoz üzerindeki etkisi üç y ldan sonra belirgin de ildir ve ventrikül ifllevleri korundu unda en yüksek düzeydedir. 72,80 Fizik muayene de riski belirlemeye yard mc olabilir. Periferik damar hastal (ister alt ekstremite, ister karotiste olsun) varl, 177

Puan=angina seyri x (1 + s kl k) + ST/T anormallikleri Kararl =0 (5 e kadar) (6 puan) lerleyici=1 Noktürnal a r =2 Karars z=3 fiekil 2 Prognostik angina puan. Prognozun tahmin edilmesinde anginan n ortaya ç kma paterni kullan labilir. 80 kararl angina hastalar nda daha sonraki kardiyovasküler olaylar aç s ndan riski yüksek olan bir grubu belirlemektedir. Ayr ca kalp yetersizli iyle (sol V ifllevini yans tan) iliflkili bulgular da istenmeyen bir prognoz gösterir. stirahat EKG sinde anormallikler bulunan kararl angina olan hastalar: geçirilmifl ME, LBBB, sol anterior hemiblok, solvh, ikinci veya üçüncü derecede AV blok ya da atriyal fibrilasyon (AF) olanlarda gelecekte kardiyovasküler olay ortaya ç kma riski, EKG si normal olanlardan daha yüksektir. Söz konusu çal flmalar n ço unun ileri anjiyografik de erlendirme için sevk edilen hastalarla yap ld kabul edilerek, kararl anginal seçilmemifl bir hasta toplulu unda temel riskin belirtilen çal flmalar n ço unda yer alan hastalardan daha düflük olmas mümkündür. Kararl anginada EKG ve laboratuvar testlerini de içeren klinik de erlendirmeyle risk katmanland rmas na iliflkin tavsiyeler (1) Bütün hastalarda ayr nt l klinik öykü ve VK ve/veya bel çevresini de içeren fizik muayene, ayr ca semptomlar n eksiksiz flekilde tan mlanmas, ifllevsel bozukluk boyutlar n n belirlenmesi, t bbi öykü ve kardiyovasküler risk profili (Kan t düzeyi B) (2) Bütün hastalarda istirahat EKG si (Kan t düzeyi B) Stres testiyle risk katmanland rmas Stres testi, tek bafl na ya da görüntülemeyle birlikte egzersizle veya farmakolojik yolla stres fleklinde yap labilir. Stres testinden elde edilen prognostik bilgiler yaln zca basit bir iki bileflenli yan t olarak iskemi saptanmas yla ilgili olmay p, iskemik efli i, iskemi boyutlar ve fliddeti (görüntüleme teknikleri için) ve ifllevsel kapasiteyi de (egzersiz testi için) gösterir. Stres testi tek bafl na gelecekteki olaylar tahmin için yetersizdir. Egzersiz testiyle risk katmanland rmas, klinik muayeneden kolayca elde edilebilecek verileri de içeren bir sürecin parças olmal, tek bafl na yap lmamal d r. Yani stres testi, hastan n risk durumuna iliflkin ek bilgiler sa lamak için yap lmaktad r. KAH oldu undan kuflkulan lan ya da KAH bulundu u bilinen semptomatik hastalarda, acil kalp kateterizasyonu endikasyonu bulunmad kça, gelecekteki kardiyak olay riskini de erlendirmek amac yla stres testi yap lmal d r. Ancak stres testlerine iliflkin rastgele yöntemli çal flma yay mlanmam flt r ve bu nedenle veritaban nda yaln zca gözleme dayanan çal flmalar yer almaktad r. lk yap lacak stres testinin seçimi, hastan n istirahat EKG si, fizik egzersiz yetisi, lokal uzmanl k ve mevcut teknolojilere dayand r lmal d r. Duke yürüme band puan Dakika olarak egzersiz süresi n mm ST çökmesi x 5 -n Angina (k s tlay c de il x 4) -n Angina (k s tlay c x 8) -n Risk 1 y ll k mortalite Düflük risk 5 %0.25 Orta 4-10 %1.25 Yüksek -11 %5.25 fiekil 3 Duke yürüme band puan. 88 Egzersiz EKG si. Egzersiz EKG sinin koroner arter hastal ndan kuflkulan lan ya da KAH oldu u bilinen hastalarda risk katmanland rmas nda önemli bir gereç oldu u yayg n flekilde do rulanm flt r. Prognostik egzersiz testi göstergeleri aras nda, egzersiz kapasitesi ve egzersizle ortaya ç kan iskemi (klinik ve elektrokardiyografik) yer al r. Maksimum egzersiz kapasitesi istikrarl bir prognostik göstergedir; bu ölçü istirahatte ventriküler ifllev bozuklu unun boyutlar ndan ve egzersizin ortaya ç kard daha fazla sol V ifllev bozuklu undan en az ndan k smen etkilenmektedir. 29,83 Ancak egzersiz kapasitesi yafl, genel fiziksel durum, eflzamanl hastal klar ve psikolojik durumdan da etkilenmektedir. Egzersiz kapasitesi, maksimum egzersiz süresi, eriflilen maksimum MET, Watt olarak elde edilen maksimum iflyükü, maksimum kalp h z ve çift (h z-bas nç) ürünle ölçülebilir. Egzersiz kapasitesini ölçmede kullan lan özgül de iflkenin hangisi oldu u, de erlendirmede bu parametrenin de dikkate al nmas na göre daha az önem tafl maktad r. KAH bulundu u bilinen, sol V ifllevleri normal ya da hafifçe bozuk olan hastalar aras nda 5 y ll k sa kal m, egzersiz tolerans daha iyi olan hastalarda daha fazlad r. 29,77,84-86 Birkaç çal flmada, birden çok egzersiz de iflkeninin prognostik bir puanlama için birlefltirilmesi denenmifltir. Belirli bir hastada, egzersiz doru unda kalp h z, ST segmenti çökmesi, test s ras nda angina olup olmamas, doruk iflyükü ve ST segmenti e imi kombinasyonu gibi birkaç egzersiz de iflkeni içeren çokde iflkenli analiz, stres testinin klinik de erini önemli ölçüde art rmaktad r. 84,87-89 Duke yürüme band puan (Duke treadmill score; DTS), egzersiz süresi, ST de iflikli i ve egzersiz s ras nda anginay birlefltirerek hastan n riskini hesaplayan, geçerlili i çok iyi gösterilmifl bir ölçektir 84-88 (fiekil 3). KAH varl ndan kuflkulan lan bir hasta toplulu unda bu puan n ilk tan mlanmas nda, düflük risk gösteren puanlar alan hastalar n üçte ikisinde 4 y ll k sa kal m oran %99 (ortalama y ll k mortalite oran %0.25) ve yüksek risk gösteren puanlar alan hastalarda da 4 y ll k sa kal m oran %79 dur (ortalama y ll k motalite oran %5). DTS gibi puanlar kullan lan ya da kullan lmayan durumlarda, egzersiz ve klinik parametrelerin birlefltirilmesinin, koroner arter hastal bulundu u bilinen veya bu hastal ktan kuflkulan lan bir hasta toplulu unda yüksek ve düflük risk gruplar n birbirinden ay rt etmede etkili bir yöntem oldu- u gösterilmifltir. Stres ekokardiyografisi. Stres ekokardiyografisi de hastalar daha sonra geliflebilecek kardiyovasküler olay riskine göre katmanland rmada etkili bir flekilde kullan labilir 41,90 ve mükemmel bir negatif tahmin de erine sahiptir; 91,92 testin negatif sonuç verdi i hastalarda kat olay oran (ölüm veya ME) y lda <%0.5 tir. Gelecekte olay ortaya ç kma riski, hem istirahatte duvar hareketi anormalliklerinin say s ndan hem de stres ekokardiyografisinde ortaya ç kar labilen duvar hareketi anormalliklerinden etkilenir ve daha fazla istirahat anormalli i ve daha fazla ortaya ç kar labilen iskemi varl, daha yüksek riskle iliflkilidir. 38 Yüksek riskli bir hasta kohortunun belirlenmesi, ileri incelemeler ve/veya giriflimlerin do ru seçilmesine olanak sa lar. 178

Stresle perfüzyon sintigrafisi. Normal stres miyokard perfüzyonu görüntüleri, selim bir prognoz aç s ndan güçlü tahmin de eri tafl r. Binlerce hasta içeren birkaç çal flmada, normal stres perfüzyon incelemesinin gelecekte y lda <%1 kardiyak ölüm ve miyokard infarktüsü oran yla iliflkili oldu u bulunmufltur ve bu de er neredeyse toplum genelindeki kadard r. Göründü ü kadar yla, bunun tek istisnas, yüksek riskli yürüme band EKG puan veya istirahatte a r sol V ifllev bozuklu u bulunanlar aras nda normal perfüzyon görüntüleri elde edilen hastalard r. 93 Tersine, stres perfüzyon sintigrafisinde anormal bulgular n, fliddetli KAH ve daha sonraki kardiyak olaylarla iliflkili oldu u saptanm flt r. Stresle ortaya ç kar lan büyük boyutlu perfüzyon defektleri, birden çok koroner arter alan nda defektler, stres sonras geçici iskemik sol V dilatasyonu ve talyum 201 ile incelenen hastalarda, egzersizden sonra veya farmakolojik stres görüntülerinde akci er tutulumunda artma, istenmeyen prognostik göstergelerdir. 46,94 Egzersizle stres görüntülemesi, semptomlar, egzersiz tolerans ve egzersize hemodinamik yan ta iliflkin, tek bafl na ekokardiyografi verileri veya perfüzyon verilerinden elde edilenlere eklenen bilgiler nedeniyle, farmakolojik stres görüntülemesinden daha fazla prognostik bilgi sa lar. Egzersiz yapabilen kararl anginal hastalarda egzersizle stres EKG sine göre risk katmanland rmas na iliflkin tavsiyeler (1) Bafllang ç de erlendirmesi yap lan, anlaml istirahat EKG anormalli i olmayan bütün hastalar (Kan t düzeyi B) (2) Kararl koroner arter hastal olan hastalarda semptom düzeyinde anlaml de iflme olduktan sonra (Kan t düzeyi C) Ia (1) Revaskülarizasyondan sonra, semptomatik durumda anlaml bozulma olan hastalar (Kan t düzeyi B) Egzersiz yapabilen kararl anginal hastalarda egzersizle stres görüntülemesine (perfüzyon veya ekokardiyografi) göre risk katmanland rmas na iliflkin tavsiyeler (1) Stres s ras ndaki EKG de iflikliklerinin do ru yorumlanmas n önleyen WPW, LBBB, >1 mm ST çökmesi, pacemaker ritmi gibi istirahatte EKG anormallikleri (Kan t düzeyi C) (2) Kesin sonuca vard rmayan egzersiz EKG si olan, ancak hastal k olas l orta veya yüksek düzeydeki hastalar (Kan t düzeyi B) Ia (1) Revaskülarizasyondan sonra semptomlarda a rlaflma olan hastalar (Kan t düzeyi B) (2) Olanaklar, maliyet veya kiflisel kaynaklar n izin verdi i durumlarda, egzersiz EKG sine alternatif olarak (Kan t düzeyi B) Kararl anginada farmakolojik stres görüntülemesine (perfüzyon veya ekokardiyografi) göre risk katmanland rmas na iliflkin tavsiyeler (1) Egzersiz yapamayan hastalar Di er s n f I ve II endikasyonlar, egzersiz yapabilen ama yerel olanaklar n egzersizle görüntülemeyi içermedi i durumlarda, kararl anginada egzersizle stres görüntülemesi (perfüzyon veya ekokardiyografi) için oldu u gibidir. Ventrikül ifllevine göre risk katmanland rmas Uzun süreli sa kal m için en güçlü tahmin etmeni sol V ifllevidir. Kararl angina olan hastalarda sol V EF düfltükçe mortalite yükselmektedir. stirahat EF de erinin <%35 olmas, >%3 y ll k mortalite oran yla iliflkilidir. 77,79,95,96 CASS kay t çal flmas n n uzun süreli izlem verileri, ölüm vakalar n n %72 sinin, hasta toplulu unun sol V ifllev bozuklu u ya da a r koroner arter hastal olan %38 inde ortaya ç kt n göstermifltir. Ejeksiyon fraksiyonu >%50, %35-49 96 ve <%35 olan hastalarda 12 y ll k sa kal m oran s ras yla, %73, %54 ve %21 dir (P <0.0001). Öte yandan, EKG si normal ve klinik aç dan fliddetli KAH için riski düflük olan hastalarda prognoz mükemmeldir. 82 Ventrikül ifllevi, koroner anatomisine fazladan prognostik bilgiler kazand rmaktad r. Daha önce anahatlar belirtilen klinik de erlendirme, hangi hastalarda kalp yetersizli i bulundu unu, dolay s yla gelecekte kardiyovasküler olaylara iliflkin riskin önemli derecede artm fl oldu unu gösterebilir. Ancak asemptomatik ventrikül ifllev bozuklu u prevalans da dikkate al nmayacak kadar düflük de ildir 97-99 ve klinik kalp yetersizli inin iki kat na varan de erler bildirilmifl, bu durumun ortaya ç kmas nda majör risk faktörünün iskemik kalp hastal varl oldu u saptanm flt r. Ventrikül boyutlar n n, kararl angina olan hastalarda iki y ll k izlemde egzersiz testi sonuçlar na fazladan yararl prognostik bilgiler ekledi i gösterilmifltir. 100 Angina bulunmayan hipertansif hastalarla yap lan bir çal flmada, ventrikül yap s ve ifllevini de erlendirmek için ekokardiyografi kullan m, bütün hastalar n %37 sinin orta/düflük risk grubundan yüksek risk grubuna yeniden s n fland r lmas yla sonuçlanm flt r. 101 Avrupa hipertansiyon tedavi k lavuzlar nda hipertansif hastalara ekokardiyografi yap lmas tavsiye edilmektedir. 102 Anginal diyabet hastalar nda da özel bir dikkat gerekmektedir. Anginal diyabet hastalar nda ekokardiyografinin, hepsi de diyabetik hasta toplulu unda daha yayg n görülen, solvh ve sistolik ifllev bozuklu unun yan s ra diyastolik ifllev bozuklu unu da gösterme avantaj söz konusudur. Sonuçta, kararl angina olan hastalarda riske göre katmanland rmada ventrikül ifllevlerinin de erlendirilmesi arzu edilmektedir ve hipertansiyon ya da diyabet hastalar nda ventrikül hipertrofisi (ekokardiyografi veya MR ile) ve ventrikül ifllevinin de erlendirilmesi özellikle yararl d r. Di er hastalar n ço u için, ventrikül ifllevini belirlemeye yönelik inceleme seçimi, daha önce yap lm fl veya planlanmakta olan di er testlere ve baflka yöntemlerle tahmin edilen risk düzeyine ba l olacakt r. Örne in, stres görüntüleme testi yap lan bir hastada ek bir inceleme gerçeklefltirilmeden, ventrikül ifllevini tahmin etmek mümkün olabilir ya da düflük iflyükünde kuvvetli pozitif egzersiz testine dayan larak koroner arteriyografi için randevu verilen, geçirilmifl ME veya baflka bir ekokardiyografi endikasyonu olmayan bir hastada, arteriyografi s ras nda ventrikül sistolik ifllevi de de erlendirilebilir. Kararl anginada ventrikül ifllevinin ekokardiyografik de erlendirilmesiyle risk katmanland rmas na iliflkin tavsiyeler (1) Geçirilmifl ME, kalp yetersizli i semptom ya da bulgular veya istirahat EKG sinde anormallikler olan hastalarda istirahat ekokardiyografisi (Kan t düzeyi B) 179

(2) Hipertansif hastalarda istirahat ekokardiyografisi (Kan t düzeyi B) (3) Diyabet hastalar nda istirahat ekokardiyografisi (Kan t düzeyi C) S n f IIa (1) ME geçirmemifl, koroner arteriyografi çekilmesi için baflka neden bulunmayan, istirahat EKG si normal olan hastalarda istirahat ekokardiyografisi (Kan t düzeyi C) Koroner arteriyografiyle risk katmanland rmas Koroner arteriyografinin, akut koroner olaylara yol açma olas l - yüksek, hassas plaklar belirleme konusundaki bilinen s n rl yönlerine ra men, koroner arteriyografide lümende t kanman n yayg nl ve fliddeti ile koroner arter hastal yerlefliminin, angina olan hastalarda önemli prognostik göstergeler oldu u inand - r c bir flekilde gösterilmifltir. 79,95,103,104 Hastal k fliddeti ile daha sonra geliflecek kardiyak olay riski aras nda ba lant kurmak üzere, birkaç prognostik indeks kullan lmaktad r; bunlardan en basit ve en yayg n kullan lan, tek damar, iki damar, üç damar veya sol ana (LM) KAH fleklindeki s - n fland rmad r. T bbi tedavi uygulanan hastalar n yer ald CASS kay t çal flmas nda koroner arterleri normal olan kiflilerde 12 y ll k sa kal m oran %91 iken, tek damar hastal olanlarda %74, iki damar hastal olanlarda %59 ve üç damar hastal olanlarda da %50 dir (P <0.001). 96 LM koroner arterde a r darl k bulunan hastalarda t bbi tedaviyle prognoz kötüdür. A r proksimal sol anterior desendan (LAD) hastal k varl da sa kal m oran n anlaml düzeyde düflürmektedir. Üç damar hastal art >%95 proksimal solad darl bulundu unda, 5 y ll k sa kal m oran n n %54, solad darl olmayan üç damar hastal nda ise %79 oldu u bildirilmifltir. 104 Uygun yerde kullan ld nda, invazif olmayan testlerin istenmeyen olaylar aç s ndan kabul edilebilir düzeyde tahmin de eri söz konusudur. Bu, en fazla test öncesinde a r KAH olas l düflük oldu unda geçerlidir. Hesaplanan y ll k kardiyovasküler mortalite oran %1 ve alt nda oldu unda, prognozu olumlu yönde de ifltirilebilecek hastalar n belirlenmesi için koroner anjiyografi kullan m büyük bir olas l kla uygun de ildir. Tersine, y ll k kardiyovasküler mortalite oran >%2 olan hastalarda bu uygulama yerindedir. Orta düzeyde, y lda %1-2 risk tafl yan grupta, arteriyografiye ilerleme gereksinimine iliflkin kararlara, hastalardaki semptomlar, ifllevsel durum, yaflam tarz, meslek, eflzamanl hastal klar ve ilk tedaviye al nan yan t gibi çeflitli faktörler yön vermelidir. Toplumun ve medyan n mevcut t bbi teknolojiye ilgisinin artmas ve internet ve di er bilgi kaynaklar na eriflimin yayg nlaflmas yla, hastalar n genellikle kendi durumlar na iliflkin inceleme ve tedavi seçenekleri konusunda önemli boyutta bilgisi olacakt r. Hekimin görevi, hastan n belirli bir ifllemle ilgili risk ve potansiyel yarar veya yarar elde edememe olas l konusunda tam bilgilenmesini sa lamak ve kararlar na uygun flekilde rehberlik yapmakt r. Baz hastalar hâlâ giriflim yerine t bbi tedaviyi düflünebilir ya da kendilerine sunulan kan tlardan ba ms z olarak tan ya iliflkin kuflku düzeyini kabul edilemez bulabilir. Angina bulunan, invazif giriflimleri reddeden, revaskülarizasyondan kaç nmay ye leyen, PKG veya KABG için aday olmayan ya da bu giriflimlerle yaflam kalitesinde düzelme olmayacak hastalarda koroner arteriyografi yap lmamal d r. Kararl angina olan hastalarda koroner arteriyografiyle risk katmanland rmas na iliflkin tavsiyeler (1) nvazif olmayan testlere dayan larak, istenmeyen bir sonlan m için yüksek risk tafl yan hastalar, angina semptomlar hafif veya orta düzeyde olsa bile (Kan t düzeyi B) (2) fiiddetli kararl angina (Kanada Kardiyovasküler Derne i (CCS) S n fland rmas na göre S n f 3), özellikle semptomlar t bbi tedaviye yetersiz yan t veriyorsa (Kan t düzeyi B) (3) Majör kalp d fl cerrahi, özellikle damar cerrahisi (aort anevrizmas onar m, femoral bypass, karotis endarterektomisi) yap lmas planlanan, invazif olmayan testlerde orta-yüksek risk özellikleri tafl yan, kararl angina olan hastalar (Kan t düzeyi B) Ia (1) nvazif olmayan testlerde kesin sonuç al namayan veya de iflik invazif olmayan testlerden çeliflkili sonuçlar al nan hastalar (Kan t düzeyi C) (2) PKG prognoz aç s ndan önemli bir alana uyguland nda, PKG den sonra tekrar darl k geliflme riski yüksek olan hastalar (Kan t düzeyi C) Kararl anginan n de erlendirilmesinde incelemelerin rutin kullan m na iliflkin tavsiyelerin özeti, tan ve prognozla iliflkili kan t düzeyleriyle birlikte Tablo 5 ve 6 da sunulmufltur. Tan ya yönelik özel durumlar: Koroner arterlerin normal oldu u durumda angina Gö üs a r s semptomlar nedeniyle koroner arteriyografi yap - lan hastalar n, baflta kad nlar olmak üzere önemli bir bölümünde anlaml KAH yoktur. 105 Bu hastalarda gö üs a r s n n özellikleri afla daki üç olas l ktan birini düflündürür: (i) anginal olmayan a r, (ii) vazospastik angina da dahil olmak üzere, atipik angina, (iii) kardiyak Sendrom X. Sendrom X Klinik tablo. Sendrom X in üzerinde tam anlaflmaya var lm fl bir tan m bulunmamakla birlikte, klasik Sendrom X tarifine uymak için flu üç özellik bulunmal d r (1) egzersizle ortaya ç kan tipik angina (tek bafl na veya istirahat anginas ve dispneyle birlikte) (2) pozitif egzersizle stres EKG si veya baflka stres görüntüleme testleri (3) normal koroner arterler Gö üs a r s s k ortaya ç kar ve anginal ataklar genellikle haftada birkaç kez, ancak kararl bir paternle görülür. Bu nedenle, Sendrom X kronik kararl anginaya benzer. Ancak Sendrom X çal flmalar nda incelenen hastalardaki klinik tablolar çok de iflkendir ve genellikle egzersiz s ras nda ortaya ç kan gö üs a r s n n yan nda istirahat anginas da bulunur. 107 Sendrom X bulunan hastalar n bir altgrubunda, mikrovasküler ifllev bozuklu u varl gösterilebilir ve buna s kl kla mikrovasküler angina ad verilir. 108 Gö üs a r s ve normal koroner arterleri olan hasta toplulu unda tek bafl na ya da ventriküler hipertrofiyle birlikte arteriyel hipertansiyon s k görülmektedir. Hipertansif kalp hastal n- 180

Tablo 5 Kararl anginan n de erlendirilmesinde rutin invazif olmayan incelemelere iliflkin tavsiyelerin özeti Test Tan için Prognoz için Tavsiye Kan t Tavsiye Kan t s n f düzeyi s n f düzeyi Laboratuvar testleri Tam kan say m, kreatinin I C I B Açl k glukozu I B I B Açl k lipid profili I B I B hs C-reaktif protein, homosistein, lp(a), ApoA, ApoB IIb B IIb B EKG lk de erlendirme I C I B Angina epizodu s ras nda I B Birbirini izleyen kontrollerde rutin periyodik EKG IIb C IIb C Ambulatuar EKG monitörizasyonu Aritmi kuflkusunda I B Vazospastik angina kuflkusunda IIa C Normal egzersiz testi olan angina kuflkusunda IIa C Akci er filmi Kalp yetersizli i kuflkusu veya kardiyak oskültasyonda anormallik oldu unda I B I B Anlaml akci er hastal kuflkusunda I B Ekokardiyogram Kalp yetersizli i kuflkusu, anormal oskültasyon, anormal EKG, I B I B Q dalgalar, dal blo u, belirgin ST de iflikli inde Geçirilmifl M de I B Hipertansiyon veya diabetes mellitusta I C I B/C SolV ifllevi alternatif flekilde de erlendirilmeyecek olan orta ya da düflük riskli hastalarda IIa C Egzersizle EKG Hasta egzersiz yapam yor veya EKG yorumlanamaz nitelikte de ilse, I B I B ilk de erlendirme için ilk s rada uygulan r KAH bulundu u bilinen, semptomlarda anlaml kötüleflme olan hastalar I B Angina kontrol alt na al nd ktan sonra rutin periyodik test olarak IIb C IIb C Egzersizle görüntüleme tekni i (eko ya da sintigrafi) EKG si yorumlanamayan hastalarda ilk de erlendirmede I B I B Egzersiz testi kesin sonuca vard rmayan I B I B (ama yeterli egzersiz tolerans na sahip) hastalarda Revaskülarizasyondan sonra angina ortaya ç kanlarda IIa B IIa B Revaskülarizasyon planlan rken iskemi yerinin belirlenmesinde IIa B Arteriyografideki orta dereceli lezyonlar n ifllevsel fliddetinin IIa C de erlendirilmesinde Farmakolojik stres görüntülemesi Egzersiz yapamayan hastalarda I B I B Egzersiz tolerans kötü oldu undan egzersiz testi kesin sonuca vard ramayan I B I B hastalarda Miyokard canl l n n de erlendirilmesinde IIa B Di er endikasyonlar, yerel olanaklar n egzersiz testinden daha çok farmakolojik IIa B IIa B testler lehinde oldu u egzersiz görüntülemesindeki gibidir nvazif olmayan BT ile arteriyografi Hastal k olas l düflük, stres testi karar verdirmeyen veya pozitif stres testinde IIb C da endotel ifllev bozuklu u, 109 solvh, diyastolik ifllev bozuklu- uyla birlikte interstisyel ve perivasküler fibrozis, 110 miyokardiyal ve koroner ultrastrüktürel de ifliklikler 111 ve koroner ak fl yede- inde azalma vard r. 112 Bu de ifliklikler ayr ayr ya da birlikte, miyokard oksijen gereksinimine göre koroner kan ak fl n bozabilir ve anginaya neden olabilir. Ço u zaman bu tür vakalarda tedavi, kardiyovasküler sistemin ifllevsel ve yap sal bütünlü ünü yeniden kazand rmak için hipertansiyonun kontrolü üzerinde odaklanmal d r. 113 Prognoz. Sendrom X olan hastalarda mortalite aç s ndan prognozun olumlu oldu u izlenimi edinilmekle birlikte, 114 bu hastalarda morbidite yüksektir 115,116 ve bu durum s kl kla gö üs a r s ataklar n n devam etmesi ve yeniden hastaneye baflvurmayla iliflkilidir. 117 Bu hasta toplulu unda endotel ifllev bozuklu u varl n saptaman n, ileride aterosklerotik koroner hastal geliflme riski tafl yan 118 ve daha önce düflünüldü ünden daha az selim prognoza sahip bir altgrubu 116 gösterebilece ine iliflkin kan tlar giderek artmaktad r. Sendrom X tan s Egzersizle angina ortaya ç kan bir hastada arteriyografide koroner arterler normal ya da t kanmam fl bulunur ama egzersize 181

Tablo 6 Kararl anginada revaskülarizasyona iliflkin tavsiyelerin özeti Endikasyon Prognoz için a Semptomlar için b Çal flmalar Tavsiye Kan t Tavsiye Kan t s n f düzeyi s n f düzeyi PKG (PKG için uygun anatomi, uygun risk katmanland rmas ve hastayla görüflülmüfl oldu u varsay larak) T bbi tedaviye ra men CCS -IV angina I A ACME, MASS ve tek damar hastal T bbi tedaviye ra men CCS -IV angina I A RITA 2, VA-ACME ve çoklu damar hastal (diyabetik de il) laçlarla minimum semptomlar (CCS ) IIb C ACIP ve bir, iki veya üç damar hastal oldu u halde genifl alanda iskemi gösteren nesnel kan tlar KABG (cerrahiye uygun anatomi, uygun risk katmanland rmas ve hastayla görüflülmüfl oldu u varsay larak) Angina ve sol ana koroner kök hastal I A I A CASS, Avrupa Koroner cerrahi çal flmas, VA Çal flmas, Yusef meta-analizi Angina, üç damar hastal ve genifl alanda I A I A iskemi gösteren nesnel kan tlar Angina, üç damar hastal ve I A I A bozuk ventrikül ifllevleri Angina ve proksimal solad de hastal k da dahil I A I A olmak üzere iki veya üç damar hastal Çoklu damar hastal yla CCS -IV IIa B I B BARI, GABI, ERACI-I, angina (diyabetik) SoS, ARTs, Yusef ve ark., Hoffman ve ark. CCS - IV angina ve çok I A damar hastal (diyabetik de il) T bbi tedaviye ra men CCS - IV angina I B MASS ve proksimal solad de a r hastal k da dahil olmak üzere tek damar hastal T bbi tedaviye ra men CCS - IV IIb B angina ve proksimal solad de a r hastal k hariç olmak üzere tek damar hastal laçlarla semptomlar n minimum (CCS ) oldu u IIb C ACIP angina ve bir, iki ya da üç damar hastal olmakla birlikte, genifl alanda iskemi gösteren nesnel kan tlar Semptomatik aç dan revaskülarizasyona iliflkin tavsiyeler, kan tlar n mevcut oldu u semptomatik dereceler yelpazesini dikkate almakta olup, bütün semptomatoloji yelpazesi boyunca revaskülarizasyon yap lmas na yönelik bir talimat olarak de il, belirtilen flekilde kullan lmal d r. CCS= Kanada Kardiyoloji Derne i (Cardiac Canadian Society) a Prognoz, mortalite, kardiyak veya kardiyovasküler mortalite ya da miyokard infarktüsüyle birlikteki mortalite üzerindeki etkilerle iliflkilidir b Semptom, angina s n f, egzersiz süresi, yürüme band testinde anginaya kadar geçen süre, angina için yeniden hastaneye yat r lma ya da ifllevsel kapasite ya da yaflam kalitesine iliflkin di er parametrelerde de iflikliklerle iliflkilidir. ba l iskeminin nesnel bulgular (egzersiz EKG sinde ST çökmesi, sintigrafiyle iskemik de ifliklikler) saptan rsa, Sendrom X tan s konulabilir. Bu a r n n, özefageal dismotilite, fibromiyalji ya da kostokondritin neden oldu u kardiyak olmayan gö üs a r s ndan ay rt edilmesi gereklidir. Uygun provokasyon testleriyle koroner arter spazm n n da d fllanmas gerekir. Endotel ifllev bozuklu u, asetilkoline epikardiyal koroner arter çap yan t yla belirlenebilir. Asetilkolin provokasyonu kullan larak yap lan invazif test, vazospazm d fllayarak ve daha kötü bir prognozla iliflkili olabilen endotel ifllev bozuklu unu ortaya ç kararak, ikili bir amaca hizmet edebilir. Belirli koflullar alt nda, örne in yayg n radyonüklid perfüzyon defekti ya da stres testinde duvar hareketi anormalli- i varl ve anjiyografik olarak düzensiz bir arter için, atlanm fl olabilecek obstrüktif lezyonlar d fllamak için intrakoroner ultrason düflünülebilir. Endotel ifllev bozuklu u bulunmad nda söz konusu olan mükemmel prognoz vurgulanmal ve hastaya durumun selim seyri konusunda güvence verilmelidir. Sendrom X klasik üçlemesi bulunan hastalarda incelemelere iliflkin tavsiyeler (1) Angina ile normal veya t kal olmayan koroner arterler bulunan hastalarda, ventrikül hipertrofisi ve/veya diyastolik ifllev bozuklu u varl n de erlendirmek üzere istirahat ekokardiyografisi (Kan t düzeyi C) Ib (1) Arteriyogram görsel olarak normalse, endotele ba ml koroner ak fl yede ini de erlendirmek, vazospazm d fllamak için koroner arteriyografi s ras nda intrakoroner asetilkolin (Kan t düzeyi C) Ib (1) Anjiyografik görünümler tamamen normal olmaktan daha 182

çok obstrüktif olmayan bir lezyon düflündürüyorsa atlanm fl obstrüktif lezyonlar d fllamak üzere intrakoroner ultrason, koroner ak fl yede i veya fraksiyonel ak fl yede i ve yayg n iskemi alan n belirlemek için stresle görüntüleme teknikleri (Kan t düzeyi C) Vazospastik/varyant angina Klinik tablo. Varyant veya vazospastik anginal hastalar tipik olarak istirahatte lokalize a r yla baflvurur, a r eforla ortaya ç kmaz ya da sadece bazen eforla belirir. Nitratlar genellikle a r y dakikalar içinde ortadan kald r r. Bu tür semptomlar tan mlamak için vazospastik veya varyant angina terimleri kullan labilirse de, Prinzmetal anginas da kullan lmaktad r. 119 Egzersiz tolerans - n n korundu u, istirahatte ortaya ç kan angina, gösterilebilen vazospazm bulunmadan, anlaml obstrüktif koroner arter hastal - nda görülebilmektedir ve tedavisi tipik semptomlar için anahatlar yla belirtildi i flekilde yap l r. Anlaml koroner arter hastal veya koroner spazm ve gösterilebilen iskeminin bulunmad durumlardaki gö üs a r lar nda, kalp d fl ndaki a r nedenleri düflünülmeli ve geleneksel birincil korunma kurallar na da uyulmal d r. Öyküsü spastik angina düflündüren hastalar n önemli bir bölümünde obstrüktif koroner arter hastal vard r ve bu hastalarda vazospastik angina, sabit koroner lezyonlara ba l tipik efor anginas yla eflzamanl görülebilmektedir. Vazospazm sigaraya, elektrolit bozukluklar na (potasyum, magnezyum), kokain kullan m na, so uk uyar s na, otoimmün hastal klara, hiperventilasyona veya insülin direncine yan t olarak ortaya ç kabilmektedir. Do al seyir ve prognoz. Vazospastik anginan n prognozu, altta yatan KAH yayg nl na dayan r. Anjiyografik aç dan anlaml obstrüktif hastal k bulunmayan hastalarda ölüm ve miyokard infarktüsü vakas s k olmamakla birlikte, ortaya ç kabilmektedir. 120 Obstrüktif olmayan lezyonlar n bulundu u hasta toplulu- unda koroner ölümün y lda yaklafl k %0.5 oldu u bildirilmekte; 121 ancak stenotik lezyonlar üzerine spazm eklenenlerde prognoz anlaml ölçüde daha kötüdür. 122 Vazospastik angina tan s EKG. Vazospazm s ras nda EKG nin klasik olarak ST yükselmesi gösterdi i bildirilmektedir. 119 Baflka hastalarda ST çökmesi oldu- u da belgelenirken, 123 baz lar nda hiç ST segmenti de iflikli i olmamaktad r. 124,125 Ancak ataklar h zla iyileflme e ilimi gösterdi- inden, 12 derivasyonlu EKG ile belgelemek zor olabilir. Tekrarlanan 24 saatlik EKG monitörizasyonu, bu hastalarda anginal semptomlarla iliflkili ST segmenti de iflikliklerini saptayabilir. 126 Koroner arteriyografi. Angina s ras nda ST yükselmesinin gösterilmesi ve normal bir koroner arteriyogram, varyant angina tan - s olas l n n yüksek oldu una iflaret etmekle birlikte, daha az belgelendirilebilen ya da klinik tablosu belirgin olmayan vakalarda genellikle tan konusunda bir belirsizlik vard r. Ayr ca, koroner vazospazm n ne oldu una iliflkin kesin anlaflmaya var lm fl bir tan m da bulunmamaktad r. Semptomlar vazospastik angina düflündüren hastalarda koroner arteriyografi s ras nda spontan spazm ancak arada s rada gözlemlenmektedir. Dolay s yla, koroner vazospazm göstermek için s kl kla provokasyon testleri kullan lmaktad r. Hiperventilasyon ve so uk presör testinin duyarl l, koroner spazm için biraz s n rl d r. 127 Bu nedenle, bugün ço u merkezde koroner arter içine asetilkolin enjeksiyonu uygulanmakla birlikte, 128 intrakoroner ergonovin provokasyonu da buna benzer sonuçlar verebilmektedir. 129,130 Koroner arteriyografi yap lmaks z n provokasyon testi yap lmas veya koroner arteriyografide yüksek dereceli obstrüktif lezyonlar saptanan hastalarda provokasyon testleri yap lmas tavsiye edilmemektedir. Vazospastik anginadan kuflkulan ld nda tan testlerine iliflkin tavsiyeler (1) Mümkünse angina s ras nda EKG (Kan t düzeyi B) (2) Nitratlar ve/veya kalsiyum antagonistleriyle geçen, karakteristik epizodik gö üs a r s ve ST segmenti de ifliklikleri olan hastalarda, altta yatan koroner arter hastal n n boyutlar n belirlemek için koroner arteriyografi (Kan t düzeyi B) Ia (1) Klinik tablosu koroner spazma uyan ve koroner arteriyografide normal bulgular veya t kanmaya yol açmayan lezyonlar gözlemlenen hastalarda koroner spazm saptamak üzere intrakoroner provokasyon testleri (Kan t düzeyi B) (2) ST de iflikliklerini saptamak üzere ambulatuar ST segmenti monitörizasyonu (Kan t düzeyi C) Tedavi Tedavinin hedefleri Miyokard infarktüsü ve ölümü önleyerek prognozu olumlu yönde etkilemek Koroner arter hastal nda miyokard infarktüsü ve ölümü önlemeye yönelik çabalar, birincil olarak akut trombotik olaylar n insidans n ve ventriküler ifllev bozuklu u geliflmesini azaltmak üzerinde yo unlaflmaktad r. Yaflam tarz de ifliklikleri ve ilaç tedavisi, akut plak y rt lmas ve trombotik t kanmaya yatk nl k oluflturan, trombosit aktivasyonu ve fibrinolitik ve enflamatuar anormalliklerin azalt lmas yla aterosklerotik hastal n do al seyrini de ifltirmede ve koroner plaklar istikrarl hale getirmede yaflamsal bir rol oynamaktad r. Bu tür giriflimler, koroner aterosklerozun ilerlemesini durdurabilir veya gerilemesini sa layabilir. Belirli koflullarda, örne in, tehlike alt ndaki miyokard n büyük bölümüne kan getiren koroner arterlerde a r lezyonlar bulunan hastalarda revaskülarizasyon, mevcut perfüzyonu art rmak veya alternatif perfüzyon yollar sa lamak yoluyla prognozu olumlu yönde de ifltirecek ek f rsatlar sa layabilir. Semptomlar n en düflük düzeye indirilmesi veya ortadan kald r lmas için Angina semptomlar n n en düflük düzeye indirilmesinde veya ortadan kald r lmas nda yaflam tarz de ifliklikleri, ilaçlar ve revaskülarizasyonun rolü olmakla birlikte, hepsi birden ayn hastada rol oynamayabilir. Genel yaklafl m Hastalar ve yak nlar na, angina pektorisin seyri, bu tan n n sonuçlar ve tavsiye edilebilecek tedaviler konusunda bilgi verilmelidir. Hastalara, anginaya yol açan aktivite s ras nda en az ndan k saca dinlenmeleri ve semptomlar n akut flekilde ortadan kald - r lmas için dilalt nitrat kullan m konusunda tavsiyelerde bulu- 183

nulmal d r. Ayr ca hastaya dilalt nitrat kulland ilk birkaç durumda potansiyel hipotansiyona karfl korunmak için oturmas ve bafl a r s gibi baflka olas yan etkiler konusunda uyar da bulunmak yararl olacakt r. Eforla ortaya ç kaca bilinen angina epizodlar n önlemek için profilaktik nitrat kullan m da teflvik edilebilir. Hastalara angina istirahatten sonra >10-20 dakika devam etti inde ve/veya dilalt nitratla geçmedi inde sa l k kurulufllar - na baflvurmalar gerekti i bildirilmelidir. Bu duruma katk da bulunmufl olabilecek ve prognozu etkileyebilecek, fiziksel aktivite, sigara ve beslenme al flkanl gibi yaflam tarz konular na özellikle dikkat edilmelidir. Klinik Pratikte Kardiyovasküler Hastal klardan Korunmada Avrupa Dernekleri Üçüncü Birleflik Görev Grubu tavsiyelerine uyulmal d r. 71 Sigara b rakt r lmal, hastalar n esas olarak sebze, meyve, bal k ve kümes hayvanlar ndan oluflan bir Akdeniz diyeti benimsemesi tavsiye edilmelidir. Diyette gereken de iflikli in yo unlu- u, total kolesterol ve LDL kolesterolü düzeyleri ve di er lipid anormalliklerince belirlenebilir. 131 Fazla kilolu olan bireylerde kilo verdirici bir diyet uygulanmal d r. Makul miktarlarda alkol yararl olabilirse de, 132 afl r alkol tüketimi zararl d r. Omega-3 ya asitlerinden (n-3 çoklu doymam fl ya asitleri) zengin bal k ya lar, hipertrigliseridemiyi azaltmada yararl d r ve GISSI-Prevenzione çal flmas nda günde bir bal k ya kapsülüyle (Omacor) takviyenin k sa süre önce ME geçiren hastalarda ani ölüm riskini azaltt gösterilmifltir. 133 Bal k tüketimini en az haftada bir kez olacak flekilde beslenme giriflimi yap lmas tavsiye edilmektedir. 134,135 Antioksidanlar ve di er vitaminlerle takviyeler tavsiye edilmemektedir. Fiziksel aktivite, egzersiz tolerans n art rd, semptomlar azaltt ve vücut a rl, kan ya lar, kan bas nc, glukoz tolerans ve insüline duyarl l k üzerinde olumlu etkilerde bulundu- undan, hastan n s n rlar içinde yer alacak flekilde teflvik edilmelidir. KAH patogenezinde stresin rolü hâlâ tart flmal olmakla birlikte, psikolojik faktörlerin angina ataklar n tetikledi ine kuflku yoktur. Ayr ca angina tan s s kl kla afl r derecede anksiyeteye yol açmaktad r. Makul ölçüler içinde güvence vermek zorunludur ve hastalar gevfleme teknikleri ve di er stresle bafla ç kma yöntemlerinden yarar görebilir. Hipertansiyon, diyabet ve di er hastal klar Diyabet ve hipertansiyon gibi, eflzamanl hastal klar uygun flekilde tedavi edilmelidir. KVH dan korunmaya iliflkin Görev Grubu bildirisinin 71 koroner kalp hastal (angina olan ve koroner arter hastal invazif ya da invazif olmayan yöntemlerle gösterilen hastalar içeren) olan hastalarda hipertansiyona yönelik farmakolojik tedavi için daha düflük bir eflik (130/85) benimsenmesini tavsiye etmesi özellikle dikkat çekici bir noktad r. Eflzamanl diyabet veya böbrek hastal bulunanlar, <130/80 mm Hg l k bir kan bas nc hedefi gözetilerek tedavi edilmelidir. 102 Diyabet, kardiyovasküler komplikasyonlar için güçlü bir risk faktörüdür ve iyi bir glisemik kontrol ve di er risk faktörlerine dikkat edilerek tedavi edilmelidir. 102,136,137 Diyabetik hastalarda çok faktörlü giriflim gerçekten de hem kardiyovasküler hem de di er diyabetik komplikasyonlar belirgin ölçüde azalt yor olabilir. 138 K sa bir süre önce, Tip II diyabet hastalar nda di er hipoglisemik ilaçlar n yan na pioglitazon eklenmesinin, ölüm, ME veya inme riskini %16 azaltt gösterilmekle birlikte, bir dizi vasküler komplikasyonu içeren birincil son nokta azalmam flt r. 139 Ayr ca anemi ve varsa hipertiroidi de düzeltilmelidir. Cinsel birleflme Cinsel birleflme anginay tetikleyebilir. Cinsel birleflmeden önce nitrogliserin al nmas yararl olabilir. Erektil ifllev bozuklu u tedavisinde kullan lan sildenafil, tadafil veya vardenafil gibi fosfodiesteraz inhibitörleri, egzersiz süresi aç s ndan yararlar sa layabilmekle ve KAH olan erkeklerde güvenle reçetelenebilmekle birlikte, uzun etkili nitrat kullananlara verilmemelidir. 140 Kararl angina pektorisin farmakolojik tedavisi Kararl angina pektoris tedavisinde farmakolojik tedavinin hedefleri, semptomlar n fliddetini ve/veya s kl n azaltarak yaflam kalitesini düzeltmek ve hastan n prognozunu iyilefltirmektir. Prognozu iyilefltirmek için farmakolojik tedavi Antitrombositer ilaçlar Kararl angina olan hastalarda yarar ve risk aras nda olumlu bir oran söz konusu oldu undan, koroner trombozunu önlemek için antitrombositer tedavi endikasyonu vard r. Ço u vakada en seçkin ilaç düflük dozda aspirindir ve baz hastalar için klopidogrel de düflünülebilir. Düflük dozda aspirin Arteriyel trombozdan farmakolojik korunman n temel tafl n aspirin oluflturmaktad r. Bu ilaç COX-1 i ve dolay s yla tromboksan üretimini geri dönüflsüz flekilde inhibe ederek etkisini gösterir; bu inhibisyon, aspirinin 75 mg/gün kronik kullan m yla tamamlanmaktad r. 141 Aspirinin 75-150 mg/gün dozunun alt nda ve üstünde sa lad görece risk azalmas düfltü ünden, optimum antitrombositer aspirin dozunun 75-150 mg/gün oldu u izlenimi edinilmifltir. 142 Antitrombositer etkilerinin tersine, aspirinin gastrointestinal yan etkileri doz yükseldikçe artmaktad r. 141 Kafaiçi kanamaya iliflkin görece risk %30 artmakla birlikte, 143 antitrombositer ilaç tedavisine atfedilebilen bu tür komplikasyonlar için mutlak risk, günde 75 mg aspirin dozunda 1000 hasta y l nda 1 hastadan daha azd r. 141,144 Terapötik olarak etkili doz aral nda aspirinle kafaiçi kanama riskinin doza ba ml oldu unu gösteren kan t bulunmamaktad r. nmenin temel etiyolojisinin iskemik oldu u, aterosklerotik damar hastal bulunan hastalarda aspirin tedavisinin inmeye iliflkin net etkisi aç k bir flekilde yararl d r. 141,144 Sonuç olarak, kronik tedavi s ras nda terapötik kazançlar ve gastrointestinal yan etkiler aras ndaki dengeyi en uygun düzeye getirebilmek için, aspirin dozu olabilecek en düflük etkili doz aral nda olmal d r. Siklooksijenaz (COX)-2 inhibitörleri ve NSAID ler COX-2 inhibisyonu, vazodilatatör ve trombosit inhibe edici etkileri olan prostasiklin üretimini azalt r. Prostasiklin oluflmas ndaki azalma, kan bas nc nda yükselme, aterogenezde h zlanma ve plak y rt lmas yla tromboza yatk nl k oluflturabilir. 145 K sa bir süre önce, çok seçici bir COX-2 inhibitörü olan rofekoksibin piyasadan geri çekilmesine, kanserden korunmaya iliflkin plasebo kontrollü bir çal flmada elde edilen ciddi koroner olay riskinde art fla iliflkin bulgular neden olmufltur. 146 Rofekoksible yap lan di- er rastgele yöntemli çal flmalar n meta-analizinde, ölümcül ve ölümcül olmayan ME geçirme riskinde de artma oldu u saptanm flt r. 147 Sonuç olarak, birkaç COX-2 inhibitörüyle yap lan çal flmalarda, kardiyovasküler riski de iflik düzeylerde olan hasta top- 184

luluklar nda bu ilaçlar n koroner trombotik olay riskini art rabilece ine iliflkin iflaretler belirlenmifltir. Ayr ca COX-2 inhibisyonu inme, kalp yetersizli i ve hipertansiyon riskini de art rmaktad r. 148 Kararl angina olan hastalarda karfl l ks z COX-2 inhibisyonu uygulanmas ndan (eflzamanl etkili bir COX-1 inhibisyonu olmamas ) kaç n lmal d r. Kararl anginal hastalarda baflka bir nedenle, seçici olmayan, geri dönüfllü COX inhibitörleri (NSAID ler) ile tedavi endikasyonu bulundu unda, etkili bir trombosit inhibisyonu sa lamak için düflük dozda aspirin tedavisiyle birlikte uygulanmal d r. buprofen aspirinin trombosit COX-1 enzimini geri dönüflsüz bir flekilde asetillemesini önledi inden, bu tür koflullarda kullan lmamal d r ve ayn durum naproksen için de söz konusu olabilir. Diklofenak görece COX-2 için seçicidir ve bu nedenle zay f bir trombosit inhibitörüdür; 149 ancak aspirinin antitrombositer etkisiyle etkileflime girmez ve bu nedenle aspirinle kombinasyon içinde kullan labilir. Klopidogrel Klopidogrel ve tiklopidin, yar flmac olmayan ADP reseptör antagonisti olarak etki gösteren ve aspirine benzer antitrombositer etkileri olan tienopiridinlerdir. 141 Tiklodipinle nötropeni ve trombositopeni riski ve ayr ca yan etkilerin daha semptomatik olmas nedeniyle, klopidogrel büyük oranda bu ilac n yerini alm flt r. Kararl anginada klopidogrel kullan m n belgeleyen ana çal flma, ME geçirmifl, inme geçirmifl veya periferik arter hastal (PAH) olan üç büyük hasta grubunun incelendi i CAPRIE dir. 150 Günde 325 mg aspirine göre klopidogrel 75 mg/gün yüksek riskli hastalarda kardiyovasküler komplikasyonlar önlemede hafifçe daha etkili bulunmufltur (MRA y lda %0.51; P=0.043). 150 CAP- RIE de kaydedilen üç hasta altgrubunda sonlan mlar karfl laflt r ld nda, klodipogrel ile yarar yaln zca PAH altgrubunda gözlemlenmifltir. 150 Aspirin dozu görece yüksek oldu u halde, gastrointestinal kanama aspirin tedavisine göre klopidogrelle yaln zca biraz daha az görülmüfltür (1.9 y ll k tedavide %1.99 a karfl %2.66). 150 CAPRIE çal flmas nda aspirini tolere edemeyen hastalar incelenmemifltir ve plaseboya göre klopidogrelle gastrointestinal kanama riskinin düzeyini bilmiyoruz. Klopidogrel aspirinden çok daha pahal d r; ancak anlaml düzeyde arteriyel tromboz riski olan ve aspirini tolere edemeyen hastalarda kullan m düflünülebilir. Öte yandan gastrointestinal intolerans farkl flekilde de ele al nabilir (afla ya bak n z). Koroner stent yerlefltirilmesi ya da akut koroner sendromdan sonra klopidogrel s n rl bir süre boyunca aspirinle bir arada kullan labilir; ancak günümüzde kararl angina pektoriste kombinasyon tedavisi endike de ildir. Klopidogrel aktif metabolit(ler)ini CYP 3A4 ün arac l k etti i metabolizma yoluyla oluflturdu undan, klopidogrele antitrombositer yan tlardaki de iflkenli in çok tart fl lan bir nedeni de ilaç etkileflimleridir; ancak veriler tutarl de ildir. fiu ana kadar, klopidogrel + etkileflime giren bir statin idame tedavisi uygulanan hastalarda sonlan mlar n gözleme dayal post hoc analizleri, sonlan m aç s ndan bir fark göstermemifltir ve bu konuyu irdeleyen ileriye dönük, uygun flekilde tasarlanm fl çal flma bulunmamaktad r. Aspirine gastrointestinal intolerans olan hastalarda antitrombositer tedavi Aspirin, semptomlara yol açabilen ve gastrointestinal kanama insidans n art rabilen, dozla iliflkili gastrik mukoza hasar na neden olur. Klopidogrel, mukoza üzerinde do rudan etkisi olmayan alternatif bir antitrombositer ilaçt r ve daha az dispeptik semptoma yol açarsa da, herhangi bir antitrombositer tedavide gastrointestinal kanamalar artabilmektedir. Plasebo kontrollü çal flma verileri bulunmad ndan klopidogrelle bu etkinin boyutlar bilinmemektedir. Aspirin veya NSAID lere ba l mukozal erozyonlar olan vakalarda, gastrik asit salg s n n azalt lmas bu erozyonlar giderebilir. E er varsa, Helicobacter pylori enfeksiyonunun eradikasyonu da aspirinle iliflkili gastrointestinal kanama riskini azalt r. 151 Yeni bir çal flma, ülser ve damar hastal bulunan hastalarda tekrarlayan ülser kanamalar ndan korunmada aspirine (80 mg/gün) esomeprazol eklenmesinin, klopidogrele geçmekten daha iyi oldu unu göstermifltir. 152 Dipiridamol ve antikoagülanlar Kararl anginada, antitrombositer etkinli inin yetersiz olmas ve koroner h rs zl k fenomeni sonucunda anginal semptomlarda a rlaflma riski nedeniyle antitrombositer ilaç olarak dipiridamol kullan lmas tavsiye edilmemektedir. 142 Miyokard infarktüsü sonras gibi belirli yüksek riskli durumlarda aspirinle kombinasyon içinde kullan labilen antikoagülan ilaçlar (varfarin veya trombin inhibitörleri), örne in AF gibi ayr bir endikasyon bulunmad kça, genel kararl anginal hasta toplulu unda endike de ildir. Aspirine direnç Aspirine direnç 153,154 ve ayr ca klopidogrele direnç ile iliflkili olas problemler 155 çok ilgi çekmekle birlikte, bu araflt rma alan ndan kesin sonuçlara var lmam fl ve aspirin direncini de erlendirmek için bir alt n standart bulunmam fl oldu undan, tedavi flemalar gelifltirilebilmesi için daha fazla araflt rma yap lmas gerekmektedir. Lipid düflürücü ilaçlar Statin tedavisi, hem birincil hem de ikincil korunma koflullar nda aterosklerotik kardiyovasküler komplikasyonlar için riski azalt r. 156 Aterosklerotik vasküler hastal k bulunan hastalarda simvastatin ve pravastatin 157-159 ciddi kardiyovasküler komplikasyon insidans n %30 kadar azaltmaktad r. Altgrup analizleri, damar hastal olan diyabet hastalar nda da yararl etkilerin söz konusu oldu una iflaret etmektedir ve ileri yafltaki hastalakda da (>70) statin tedavisinin yararlar gösterilmifltir. 160,161 Belirgin damar hastal bulunmayan diyabe hastalar nda günde 40 mg simvastatin 162 ve günde 10 mg atorvastatin 163 majör kardiyovasküler olaylara karfl benzer düzeyde koruma sa lam flt r. Majör kardiyovasküler olaylarda azalma, total kolesterol düzeyleri 6.5 mmol/l olan hipertansif hastalarda KKH dan birincil korunmada atorvastatin tedavisinin de erlendirildi i, plasebo kontrollü Anglo- skandinav Kardiyak Sonlan mlar Çal flmas -Lipid Düflürücü Kolu nda da (Anglo-Scandinavian Cardiac Outcomes Trial- Lipid Lowering Arm: ASCOT-LLA) gözlemlenmifltir. Kararl angina pektorisli hastalarla özel bir çal flma yap lmam fl olmakla birlikte, bu hastalar de inilen çal flmalar n anlaml bir bölümünü oluflturmaktad r. Örne in HPS de hastalar n %41 i ME geçirmifltir ve %24 ünde baflka tipte KAH vard r. Statinler kolesterolü etkili bir flekilde düflürmekle birlikte, 156 antienflamatuar ve antitrombotik etkiler gibi kolesterol sentezi d fl ndaki mekanizmalar da kardiyovasküler riskteki azalmaya katk da bulunuyor olabilir. Kararl anginal hastalarda, PKG den önce 7 gün süreyle 40 mg/gün atorvastatin tedavisinin plaseboya göre, biyokimyasal göstergelerle de erlendirilen, giriflim s ras ndaki miykard hasar n azaltt gösterilmifltir. 165 K sa süreli, 185

yüksek dozda atorvastatin tedavisinin sa lad bu tür miyokardiyal koruma, statin tedavisinin lipid d fl ndaki etkileriyle iliflkili olabilir. Tedaviden önceki serum kolesterol düzeyleri farkl, hatta normal s n rlar içindeki hastalarda bile uzun süreli statin tedavisinin görece yararlar gözlemlenmifltir. 161,163 Dolay s yla, statin tedavisine iliflkin tavsiyeleri kolesterol düzeyi (normal-orta düzeyde yükselme) kadar hastadaki kardiyovasküler risk düzeyi de yönlendirebilecektir. Kolesterolle iliflkili risk, düflük normal düzeylerden itibaren log-do rusal flekilde artar 156 ve bu nedenle gözlemlenen tedavi yararlar için kolesterol düzeyinin düflürülmesinin ve statin tedavisinin di er etkilerinin görece önemini de- erlendirmek güçtür. Güncel Avrupa korunma k lavuzlar, KKH oldu u saptanan hastalarda ya da hatta birden fazla etmene göre riski tutarl bir flekilde yüksek olan hastalarda (10 y lda ölümcül kardiyovasküler olay riski >%5) TK için <4.5 mmol/l (175 mg/dl) ve LDL kolesterolü için de 2.5 mmol/l (96 mg/dl) hedef de erlerini önermektedir. Ancak sadece kolesterol hedeflerine yönelen tedavi, statin tedavisinin yararlar n tam olarak ortaya ç karmayabilir. Kararl KAH ve kararl anginal hastalarda, yüksek risk düzeylerine ve normal aral kta kolesterolü düflürmenin yararl oldu- unu gösteren kan tlara dayan larak, statin tedavisi her zaman düflünülmelidir. 166 Tedavi, klinik çal flmalarda morbidite/mortaliteyi azaltt belgelenen statin dozlar n hedeflemelidir. Bu doz, yukar da de inilen hedef TK ve LDL düzeylerine eriflmeye yetmezse, hedefe eriflmek için statin dozu tolere edildi i flekilde art r labilir. Yukar da belirtilen çal flmalarda belgelenmifl günlük statin dozlar, simvastatin için 40 mg, pravastatin için 40 mg ve atorvastatin için 10 mg d r. K sa bir süre önce kararl KAH olan hastalarda yüksek dozda (80 mg) atorvastatinin 10 mg atorvastatine göre kardiyovasküler olay riskini azaltt gösterilmifltir. 167 Yüksek dozda atorvastatin tedavisinin etkinli indeki art fla, karaci er hasar n n enzimatik bulgular nda alt kat art fl (%0.2 den %1.2 ye; P <0.001) efllik etmekle birlikte, miyaljide alg lanabilir bir art fl saptanmam flt r. Yüksek dozda atorvastatin tedavisi, yüksek riskli hastalar için saklanmal d r. Statin tedavisi az say da yan etkiyle iliflkili olmakla birlikte, iskelet kas hasar (semptomlar, CK da yükselme ve nadiren rabdomiyoliz) ortaya ç kabilir; ayr ca tedaviye baflland ktan sonra karaci er enzimleri de izlenmelidir. Gastrointestinal rahats zl klar dozu s n rland rabilir. Statinler yüksek dozda iyi tolere edilmiyorsa ya da en yüksek statin dozuyla lipid kontrolü sa lanam yorsa, statin dozunun azalt lmas ve kolesterol emilme inhibitörü ezetimib eklenmesi, kolesterolde yeterli bir düflme sa layabilir. 168 Ancak böyle bir kombinasyon tedavisinin morbidite ve mortalite üzerindeki etkileri henüz belgelenmemifltir. A r dislipidemili hastalarda lipid düzeylerini kontrol edebilmek için, baflka lipid düflürücü ilaçlar, örne in fibratlar, yavafl sal ml nikotinik asit ve bunlar n statin ve di er lipid düflürücü ilaçlarla kombinasyonlar gerekebilmektedir. Bu, özellikle HDL kolesterolü düzeyleri düflük, trigliserid düzeyleri yüksek olanlar için geçerlidir. Torsetrapib HDL yi etkili bir flekilde yükseltti i gösterilmifl yeni bir ilaçt r; 169 ancak henüz anginal genel hasta toplulu unda farmakoterapi için hedef HDL ya da trigliserid düzeylerine iliflkin evrensel tavsiyelerde bulunabilecek kadar kan t bulunmamaktad r. A r dislipidemi bulunan ve geleneksel ölçümlerden sonra da yüksek risk (tahmin edilen kardiyovasküler mortalite y lda >%2) alt nda kalmaya devam eden hastalarda bireysel boyutta statin tedavisine yard mc tedavi düflünülebilir. Anjiyotensin dönüfltürücü enzim inhibitörleri Anjiyotensin dönüfltürücü enzim (ACE) inhibitörleri hipertansiyon ve kalp yetersizli i tedavisinde iyi bir yer edinmifltir. Kalp yetersizli i ve ME sonras için ACE inhibitörleri kullan lan çal flmalarda miyokard infarktüsü ve kardiyak mortalitede gözlemlenen azalmalar nedeniyle, ACE inhibitörleri kalp yetersizli i olmayan koroner arter hastalar nda ikincil koruyucu tedavi olarak da araflt r lm flt r. 170,171-174 HOPE ve EUROPA çal flmalar nda birleflik birincil son noktalar için görece risk azalmalar %20 lerdeyken, PEACE çal flmas nda ACE inhibitörleriyle riskte hiç azalma saptanmam flt r. Ne yaz k ki farkl son noktalar n seçimine ba l olarak bu üç çal flman n sonuçlar do rudan karfl laflt r lamamaktad r. Sonlan mlardaki farkl l klar n olas bir aç klamas, üç ACE inhibitörü aras ndaki ve/veya kullan lan görece dozlar aras ndaki farkl l klar olabilir. Genel olarak, PEACE hastalar nda mutlak risk, HOPE ya da EUROPA hastalar ndakinden daha düflüktür. Bafllang çtaki riskte ve çal flmayla iliflkili olmayan tedavilerdeki bu farkl l klar, ACE inhibitörü tedavisiyle kardiyovasküler sonlan mdaki farkl l klara önemli boyutta katk da bulunmufl olabilir. Yüksek riskli bir toplulukta ve orta düzeyde riskli bir toplulukta, s ras yla ramipril ve perindoprilin kardiyovasküler sonlan m üzerindeki görece etkileri benzer olmakla birlikte, aflikar nedenlere ba l olarak mutlak riskte azalma mutlak riskin en yüksek oldu- u grupta saptanm flt r. Ramipril ve perindoprilin plaseboya göre kan bas nc n düflürücü etkileri, HOPE ve EUROPA çal flmalar ndaki risk azalmas na büyük olas l kla katk da bulunmufltur; ancak ACE inhibitörleri de ek kardiyolojik korunma sa l yor olabilir. 172 Ayr ca ACE inhibisyonun kalp yetersizli i veya sol V ifllev bozuklu u tedavisinde 173 ve diyabet hastalar n n tedavisindeki 136 rolü iyi bilinmektedir. Dolay s yla, kararl angina pektoris ile eflzamanl hipertansiyon, diyabet, kalp yetersizli i, asemptomatik sol V ifllev bozuklu u ve geçirilmifl ME olan hastalar n tedavisinde ACE inhibitörlerinin düflünülmesi uygundur. ACE inhibitörü tedavisi için baflka endikasyon bulunmayan anginal hastalarda, tedaviden beklenen yararlar (olas mutlak risk azalmas ) maliyet ve yan etki riskleriyle karfl laflt r lmal, kullan lan doz ve ilac n etkinli i bu endikasyon için kan tlanm fl olmal d r. Hormon replasman tedavisi (HRT) Epidemiyolojik kan tlar postmenopozal HRT kullan m ndan önemli boyutta kardiyovasküler yarar elde edildi ini düflündürmüfltü. Ancak daha yak n zamanlarda, iyi tasarlanm fl, ileriye yönelik, çift kör, plasebo kontrollü çal flmalar, oral östrojen/progesteron kombinasyonuyla yap lan HRT nin, hastal a tan konulmufl kad nlarda hiç kardiyovasküler yarar sa lamad n 174,175 ve birincil korunmada KVH geliflme riskinin daha yüksek oldu unu ve ayr ca meme kanseri riskinin daha yüksek oldu unu göstermifltir. 176 Histerektomi yap lm fl kad nlarda karfl l ks z östrojen tedavisiyle yap lan birincil korunma, kardiyovasküler korunma sa lamamaktad r. 177 Bu nedenle yeni k lavuzlar, kronik hastal klar için rutin olarak HRT kullan m karfl t tavsiyelerde bulunmakta 178 ve halen kullananlar n da dozu yavaflça azaltarak kesmesini sal k vermektedir. 179 Beta-blokerler Beta-blokerlerle yap lan ME sonras çal flmalar nda, bu ilaçlarla kardiyovasküler ölüm ya da miyokard infarktüsü geçirme riskinin 186

%30 kadar azald saptanm flt r. 180 K sa bir süre önce, farkl beta blokerlerin mortalite üzerindeki etkilerini araflt ran bir metaregresyon analizinde, akut tedavinin anlaml olmayan yararlar sa lad, uzun süreli ikincil korunma amaçl tedaviyle ise mortalitede %24 oran nda anlaml bir görece azalma oldu u belirlenmifltir. 181 ntrensek sempatomimetik aktivitesi olan beta-blokerlerin daha az korunma sa lad izlenimi edinilmifl ve en s k reçetelenen ilaç olan atenololün ME sonras mortalite aç s ndan çok az belgelenmifl oldu una iflaret edilmifltir. 181 ME sonras çal flmalar ndan, beta-blokerlerin kararl koroner arter hastal olanlarda da kalp koruyucu etkilerinin bulunabilece i tahmininde bulunulmufltur. Ancak bu görüfl, plasebo kontrollü bir çal flmada kan tlanmam flt r. ME sonras beta-bloker çal flmalar, statinler ve ACE inhibitörleriyle tedavi gibi baflka ikincil koruyucu tedavilerin kullan ma girmesinden önce yap lm flt r ve bu da modern bir tedavi stratejisine ek kullan mdaki etkinlikleri konusunu belirsizlefltirmektedir. Kararl anginada büyük ölçekli beta-bloker çal flmalar olan APSIS 7 ve TIBET 6 çal flmalar nda kalsiyum kanal blokerleri (nifedipin veya verapamil) veya beta blokerlerle tedavi edilen hastalarda sonlan mda anlaml bir fark gösterilmemifltir. Semptomlar minimum düzeyde veya asemptomatik hastalarla yap lan daha küçük ölçekli (yaklafl k 300 hasta y l ) bir çal flmada (ASIST çal flmas ) atenolol ve plasebo tedavileri karfl laflt r lm fl ve plasebo grubunda tedavi edilmeyi gerektiren semptomlar içeren, birleflik bir son nokta insidans n n daha yüksek oldu u bulunmufltur. 182 Bu, bir beta-blokerin yararl antianginal etkilerini do rulamakla birlikte, tedavinin kararl angina pektorisli hastalarda prognozu de ifltirip de ifltirmedi ini göstermemektedir. Metoprolol veya bisoprolol ile beta-1 blokaj n n konjestif kalp yetersizli i olan hastalarda kardiyak olaylar etkili bir flekilde azaltt gösterilmifltir. 183,184 Seçici olmayan bir beta-bloker olan ve alfa-1 reseptörlerini de bloke eden karvedilol, kalp yetersizli- i bulunan hastalarda ölüm ve hastaneye yat r lma riskini de azaltmaktad r. 185 Sonuç olarak, angina olan ve daha önce ME veya kalp yetersizli i geçirmifl hastalarda beta-bloker kullan lmas n n prognoz aç s ndan yarar sa lad n gösteren kan tlar bulunmaktad r ve bu verilerden tahminde bulunularak, kontrendikasyon bulunmayan hastalarda beta-blokerler ilk seçenek antianginal ilaç olarak tavsiye edilmektedir. Kalsiyum kanal blokerleri DAVIT II çal flmas nda verapamil 186 ve MDPIT çal flmas nda kalp yetersizli i bulgusu olmayan bir hasta altgrubunun analizinde diltizem için gösterilmifl oldu u gibi, kalp h z n düflüren kalsiyum kanal blokerleri de (KKB ler) ME sonras hastalarda prognozu olumlu yönde etkileyebilmektedir. 187 Ancak k sa etkili nifedipinle yap lan daha önceki çal flmalarda KAH olan hastalarda kat son noktalarda hiç yarar saptanmam fl, hatta ilac n yüksek dozlar nda ölüm riskinde art fl n söz konusu oldu u bulunmufltur. 188 Bu, dihidropiridinler gibi k sa etkili vazodilatatör ilaçlarla tedavinin yerinde olmad na iflaret eden, yo un bir kalsiyum antagonisti tart flmas bafllatm flt r. Kararl angina pektoriste nifedipinin güvenli ine iliflkin bir meta-analiz, ilac n güvenli oldu unu göstermifltir. 189 K sa bir süre önce yay mlanan, kararl angina pektoris bulunan 7665 hastada 4.9 y ll k izlem s ras nda uzun etkili nifedipin ve plasebo tedavisinin karfl laflt r ld ACTION çal flmas, 190 ölüm, ME, yan ts z angina, düflkünlefltirici inme ve kalp yetersizli inden oluflan birleflik son noktalar aç s ndan uzun etkili nifedipinin plaseboya göre yarar sa lamad n göstermifltir. Nifedipin tedavisi, periferik revaskülarizasyon gereksinimini art rma e ilimi gösterirken (HR 1.25; P=0.073), koroner bypass cerrahisi gereksinimini azaltm flt r (HR 0.79; P=0.0021). Araflt rmac lar nifedipin tedavisinin güvenli oldu u ve koroner giriflim gereksinimini azaltt sonucuna varm flt r. 190 Ancak nifedipinin kat son noktalar konusunda yararl etki göstermemesi, kardiyovasküler güvenlik için gereksinimleri karfl lam yor olabilir. CAMELOT çal flmas nda, 191 iki y ll k izlem s ras nda kararl KAH ve normal kan bas nc olan 1991 hastada amlodipin, enalapril veya plasebo tedavileri karfl laflt r lm flt r. Amlodipin ve enalapril tedavisi kan bas nc n eflit derecede düflürmüfl ve kat son noktalar n insidans n benzer flekilde azaltma e ilimi göstermekle birlikte, bu sonuçlar anlaml düzeyde de ildir. Sonuç olarak, komplikasyonsuz kararl anginada prognostik nedenlerle kalsiyum kanal blokerlerinin kullan m n desteklemek için kan t bulunmamakla birlikte, miyokard infarktüsü sonras, kalp yetersizli i olmayan ve beta-blokerleri tolere edemeyen hastalarda kalp h z n yavafllatan kalsiyum kanal blokerleri beta blokerlere alternatif olarak kullan labilir. Kararl angina olan hastalarda prognozu düzeltmek için farmakolojik tedaviye iliflkin tavsiyeler (1) Özgül bir kontrendikasyon (aktif G kanama, aspirin alerjisi veya daha önce aspirin intolerans ) bulunmayan bütün hastalarda günde 75 mg aspirin (Kan t düzeyi A) (2) Koroner arter hastal olan bütün hastalarda statin tedavisi (Kan t düzeyi A) (3) ACE inhibisyonu için hipertansiyon, kalp yetersizli i, sol V ifllev bozuklu u, sol V ifllev bozuklu u olan, daha önce geçirilmifl ME ya da diyabet gibi eflzamanl endikasyon bulunan bütün hastalarda ACE inhibitörü tedavisi (Kan t düzeyi A) (4) ME sonras ya da kalp yetersizli i olan hastalarda oral beta bloker tedavisi (Kan t düzeyi A) Ia (1) Angina olan ve koroner arter hastal kan tlanan bütün hastalarda ACE inhibitörü tedavisi (Kan t düzeyi B) (2) Kararl angina olan, aspirin kullanamayan hastalarda alternatif antitrombositer ilaç olarak klopidogrel (Kan t düzeyi B) (3) Koroner arter hastal kan tlanan yüksek riskli (y ll k KV mortalite >%2) hastalarda yüksek dozda statin tedavisi (Kan t düzeyi B) Ib (1) Diyabet ya da metabolik sendrom bulunan, HDL düzeyi düflük, trigliserid düzeyi yüksek olan hastalarda fibrat tedavisi (Kan t düzeyi B) Semptomlar n ve iskeminin farmakolojik tedavisi Angina pektoris semptomlar ve iskemi bulgular (ayr ca sessiz iskemi), miyokard oksijen gereksinimini azaltan ve/veya iskemik alana kan ak fl n art ran ilaçlarla azalt labilir. S k kullan lan antianginal ilaçlar beta-blokerler, kalsiyum antagonistleri ve organik nitratlard r. 187

K sa etkili nitratlar H zl etkili nitrogliserin formülasyonlar, angina pektoris ataklar yla ba lant l olarak, etkili bir semptomatik rahatlama sa lar ve koflullara göre profilaksi sa lamak için kullan labilir. A r giderici ve antiiskemik etkiler venodilatasyon ve kalp diyastolik doluflunda azalmayla ba lant l d r (kalp içi bas nçta azalma) ve bu, subendokard perfüzyonunu iyilefltirir. Koroner vazodilatasyon ve koroner vazospazm karfl t etki katk da bulunuyor olabilir. Nitrat tolerans (afla ya bak n z) k sa etkili nitrogliserine yan t küntlefltirebilir ve bundan kaç n lmal d r. Nitrogliserin, bafl a r s ve yüzde k zar kl k gibi, doza ba ml vazodilatatör yan etkilere neden olur. Dozafl m postüral hipotansiyon ve refleks kardiyak sempatik aktivasyonla taflikardiye yol aç p, paradoks anginaya neden olabilir. K sa etkili nitrogliserine yan t vermeyen bir angina ata na olas bir miyokard infarktüsü gözüyle bak lmal d r. Bu nedenle, hastalara k sa etkili nitrogliserinin nas l kullan laca dikkatle aç klanmal d r. K sa etkili nitrat tüketimi, di er antianginal ilaçlarla yap lan tedavi etkilerinin basit ve iyi bir yoludur. Uzun etkili nitratlar Uzun etkili nitratlarla tedavi, anginal atak s kl n ve fliddetini azalt r ve egzersiz tolerans n art rabilir. Miyokard infarktüsünden sonra uzun etkili nitratlara iliflkin çal flmalarda, prognoz aç - s ndan bir yarar gösterilememifltir. Nitrat tolerans na ba l olarak, uzun etkili nitratlarla tedavi edilen hastalarda terapötik etkinin korunabilmesi için her gün nitrats z bir dönem b rak lmal d r. Bu, orta etki süreli ISDN dozlar n n uygun zamanlarda verilmesiyle ya da olumlu bir plazma konsantrasyon profili sa layan ISMN formülasyonlar yla elde edilebilir. Sürekli transdermal nitrogliserin tedavisi etkili de ildir ve nitrats z dönem oluflturabilmek için hastalar n gündüzleri bir süre ya da geceleri flasteri ç karmas gerekir. Beta-blokerler Beta-blokerler anginal semptomlar ve iskemiyi azaltmada etkilidir. 40,192-194 Kalp h z ve kontraktilitesini azaltarak ve kan bas nc n düflürerek oksijen gereksinimini azalt r. Sadece egzersizdeki kalp h z n n düfltü ü, k smi agonist aktivite gösteren beta-blokerler d fl nda, ço u beta-blokerle istirahat ve egzersizde kalp h - z azalacakt r. Diyastolün (perfüzyon süresinin) uzamas yla ve iskemik olmayan alanlarda damar direncinin artmas na ba l ters yönde koroner h rs zl k sonucunda iskemik alanlardaki perfüzyon düzelebilir. Yan etkiler ve önlemlerle ilgili avantajlar nedeniyle, seçici olmayan beta-blokerlere göre beta-1 için seçici olan beta-blokerler ye lenmektedir. Antianginal ilaç olarak iyi belgelenmifl, s k kullan lan beta-1 blokerler metoprolol, atenolol ve bisoprololdür. Yirmi dört saatlik etkinlik elde edilebilmesi için, yar lanma ömrü uzun bir beta-bloker (örne in bisoprolol) ya da plazma konsantrasyonu profili uzat lm fl bir formülasyon (örne in metoprolol CR) kullan labilir. Atenolol (plazma yar lanma ömrü 6-9 saat olan) için günde iki kez uygulama daha iyi olabilirse de, dozun art r lmas da etki süresini uzatabilmektedir. Tam antianginal etki için hedef günlük dozlar flunlard r: bisoprolol 1 x 10 mg, metoprolol CR 1 x 200 mg, atenolol 1 x 100 mg (ya da 2 x 50 mg). Beta-blokaj derecesi egzersiz testiyle de erlendirilebilir. Betablokerler, egzersiz tolerans n art ran, semptom s kl n ve k sa etkili nitrat tüketimini azaltabilen etkili antianginal ilaçlard r. Ancak vazospastik anginal hastalarda beta-blokaj yla semptomlar artabilmektedir. Beta-blokaj n n yan etkileri aras nda, her ikisi de kardiyak inhibisyonla iliflkili olan, so uk ekstremiteler ve semptomatik bradikardi, ast m/koah l hastalarda solunum semptomlar nda artma yer al r (beta-1 için seçici ilaçlarda daha seyrek görülür). Beta-blokerler yorgunlu a yol açabilmekle birlikte, çal flmalardaki hastalar n yaln zca %0.4 ü bu nedenle ilac kesmifltir. 195 Benzer flekilde, beta-blokerle tedavi edilen hastalarda depresyonda art fl da görülmemektedir ve cinsel ifllev bozuklu u 1000 hasta y l nda sadece 5 tir (2/1000 de ilac n kesilmesine neden olur). 196 Hipertansiyon tedavisinde ayr nt l bir flekilde araflt r lm fl olan yaflam kalitesi, hipertansif hastalar n beta-blokerlerle tedavisinde iyi korunmaktad r; 196,197 ancak bu durum kararl angina olan hastalarda sistematik flekilde incelenmifl de ildir. 198 Kalsiyum kanal blokerleri Kalsiyum kanal blokerleri de (KKB ler) iyi bilinen antianginal ilaçlard r. 40,191-194 Bu, L-tipi kanallardan kalsiyum giriflini inhibe ederek koroner ve di er arterlerde dilatasyon sa layan heterojen bir ilaç s n f d r. Seçici olmayan ya da kalp h z n yavafllatan KKB ler de (verapamil ve diltiazem) miyokard kontraktilitesini, kalp h z n ve AV dü ümde iletimi bir ölçüde azalt r. 40,192 Vazoselektif dihidropiridin grubu KKB ler (örne in nifedipin, amlodipin ve felodipin) belirli ölçüde kardiyodepresyona neden olabilirse de, zaman içinde yavafl yavafl azalan, kalp h z ndaki hafif art fllar fleklindeki, refleks kardiyak sempatik aktivasyon buna karfl etki gösterir. Ancak, dihidropiridin grubu KKB lerle aylarca süren tedaviden sonra bile sempatik aktivasyon bulgular görülebilmektedir. 191 Plazma konsantrasyonlar nda ve kardiyovasküler etkilerde dalgalanmalar n en düflük düzeye indirilebilmesi için, uzun etkili KKB ler (örne in amlodipin) ya da k sa etkili KKB lerin yavafl sal ml formülasyonlar (örne in nifedipin, felodipin, verapamil ve diltiazem) ye lenmektedir. 200 Yan etkiler de konsantrasyona ba- ml d r ve esas olarak arteriyel vazodilatatör yan tlarla iliflkilidir (bafl a r s, yüzde k zarma, ayak bile inde ödem); bu etkiler dihidropiridin grubu KKB lerde daha belirgindir. Verapamil konstipasyona yol açabilir. KKB lerin antianginal etkileri, koroner vazodilatasyon ve vazospazma karfl etkinin yan nda, sistemik vazodilatasyon nedeniyle kardiyak iflin azalmas yla da iliflkilidir. 40,192 KKB ler özellikle vazospastik (Prinzmetal) angina olan hastalarda etkili olmakla birlikte, 40 baz hastalarda KKB ler iskemiyi art rabilmektedir. 201 CAMELOT çal flmas, 191 iki y ll k izlem s ras nda amlodipin tedavisinin antianginal etkilerinin plaseboya göre angina nedeniyle hastaneye yat r lmay ve revaskülarizasyon gereksinimini anlaml ölçüde azaltt n göstermifltir. Enalapril tedavisi, iskemiyle iliflkili sonlan mlarda benzer etkilerle iliflkili bulunmam flt r. CAPE çal flmas nda 202 yedi hafta tedaviden sonra amlodipin tedavisi plaseboya göre Holter monitörizasyonunda iskemide mütevaz ama anlaml boyutta daha fazla azalmayla sonuçlanm flt r (plasebo etkileri buna ra men belirgindi). Hastalar amlodipin tedavisinin 10. haftas nda plaseboya göre anginal ataklarda daha fazla azalma (%70 e karfl %44) ve nitrogliserin tüketiminde daha belirgin bir azalma (%67 ye karfl %22) bildirmifltir. Hem CAMELOT hem de CAPE de amlodipinin yan etki profili olumlu bulunmufltur. ACTION çal flmas nda nifedipin tedavisi birincil son noktada (ölüm, akut miyokard infarktüsü, yan ts z angina, yeni aflikar kalp yetersizli i, düflkünlefltirici inme ve periferik revaskülarizasyon) bir azalmayla iliflkili bu- 188

lunmamakla birlikte, koroner bypass cerrahisi gereksiniminde bir azalmayla iliflkili bulunmufltur (HR 0.79, P=0.002). 190 KKB lerin antianginal ve antiiskemik etkileri, tüm hastalarda olmasa da ço unda beta-blokerlerin etkilerine eklenir. Refleks kardiyak sempatik aktivasyona karfl etkide bulunan beta-blokerlerle kombinasyon için dihidropiridin grubu KKB ler uygundur. Kalp h z n yavafllatan KKB ler yatk nl k bulunan hastalardan beta-bloker tedavisi görenlerde iletim bozukluklar na neden olabilmektedir. Bütün KKB ler, yatk nl k bulunan hastalarda kalp yetersizli ini tetikleyebilir; kalp yetersizli inde vazodilatatör tedavi olarak dihidropiridin KKB kullan m baflar l olmam flt r. Ancak kompanse kalp yetersizli i bulunan hastalarda baflka (örne in nitratlar, beta-blokerler) yollardan kontrol alt na al namazsa, angina ya da hipertansiyon tedavisinde amlodipin kullan labilir. 203 Kararl angina tedavisinde beta-blokerler ve kalsiyum antagonistlerinin (KKB ler) karfl laflt r lmas IMAGE çal flmas 204 alt hafta süreyle günde 1 x 200 mg metoprolol CR veya 2 x 20 mg nifedipin SR ile tedavi edilen, kararl angina hastalar n (her grupta 140 hasta) karfl laflt rm flt r. Hem metoprolol hem de nifedipin bafllang ç düzeylerine göre egzersiz tolerans n uzatm fl, metoprolol kullanan hastalarda daha fazla düzelme gözlemlenmifltir (P <0.05). ki ilaca al nan yan tlar de- iflkendir ve önceden tahmin etmek güçtür. APSIS çal flmas nda bir ay süreyle verapamil SR ile tedavi, egzersiz tolerans n art rmada metoprolol CR den hafifçe daha etkili bulunmufltur. 205 Ancak, egzersizin ortaya ç kard iskeminin bu çal flmada kardiyovasküler olaylar aç s ndan tahmin etmeni oldu u bulunmuflsa da, 205 k sa vadede egzersize ba l iskemi üzerindeki tedavi etkilerinin, ba ms z olarak uzun vadeli sonlan m n olumlu yönde de iflece ine iliflkin tahmin etmeni oldu u gösterilmemifltir. TIBBS çal flmas 206 hem bisoprolol hem de nifedipinin antiiskemik ve antianginal etkilerini göstermekle birlikte, bisoprolol aç k bir flekilde daha fazla etkili bulunmufltur. TIBET çal flmas, çift kör, paralel gruplu bir tasar mla atenolol, nifedipin veya bunlar n kombinasyonunun, egzersize ba l iskemi üzerinde ve toplam iskemik yük üzerindeki etkilerini karfl laflt rm flt r. Her iki ilaç, tek bafl na ve kombinasyon olarak plaseboya göre egzersiz parametrelerinde anlaml düzelme ve günlük aktiviteler s ras nda iskemik aktivitede anlaml azalmaya neden olmakla birlikte, gruplar aras nda ölçülen iskemik parametreler aç s ndan anlaml farklar saptanmam flt r. Nifedipin grubunda atenolol ve kombinasyon gruplar na göre yan etkiler nedeniyle tedavinin anlaml ölçüde daha fazla kesildi i saptanm flt r. 6,207 Kararl angina pektoriste beta-blokerler ve KKB lerin etkilerini karfl laflt ran metaanalizler, beta-blokerlerin anginal epizodlar azaltmada KKB lerden daha etkili oldu unu 208 ama iki ilaç s n f n n egzersiz tolerans ve iskemi üzerindeki etkilerinin birbirine benzedi ini göstermektedir. 40,208 Sonuç olarak, daha önce ME geçirilmemifl oldu unda, mevcut veriler antianginal tedavi için beta-bloker ve KKB aras ndaki seçimin, kiflisel toleransa ve eflzamanl hastal klara ya da kullan - lan baflka ilaçlara göre yap laca n düflündürmektedir. Bu faktörlerin a rl eflitse, ilk seçenek olarak bir beta-bloker tavsiye edilmektedir. Nitratlar ile beta-blokerler ya da KKB lerin karfl laflt r lmas Uzun etkili nitratlar n antianginal ve antiiskemik etkilerini betablokerler ya da KKB lerle karfl laflt ran görece az say da çal flma bulunmaktad r ve nitratlar n kararl angina pektoriste morbidite üzerindeki olas etkilerine iliflkin belge bulunmamaktad r. 208 Heindreich ve arkadafllar n n meta-analizinde, 208 beta-blokerlerle daha az nitrogliserin kullan m ve KKB lerle haftada daha az say da angina epizodu yönünde, anlaml olmayan bir e ilim belirlenmifltir. Yani uzun etkili nitratlar n beta-blokerler veya KKB lerin üzerinde genel terapötik avantaj söz konusu de ildir. Potasyum kanal aç c lar Bu s n ftaki esas ilaç olan nikorandil, ikili bir etki mekanizmas na sahip ve nitrat bölümü olan, nitrat benzeri etki gösteren bir potasyum kanal aktivatörüdür. 209 Nikorandil, anginadan korunmada günde iki kez 20 mg l k ola an dozda uygulan r. Kronik doz uygulamas nda antianginal etkiye karfl tolerans geliflebilirse de, nitratlarla çapraz tolerans n bir problem oluflturmayaca izlenimi edinilmifltir. Antianginal etkilerine ek olarak, nikorandilin kalp koruyucu özellikleri de oldu u düflünülmektedir. Nikorandilin Anginadaki Etkisi (Impact of Nicorandil in Angina: IONA) çal flmas, nikorandille tedavi edilen hastalarda, geleneksel tedaviye eklenen bir ilaç olarak plaseboya göre nikorandille tedavi edilen kararl angina hastalar nda majör koroner olaylarda anlaml azalma oldu unu göstermifltir. 76 Ancak bu sonuç, nikorandilin kardiyak gö üs a r s nedeniyle hastaneye baflvurma üzerindeki etkilerinden kaynaklanm fl olup, 1.6 y ll k tedavide kardiyak ölüm ya da ölümcül olmayan ME aç s ndan riskte azalman n anlaml düzeyde olmamas, 76 bu tedavinin de erinin tart fl lmas na yol açm flt r. 210 Nikorandil baz ülkelerde bulunmamaktad r. Di er ilaçlar vabradin gibi sinüs dü ümü inhibitörlerinin, hem istirahat hem de egzersiz s ras nda negatif kronotropik etkileri vard r; antianginal etkinli i kan tlanm flt r ve beta-blokaj n tolere edemeyen hastalarda alternatif bir ilaç olarak kullan labilir. 171,211,212 Metabolik yoldan etki gösteren ilaçlar, ya asitlerine göre glukoz metabolizmas n art rarak iskemiye karfl korur. Hem trimetazidin 213,214 hem de ranolazinin 215,216 antianginal etkinli i bulundu u gösterilmifltir. Bu ilaçlar n birincil etkileri, kalp h z n ya da kan bas nc n düflürmek olmad ndan, hemodinamik etkiler gösteren ilaçlarla kombinasyon halinde kullan labilir. Trimetazidin, birkaç y ldan beri piyasada mevcut olmas na karfl n baz ülkelerde bulunmamaktad r. Ranolazin yo un flekilde araflt r l yor olsa da, henüz EMEA taraf ndan kullan m ruhsat almam flt r. Bu ilaçlar n kararl angina hastalar nda prognozu etkileyip etkilemedi i belirlenmemifltir. Molsidomin, organik nitratlara benzer bir etki mekanizmas olan bir vazodilatatördür ve uygun dozda etkili bir antianginal ve antiiskemik ilaçt r. 217 Bu ilaç da baz ülkelerde bulunmamaktad r. Farmakolojik tedaviye iliflkin tavsiyeler Antianginal ilaç tedavisi, hastan n bireysel gereksinimlerine göre flekillendirilmelidir ve yine bireysel olarak izlenmelidir. Bütün hastalara, akut semptomlar n an nda giderilmesi için tolere edilme durumuna göre k sa etkili nitrat tedavisi reçetelenmelidir. Klinik çal flmalarda farkl ilaç tiplerinin aditif antianginal etkileri oldu u gösterilmifl olmakla birlikte, belirli bir hastada da ayn durum geçerli olmak zorunda de ildir. Üç antianginal ilac n iki ilaca göre daha az semptomatik korunma sa layabilece i gösterildi inden, daha yo un antianginal tedavi de problemlere yol açabilir. 218,219 Sonuç olarak, ikinci bir ilaç eklenmeden önce bi- 189

rinci ilac n doz uygulamas optimum düzeye getirilmelidir ve üç ilaçl bir rejim reçetelemeden önce ilaç kombinasyonlar n n de- ifltirilmesi tavsiye edilmektedir. Tedaviye uyumsuzluk, ilaç tedavisinin baflar s z kald bütün durumlarda dikkate al nmal d r. Afla da belirtilen strateji (fiekil 4 teki algoritmaya bak n z), ilk de erlendirme ve risk katmanland rmas yap ld ktan sonra t bbi tedaviye uygun olduklar kabul edilen hastalarda antianginal ilaç tedavisi için tavsiye edilmektedir: Antianginal teoriye iliflkin tavsiyelerde, baflka flekilde belirtilmedi i sürece kan t düzeyi, antianginal veya antiiskemik etkinli i ifade etmektedir. Kararl angina olan hastalarda semptomlar düzeltmek ve/veya iskemiyi azaltmak için farmakolojik tedaviye iliflkin tavsiyeler (1) Akut semptom rahatlat lmas ve duruma göre profilaksi için k sa etkili nitrogliserin reçeteleyin ve tedavinin nas l kullan - laca na iliflkin gerekli talimatlar bildirin (Kan t düzeyi B) (2) Bir beta-1 blokerin etkilerini kontrol edin ve tam dozuna titre edin; iskemiye karfl 24 saatlik koruma gereksinimini düflünün (Kan t düzeyi A) (3) Beta-bloker intolerans ya da etkinli in yetersiz olmas durumunda bir kalsiyum kanal blokeri (kan t düzeyi A), uzun etkili nitrat (kan t düzeyi C) ya da nikorandil (kan t düzeyi C) ile tekli tedavi deneyin (4) Beta-bloker tekli tedavisinin etkileri yeterli de ilse, bir dihidropiridin kalsiyum kanal blokeri ekleyin (Kan t düzeyi B) Ia (1) Beta bloker intolerans nda, sinüs dü ümü inhibitörü deneyin (Kan t düzeyi B) (2) KKB tekli tedavisi veya kombinasyon tedavisi (KKB ve betabloker) baflar s zsa, KKB yerine uzun etkili nitrat veya nikorandil verin. Nitrat tolerans n önlemeye dikkat edin (Kan t düzeyi C) Ib (1) Metabolik ilaçlar n bulunabildi i yerlerde, eklemeli tedavi fleklinde veya geleneksel ilaçlar tolere edilmedi inde yerine geçecek tedavi fleklinde kullan labilir (Kan t düzeyi B) Üçlü tedaviyi yaln zca, optimum iki ilaçl tedavi rejimleri yetersiz kald nda düflünün ve eklenen ilaçlar n etkilerini dikkatle de- erlendirin. kili tedaviyle semptomlar yeterince kontrol alt na al - namayan hastalar ve farmakolojik tedavi yerine revaskülarizasyonu kuvvetle tercih eden hastalarda revaskülarizasyonun uygun olup olmad de erlendirilmelidir. Revaskülarizasyon durumundan ba ms z olarak, prognozun düzeltilebilmesi için ilaç kullanma gereksiniminin devam edece i ve bireysel olarak risk ve yarar dengesi ayr nt l bir flekilde aç klanmal d r. Anahatlar belirtilen terapötik yaklafl m seçeneklerine ra men, tedaviye yan ts z angina zorluk oluflturmaya devam etmektedir ve bu tür vakalarda tedavi seçenekleri afla da ayr bir bölümde anahatlar yla belirtilecektir. Özel terapötik durumlar: kardiyak Sendrom X ve vazospastik angina Sendrom X tedavisi. Tedavi, semptomatik rahatlamaya odaklanmal d r. 220 Nitratlar hastalar n yar s nda etkili oldu undan, tedaviye uzun etkili nitratlarla bafllanmas ak lc d r. Semptomlar direngense, kalsiyum antagonistleri veya beta-blokerler eklenebilir. Sendrom X bulunan hastalarda alfa-adrenerjik blokaj vazodilatatör yede i art rmakla birlikte, alfa-adrenerjik blokerler klinik olarak etkisizdir. 221,222 Nikorandil ve trimetazidin gibi baflka ilaçlar n yard mc olabilece ine iliflkin bildiriler bulunmaktad r. ACE inhibitörleri ve statinler altta yatan endotel ifllev bozuklu unu geri çevirmeye yard mc d r ve Sendrom X bulunan hastalarda risk faktörü tedavisinin bir parças olarak aktif olarak düflünülmelidir. Bu hasta toplulu unda egzersize ba l iskemiyi azaltmada ACE inhibitörleri ve statinlerin de yararl olabilece ine iliflkin baz veriler bulunmaktad r. Sendrom X bulunan hastalarda uzun süreli terapötik etki elde etmenin zorlu u, multidisipliner bir yaklafl m gerektirir. 223 Bu yaklafl m, imipramin ya da aminofilinle analjezik kullan m, psikolojik giriflim, elektriksel uyar m teknikleri ve fiziksel egzersizi içerebilir. Postmenopozal kad nlarda transdermal hormon replasman na iliflkin baz çal flmalar 224,225 endotel ifllevinde ve semptomlarda belirli ölçülerde düzelme göstermekle birlikte, HRT kullan m yla iliflkili istenmeyen kardiyovasküler sonlan mlar n belgelendi i yeni çal flmalar fl nda, bu amaçla HRT reçetelenirken dikkatli olunmas tavsiye edilmektedir. Sendrom X bulunan hastalarda semptomlar düzeltmek için farmakolojik tedaviye iliflkin tavsiyeler (1) Tek bafl na veya kombinasyon halinde nitratlar, beta-blokerler ve kalsiyum kanal antagonistleriyle tedavi (Kan t düzeyi B) (2) Hiperlipidemili hastalarda statin tedavisi (Kan t düzeyi B) (3) Hipertansif hastalarda ACE inhibisyonu (Kan t düzeyi C) Ia (1) Aralar nda nikorandil ve metabolik ilaçlar n yer ald di er antianginal ilaçlarla tedavi çal flmas (Kan t düzeyi C) Ib (1) ölçümlere ra men a r devam etti inde aminofilin (Kan t düzeyi C) (2) ölçümlere ra men a r devam etti inde imipramin (Kan t düzeyi C) Vazospastik angina tedavisi. Sigaran n b rak lmas gibi, tetikleyici faktörlerin ortadan kald r lmas zorunludur. 226 laç tedavisinin temel bileflenleri nitratlar ve kalsiyum antagonistleridir. Nitratlar akut vazospazm ortadan kald rmada ileri derecede etkili olmakla birlikte, istirahat anginas n önlemede baflar l de ildir. 129 Kalsiyum kanal blokerleri koroner spazm n bulgu ve semptomlar n gidermede daha etkilidir ve tedavi yüksek dozlara eriflmeyi hedeflemelidir (günde 480 mg verapamil, 260 mg diltiazem veya 120 mg nifedipine kadar). Ancak kalsiyum antagonistleri hastalar n yaln zca %38 inde semptomlar n tümüyle ortadan kalkmas n sa lar. 129 Ço u hastada uzun etkili nitratlar ve yüksek dozda kalsiyum antagonistleriyle kombinasyon tedavisi semptomlarda düzelmeyle sonuçlanacakt r. Alfa-blokerlerin rolü tart flmal olmakla birlikte, arada s rada terapötik yarar sa land bildirilmektedir. 227 Bir potasyum kanal aktivatörü olan nikorandil de 190

Kan t düzeyi Prognoz Semptomlar B T bbi tedavi için kararl angina K sa etkili dilalt veya bukkal nitrat, prn Hemen k sa vadeli rahatlama A Aspirin 1 x 75-150 mg/gün B Klopidogrel 1 x 75 mg/gün Kontrendikasyon (örne in aspirin alerjisi) A Statin +/- hedef kolesterol düzeyine eriflmek için dozu titre edin B/C Statinleri de ifltirin veya daha düflük dozda statinle birlikte ezetimib verin ya da alternatif lipid düflürücü ilaçla de ifltirin ntolerans veya kontrendikasyon A/B KVH kan tland nda ACE inhibitörü Prognozu iyilefltirmeye yönelik tedavi A A B A M den sonra beta-bloker Beta-bloker önceden MI geçirilmemifl ntolerans (örne in halsizlik) ya da kontrendikasyon* Dozlar optimal düzeye getirildikten sonra semptomlar kontrol alt nda de il A/B Kalsiyum antagonisti veya uzun etkili nitrat ya da K kanal aç c veya If inhibitörü Kalsiyum antagonisti veya uzun etkili nitrat ekleyin Dozlar optimal düzeye getirildikten sonra semptomlar kontrol alt nda de il ntolerans B/C Nitrat ve kalsiyum antagonisti ya da K kanal aç c kombinasyonu Alternatif kalsiyum antagonisti veya uzun etkili nitrat altgrubuyla de ifltirin Dozlar optimal düzeye getirildikten sonra semptomlar kontrol alt nda de il Semptomlar n rahatlat lmas na yönelik tedavi Revaskülarizasyona uygun olup olmad n de erlendirin Dozlar optimal düzeye getirildikten sonra semptomlar kontrol alt nda de il fiekil 4 Kararl anginada t bbi tedavi algoritmas. Yaln zca prognostik aç dan yüksek riskli revaskülarizasyon adaylar belirlenmeli ve uygun flekilde sevkedilmelidir. *Beta-blokaj görece kontrendikasyonlar aras nda ast m, semptomatik periferik damar hastal ve birinci derecede kalp blo u yer almaktad r. Beta-blokerle kombinasyon içinde de ilse k sa etkili dihidropiridin formülasyonlar ndan kaç n n z. Prognoza iliflkin kan tlar, KV ölüm ve/veya KV ölüm/me de azalmaya iliflkin kan t anlam ndad r. Semptomlara iliflkin kan tlar, gö üs a r s nedeniyle hastaneye yat r lmada ve revaskülarizasyon gereksiniminde azalmay içermektedir. 191

arada s rada tedaviye yan ts z vazospastik angina bulunan hastalarda yararl olabilmektedir. 228 Bat ülkelerindeki hastalar n yaklafl k yar s nda, en az bir y l t bbi tedaviden sonra spazmodisite kendili inden remisyona girer. 229 Dolay s yla, angina ilaç tedavisi s ras nda ortadan kalkt ktan 6-12 ay sonra tedavinin azalt larak kesilmesi kabul edilebilir bir yaklafl md r. Vazospazm anlaml koroner arter hastal yla birlikte ortaya ç k yorsa, prognozu düzeltme ve ikincil korunmaya iliflkin tedaviler üzerine k lavuz tavsiyeleri uygulanmal d r. Vazospastik anginan n farmakolojik tedavisine iliflkin tavsiyeler (1) Koroner arteriyogram normal ya da sadece obstrüktif olmayan lezyonlar bulunan hastalarda kalsiyum antagonistleri ve gerekti inde nitratlarla tedavi (Kan t düzeyi B) Miyokard revaskülarizasyonu Koroner aterosklerozun neden oldu u kronik kararl anginan n tedavisi için revaskülarizasyonda iki yerleflik yaklafl m söz konusudur: cerrahi revaskülarizasyon (KABG) ve perkütan koroner giriflim (PKG). Günümüzde, minimum invazif cerrahi ve pompas z cerrahi yaklafl m ile ilaç salan stentlerin sunulmas yla, her iki yöntem de h zl bir geliflme göstermektedir. Farmakolojik tedavide oldu u gibi, revaskülarizasyonun potansiyel amaçlar iki yönlüdür: sa kal m veya infarktüs olmaks z n sa kal m iyilefltirmek veya semptomlar azaltmak ya da ortadan kald rmak. Karar sürecinde hem hastadaki bireysel risk hem de semptomatik durum majör faktör olmal d r. Koroner arter bypass cerrahisi KABG nin, prognostik ve semptomatik olmak üzere iki ana endikasyonu vard r. Miyokard infarktüslerinde azalmaya iliflkin kan tlar daha az oldu undan, KABG nin prognostik yarar esas olarak kardiyak mortalitede azalmaya ba l d r. 230,231 Düflük riskli hastalarda (y ll k mortalite <%1) KABG nin t bbi tedaviye göre prognostik yarar na iliflkin kan t gösterilememifltir. 231 KABG yi t bbi tedaviyle karfl laflt ran cerrahi tedavilerin meta-analizinde, KABG nin orta-yüksek risk grubundaki hastalarda prognozu düzeltti i gösterilmekle birlikte, orta düzeyde risk alt ndaki hastalarda bile t bbi tedaviyle 5 y ll k mortalite %13.9, y ll k mortalite %2.8 dir ve güncel standartlara göre kabul edilemeyecek kadar yüksektir. Duke kay t çal flmas ndan gözleme dayal veriler, cerrahiyle iliflkili uzun vadeli mortalite yarar n n yüksek riskli gruplarla s n rl oldu- unu do rulam flt r. 232 Gözleme dayal ve rastgele yöntemli, kontrollü çal flma verilerinin analizleri, özgül bir koroner arter anatomisi varl n n cerrahiyle t bbi tedaviye göre daha iyi bir prognoz ile iliflkili oldu unu ortaya ç karm flt r.104,231 Bu durumlar flunlard r: (1) Sol ana (LM) kökte anlaml darl k (2) Üç majör koroner arterde anlaml proksimal darl k (3) Proksimal sol anterior desendan koroner arterde yüksek derecede darl k da dahil olmak üzere, iki majör koroner arterde anlaml darl k Bu çal flmalarda anlaml darl k, majör koroner arterlerin %70 inde ya da LM kökünde %50 darl k olarak tan mlanm flt r. sol V ifllevinde bozulma varl, bütün t bbi kategorilerde cerrahi giriflimin t bbi tedavi karfl s ndaki mutlak prognostik avantaj n art rmaktad r. Bu bilgi, Avrupa Koroner Arter çal flmas ve Kuzey Amerikan CASS çal flmas olmak üzere iki önemli rastgele yöntemli çal flmadan elde edilmifltir. 103,233 Cerrahi giriflimin kronik angina olan hastalarda semptomlar ve iskemiyi azaltt, yaflam kalitesini iyilefltirdi i inand r c bir flekilde gösterilmifltir. Bu etkiler, sa kal m düzeltti i gösterilmifl hastalara göre çok daha genifl bir yelpazede yer alan altgruplarda belirgindir. 230 Ancak zaman içindeki düzelmeye karfl n, cerrahi morbidite ve mortalite dikkate al nmas gereken önemli etmenler olmaya devam etmektedir. Sonuç olarak, cerrahi giriflimin semptomatik aç dan düflünüldü ü düflük riskli hastalarda bireysel riskler ve yararlar, yüksek riskli hastalardaki kadar olabildi ince genifl kapsaml bir flekilde tart fl lmal d r. KABG de genel cerrahi mortalite incelenen toplulu a ba l olmak üzere %1-4 tür 9,234-237 ve hastalarda bireysel riskin de erlendirilmesi için iyi gelifltirilmifl risk katmanland rma modelleri bulunmaktad r. 238 Son 20 y ldaki standart ifllem, sol anterior desendan artere (LAD) sol internal torasik arter (LITA) ile bypass yapmak ve di er bypass greftleri olarak safen venini kullanmaktan oluflmaktad r. Ven grefti hastal nedeniyle semptomlarda yineleme görülmesi bir problem oluflturmaya devam etmektedir. Büyük ölçekli gözleme dayal çal flmalar, LITA grefti kullan lmas n n sa kal m düzeltti ini ve geç miyokard infarktüsü, yineleyici angina insidans n ve ileri kardiyak giriflim gereksinimini azaltt n göstermifltir. 239 Kullan lmakta olan di er arteriyel greftler aras nda, radyal arter ve sa gastroepiploik arter de yer almaktad r. En büyük deneyim, radyal arterle edinilmifltir ve bildiriler cerrahinin ilk üç y l nda aç k kalma oranlar n n %90 n üzerinde oldu unu göstermektedir. Koroner arter cerrahisinde ekstrakorporeal dolafl m (kardiyopulmoner bypass) kullan m hâlâ en s k uygulanan yaklafl md r. Ancak pompas z denen cerrahi, perioperatif mortalite ve morbiditede azalmaya yol açabilecektir. Art k pompas z cerrahiyi standart ifllemle karfl laflt ran rastgele yöntemli çal flmalar yap lmaktad r ve pompas z ve standart giriflimle cerrahi sonras ilk 1-3 y lda sonlan m aç s ndan fark gösterilmemifltir. 240,241 Khan ve arkadafllar n n 242 üç-alt ayl k anjiyografi izlemleri yapt klar rastgele yöntemli bir çal flma, pompas z grupta greft aç kl nda anlaml azalma oldu unu göstermifltir (%90 a karfl %98). Bu çal flmalar, pompas z cerrahinin her derde deva bir çözüm olmad - n ama hedef damarlar iyi olan ve anlaml düzeyde eflzamanl hastal k bulunan hastalara temkinli ve seçici bir flekilde uygulanmas gerekti ini düflündürmektedir. Perkütan koroner giriflim Perkütan translüminal anjiyoplasti ilk bafllarda sadece tek damar hastal nda kullan lmakla birlikte, deneyim, malzeme, özellikle de stentlerde ve yard mc tedavilerdeki ilerlemeler son y llarda bu tedavi yönteminin rolünde önemli düzeyde art fla yol açm flt r. Kararl angina ve uygun koroner anatomisi olan hastalarda stent ve yeterli yard mc tedavi kullan lmas, deneyimli bir kardiyolo- un bafllang çtaki giriflim baflar olas l yüksek, kabul edilebilir riskle tek ya da birden çok say da damara PKG uygulamas n sa lamaktad r. 243 Rutin anjiyoplastide giriflimle iliflkili ölüm riski yaklafl k %0.3-1 dir ve önemli boyutta de iflkenlik olabilmektedir. PKG, hemen hemen bütün vakalarda semptomlarda rahatlama sa lamada KABG ye alternatif olarak düflünülebilir. Mevcut verilere göre, kararl anginada PKG t bbi tedaviyle karfl laflt - r ld nda sa kal m aç s ndan önemli bir yarar sa lamad izlenimi vermektedir. 244 192

Çal flmaya dayal veriler, PKG nin yaflam kalitesini bozan olaylar (angina pektoris, dispne, yeniden hastaneye yat r lma gereksinimi veya egzersiz kapasitesinde k s tlanma) azaltmada t bbi tedaviden daha s k etkili oldu unu göstermektedir. ACME araflt rmac lar 245 PKG ile tedavi edilen hastalarda t bbi tedavi uygulananlara göre semptomlar n daha üstün bir flekilde kontrol edildi ini ve egzersiz kapasitesinin daha iyi oldu unu göstermifltir. Ölüm ve ME iki grupta benzer oranda saptanm flt r. Ancak iki damar hastal olanlarda orta vadeli sonuçlar, t bbi tedaviye göre semptomlar n daha üstün flekilde kontrol alt na al nd n göstermemifltir; alt ayl k izlemde yaflam kalitesinde düzelme, egzersiz süresinde uzama, angina olmamas, tek damar hastal ndakiyle benzer düzeydedir. 246 Küçük ölçekli bu çal flma (n=328), PKG nin kararl angina ve iki damar hastal bulunan hastalarda tek damar hastal bulunanlara göre semptomlar kontrol etme aç s ndan daha az etkili olabilece ini düflündürmektedir. RITA-2 çal flmas, 247 PKG nin t bbi tedaviye göre iskemi semptomlar n n daha iyi kontrol alt na al nmas yla sonuçland - n ve egzersiz kapasitesini iyilefltirdi ini; ancak daha yüksek ölüm ve giriflimde perioperatif M ye iliflkin birleflik son noktayla iliflkili oldu unu göstermifltir. Bu çal flmada kararl angina olan 1018 hasta (%62 sinde çoklu damar hastal ve %34 ünde sol anterior desendan koroner arter proksimal segmentinde anlaml hastal k), rastgele yöntemle PKG veya t bbi tedavi uygulanan gruplara ayr lm fl ve ortalama 2.7 y l boyunca izlenmifltir. Optimum t bbi tedaviyle semptomlarda yeterince kontrol sa lanamayan hastalar n miyokard revaskülarizasyonuna çapraz geçifl yapmas - na izin verilmifltir. AVERT 248 kararl KAH, normal sol V ifllevleri ve ve/veya II anginal hastalar rastgele yöntemle PKG ya da günde 80 mg atorvastatinle t bbi tedavi uygulanan gruplara ay rm flt r. On sekiz ayl k izlemde, t bbi tedavi uygulanan gruptaki hastalar n %13 ünde ve PKG uygulananlar n %21 inde iskemik olaylar ortaya ç kt saptanm flt r (P=0.048). PKG ile tedavi edilenlerde anginada rahatlama daha fazla olmufltur. Bu veriler, kararl KAH olan düflük riskli hastalarda yo un lipid düflürücü tedaviyi de içeren t bbi tedavinin, iskemik olaylar azaltmada en az PKG kadar etkili olabilece ini düflündürmektedir. PKG ile anginal olaylarda daha fazla düzelme olmufltur. Elektif stent yerlefltirilmesi ve ilaç salan stentler (DES). 9918 hastay içeren 29 çal flman n meta-analizinde, ölüm ya da miyokard infarktüsü ya da KABG cerrahisi gereksinimi aç s ndan rutin koroner stent yerlefltirilmesi ve standart balonla anjiyoplasti aras nda fark bulundu una iliflkin kan t saptanmam flt r. Ancak koroner stent yerlefltirilmesi restenoz ve yeniden PKG gereksinimini azaltmaktad r 249 ve bu bulgu daha yeni bir meta-analizde de do rulanm flt r. 250 Ancak kararl angina olan hastalarda stent içinde restenoz geliflimi PKG nin etkinli ini k s tlay c olmaya devam etmekte, %5-25 hedef lezyona revaskülarizasyon gerekmektedir. DES, RAVEL çal flmas ndan sonra giriflimsel koroner tedavide ilgi oda haline gelmifltir. 251 Günümüzde ileriye dönük rastgele yöntemli çal flmalarda üç ilaç anlaml düzeyde pozitif etki göstermifltir (Paklitaksel, Sirolimus ve türevi olan Everolimus). Bugüne kadar rastgele yöntemli çal flmalara yaln zca tek damar hastal ve kararl ya da karars z angina olan hastalar al nm flt r. laç salan stent kullan m, ç plak metal stentlere göre tutarl bir flekilde daha iyi tedavi etkisi sa lamakta, hedef damara revaskülarizasyonu da içeren majör istenmeyen kardiyak olaylar ve restenoz riskini azaltmaktad r. Dokuz ayda majör istenmeyen kardiyak olaylar n insidans, %13.3-18.9 aral yla karfl laflt r ld nda, DES stentlerle %7.1-10.3 bildirilirmifltir. PKG ye iliflkin ESC k lavuzunda DES kullan m na iliflkin daha özgül tavsiyeler yer almaktad r. 252 Revaskülarizasyon ile t bbi tedavinin karfl laflt r lmas Yaln zca PKG ile t bbi tedavinin veya cerrahiyle t bbi tedavinin etkilerini karfl laflt ran çal flmalar n d fl nda, birkaç melez çal flmada revaskülarizasyon (PKG ya da cerrahi) ile t bbi tedavi karfl laflt r lm flt r. Asemptomatik Kardiyak skemi Pilot çal flmas (Asymptomatic Cardiac Ischaemia Pilot: ACIP), 253 hem stres testi hem de ambulatuar EKG monitörizasyonuyla, belgelenen KAH ve asemptomatik iskemi olan hastalarda t bbi tedavi ile PKG veya KABG revaskülarizasyonun karfl laflt r lmas na iliflkin ek bilgiler sa lam flt r. Bu küçük ölçekli çal flmada (n=558) semptomlar en az düzeyde olmakla birlikte testler s ras nda iskemi kan tlar bulunan, PKG veya KABG ile revaskülarizasyon için uygun hastalar rastgele yöntemle üç tedavi stratejisinden birine ayr lm flt r: anginan n yönlendirdi i ilaç tedavisi, angina art iskeminin yönlendirdi i ilaç tedavisi ve PKG ya da KABG ile revaskülarizasyon. ki y ll k izlemde ölüm veya ME vakalar, revaskülarizasyon yap lan hastalar n %4.7 sine karfl l k iskeminin yönlendirdi i t bbi tedavi grubunun %8.8 inde, anginan n yönlendirdi i t bbi tedavi grubunun ise %12.1 inde ortaya ç km flt r (revaskülarizasyon yap lan grupla iskemi veya anginan n yönlendirdi i grubun karfl laflt r lmas nda P <0.01). ACIP çal flmas n n sonuçlar, asemptomatik ya da minimum semptomlu ve yüksek riskli, ancak gösterilebilen iskemi ve anlaml KAH olan hastalarda KABG ya da PKG ile revaskülarizasyon ile sonlan m n t bbi tedaviye göre daha iyi olabilece ine iflaret etmektedir. fiiddetli angina olan ileri yafltaki (ortalama 80 yafl nda) hastalarda yap lan bir sviçre çal flmas (TIME) 254 hastalar hemen invazif tedavi uygulanmak veya t bbi tedaviye devam etmek üzere rastgele yöntemle grupland rm flt r. nvazif tedavi grubuna ayr lanlar n %52 sine PKG ve %21 ine KABG uygulanm flt r. nvazif tedavi, 6 ayda semptomlarda istatistiksel olarak anlaml düzelmeyle iliflkili bulunmakla birlikte, k smen t bbi tedavi grubunda %48 lik geç revaskülarizasyon oran na ba l olarak, bu fark 1. y lda korunmam flt r. ki tedavi stratejisinde ölüm ve ME anlaml düzeyde farkl bulunmam flt r. laç, Anjiyoplasti veya Cerrahi Çal flmas (Medicine, Angioplasty or Surgery Study: MASS) araflt rmac lar, 255 kararl angina ve tek bafl na sol ön desendan koroner arter hastal olanlar rastgele yöntemle t bbi tedavi veya PKG (stent de dahil) ya da KABG gruplar na ay rm fl ve birleflik son nokta olarak kardiyak ölüm, ME ya da cerrahiyle yeniden revaskülarizasyon gerektiren tedaviye yan ts z anginay kullanm flt r. Üç y ll k izlemde bu birleflik son nokta PKG grubundaki hastalar n %24 ünde, t bbi tedavi uygulananlar n %17 sinde ve cerrahi giriflim yap lanlar n %3 ünde ortaya ç km flt r. Üç grup aras nda toplam sa kal m aç s ndan önemli bir fark olmamas önemli bir bulgudur. Ölüm ya da ME, KABG grubunun %1 inde, PKG grubunun %2 sinde ve t bbi tedavi uygulanan grubun da %1.4 ünde ortaya ç km flt r. PKG ile cerrahi giriflimin karfl laflt r lmas Çok say da klinik çal flmada, stent uygulanmas ndan önce ve sonra, tek damar hastal ve çoklu damar hastal nda, revaskülarizasyon tekni inin seçimi için PKG ile cerrahi giriflim karfl laflt - r lm flt r. 236,256,257 Koroner stentlerin nadiren kullan ld 1995 ten önce yap lan çal flmalar n meta-analizinde, 258 ölüm ya da birleflik son nokta olarak ölüm ya da ME aç s ndan tedavi 193

stratejileri aras nda anlaml fark bulunmam flt r. Giriflim için ilk hastaneye yat fl s ras nda mortalite, KABG grubunda %1.3, PKG grubunda da %1 oran nda ortaya ç km flt r. Daha sonra revaskülarizasyon gereksinimi PKG grubunda anlaml ölçüde daha yüksektir ve bypass cerrahisinden 1 y l sonra hastalarda angina olma olas l PKG sonras na göre anlaml ölçüde daha düflük olmakla birlikte, üç y l sonra bu fark art k istatistiksel aç dan anlaml bulunmam flt r. PKG ile cerrahinin karfl laflt r ld tek en büyük ölçekli rastgele yöntemli çal flma olan ve bu meta-analizde yer almayan BARI çal flmas n n sonuçlar yine de bu bulgularla uyumludur; yine de diyabetik altgrupta bypass cerrahisiyle sa kal m aç s ndan bir avantaj gözlemlenmifltir. 259 ARTS 260 ve SOS çal flmalar 256 gibi daha yeni çal flmalar, PKG nin bir parças olarak stent kullan m n da ele alm flt r. ARTS 1 çal flmas nda 260 çoklu damar hastal bulunan hastalarda tam revaskülarizasyon amac yla çok say da stent yerlefltirme stratejisini bypass cerrahisiyle karfl laflt r lm flt r. Ancak bu çal flma sadece kararl angina olan hastalarda yap lmam flt r: her iki grubun da s ras yla %37 ve %35 inde karars z angina, %57 ve %60 nda kararl angina, %6 ve %5 inde de sessiz iskemi vard r. Giriflimden bir y l sonra, seçilmifl hastalarda çoklu damar hastal için koroner stentleri yerlefltirilmesi, ölüm, inme ve miyokard infarktüsü aç s ndan bypass cerrahisine eflde er bir sonlan m sa lam flt r. Ancak stent yerlefltirilmesi, daha fazla yeniden revaskülarizasyon gereksinimiyle iliflkili bulunmufltur. Stentlerle ilgili çal flmalar n bir meta-analizi, 234 befl y lda, çoklu damar hastal olanlarda 8 y lda da devam eden, KABG ile PKG ye göre, anlaml ölçüde daha az angina ve daha az yeniden revaskülarizasyon gereksiniminin yan s ra mortalite aç s ndan daha fazla yarar elde edildi ini düflündürmüfltür. Stent kullan lan ve kullan lmayan çal flmalar n altgrup analizi, iki grup aras nda anlaml düzeyde heterojenli in söz konusu oldu unu, stent kullan m ndan önce yap lan çal flmalarda KABG lehinde mortalitede azalma e ilimi görülürken, stentlerin kullan ld çal flmalarda bu e ilimin belirgin olmad n göstermifltir. Stentle PKG nin KABG ile karfl laflt r ld rastgele yöntemli ve kontrollü dört çal flman n daha yeni bir meta-analizi (n=3051), bir y lda ölüm, ME ya da inme birincil son noktas nda tedavi stratejileri aras nda anlaml fark olmad n göstermifltir. Ancak New York Kardiyak Kay t Çal flmas ndan (New York Cardiac Registry) >60 000 hastan n üç y l izlenmesine iliflkin gözleme dayal veriler, iki ya da daha fazla say da hastal kl koroner arteri olanlarda KABG nin stent uygulanmas na göre daha yüksek düzeltilmifl, uzun vadeli sa kal m oran yla iliflkili oldu unu göstermifltir. Özetlenecek olursa, çal flmalardan elde edilen kan tlar, cerrahi giriflimden prognoz aç s ndan yarar gördü ü kan tlanm fl olan yüksek risk belirtilerinin bulundu u hasta toplulu u d fl nda, semptomlar n tedavisi için PKG ya da cerrahinin etkili birer seçenek olarak kabul edilebilece ini düflündürmektedir. Bafllang çta farmakolojik bir yaklafl mdan sonra, uygun anatomiye sahip, t bbi tedaviye yeterli yan t al namayan hastalar ya da yafl ne olursa olsun, fiziksel aç dan aktif olarak kalmay arzu eden (düzenli fiziksel egzersizler yapan) hastalar için revaskülarizasyon tavsiye edilebilir. Diyabetik olmayan, proksimal solad de yüksek dereceli darl k bulunmayan, bir ya da daha fazla lezyona anjiyoplasti yap ld - nda bafllang çta baflar flans yüksek olan hastalarda PKG genellikle tercih edilen ilk yaklafl md r; daha az invazif olmas, ilk giriflim olarak bafllang çta riskin daha düflük olmas ve KABG nin daha düflük riskli altgruplarda sa kal m konusunda bir avantaj sa lamamas gibi faktörler buna neden olmaktad r. Tedavi stratejisi planlan rken bireysel koflullar ve her hastan n kendi tercihleri dikkatle de erlendirilmelidir. Asemptomatik hastalarda revaskülarizasyon semptomlarda düzelme sa layamaz ve PKG ile revaskülarizasyon için tek geçerli endikasyon, gelecekteki iskemik komplikasyonlar n azalt lmas - d r. Bu stratejiyi destekleyen kan tlar yaln zca yayg n iskemiye iliflkin nesnel kan tlar bulunan, revaskülarizasyonun (PKG ya da KABG olarak) anginan n yönlendirdi i bir stratejiye göre mortalite olas l n azaltabilece i hastalarla s n rl d r. 253 PKG hafifçe semptomatik, iskemi ve a r KAH aç s ndan daha yüksek risk kategorisindeki hastalarda yaln zca, baflar olas l çok yüksek ve morbidite ya da mortalite riski düflükse düflünülebilir. Özel hasta ve lezyon altgruplar sol V ifllevleri a r flekilde bask lanm fl ve/veya cerrahi riski yüksek, LM hastal bulunan, diyabet ve çoklu damar hastal olan, daha önce bypass cerrahisi geçirmifl hastalarda revaskülarizasyon seçenekleri de erlendirilirken özellikle temkinli davran lmal d r. Cerrahi riskin k s tlay c derecede yüksek oldu u hastalar, özellikle hedef damar n (veya damarlar n) besledi i ifllevi bozulmufl miyokardda bir ölçüde canl l k kald gösterilebildi inde, PKG ile revaskülarizasyondan yarar görülebilir. Bu konu halen büyük ölçekli iki rastgele yöntemli çal flma olan STICH 261 ve HE- ART UK 262 çal flmalar nda incelenmektedir. LM kök hastal nda PKG uygulanabilir ve ilaç salan stent ve ç plak metal stentleri karfl laflt ran kay t çal flmalar nda iyi sonuçlar al nabilir; 263 ancak baflka çalflmalar n sonlan m ö renilene kadar tercih edilen yaklafl m cerrahi giriflim olmal d r. Rastgele yöntemli çal flmalar n altgrup analizleri, çoklu damar hastal olan diyabet hastalar nda bypass cerrahisiyle PKG ye göre mortalitenin daha düflük oldu unu ortaya ç karm flt r. 264,265 BARI, bu çal flmalar n içinde en büyük ölçekli olan d r ve ayr ca diyabet hastalar nda tedavi gruplar aras nda mortalitede istatistiksel fark n saptand tek çal flmad r. 259,266 Bu çal flmalar n s n rl bir yönü, ilaç salan stentlerin veya perioperatif yard mc antitrombositer tedavinin yayg n flekilde kullan m ndan önce yap lm fl olmalar d r. Bu önemli konuyu irdelemek üzere, BARI 2 Diyabet (BARI 2D) ve FREEDOM (Future Revascularization Evaluation in Patients with Diabetes Mellitus: Diabetes Mellitus Bulunan Hastalarda Gelecekteki Revaskülarizasyonun De erlendirilmesi) adl iki önemli çal flma yürütülmektedir. Ancak günümüzde mevcut kan tlar dikkate al nmal ve daha ayr nt l baflka çal flmalar n sonuçlar elde edilene kadar, çoklu damar hastal olan diyabet hastalar nda PKG k s tl bir flekilde kullan lmal d r. Daha önce bypass cerrahisi uygulanan hastalarda tedavi seçeneklerinin karfl laflt r ld rastgele yöntemli ve kontrollü çal flma bulunmamaktad r. Anatomi uygun oldu unda semptomatik aç dan cerrahi tekrarlanabilir. Ancak yeniden bypass cerrahisine iliflkin risk, ilkinin üç kat yüksektir ve ITA grefti aç k olanlarda giriflim s ras nda bu greftin hasar görme riski de söz konusudur. Öte yandan, ister ven greftine ister arteriyel grefte veya greftin ötesindeki revaskülarizasyon yap lmam fl do al koroner arter a ac na daha önce bypass cerrahisi uygulananlarda PKG gerçeklefltirilebilir ve semptomatik rahatlama aç s ndan bypass cerrahisinin tekrarlanmas na karfl yararl bir alternatif sa lanabilir. Son olarak, geçilemeyen kronik bir tam t kanma vakas nda, çoklu damar hastal olan hastalarda kronik tam t kanman n te- 194

davi edilememesi eksik revaskülarizasyonla sonuçlanacakt r; hasta bypass cerrahisi için sevkedilmifl olsa bu durum önlenebilecektir. Revaskülarizasyon için endikasyonlar Genel olarak, koroner arteriyografi için endikasyonlar bulunan ve kateterizasyonda a r koroner arter darl ortaya ç kar lan hastalar miyokard revaskülarizasyonu için de potansiyel birer adayd r. Ayr ca afla daki durumlarda da hasta revaskülarizasyon için uygundur: (1) T bbi tedavi hastay tatmin edecek kadar semptom kontrolü sa lam yorsa (2) nvazif olmayan testlerde önemli boyutta miyokard n risk alt nda oldu u belirlenirse (3) Baflar olas l yüksek ve morbidite ve mortalite riski kabul edilebilir boyuttaysa (4) Hasta t bbi yaklafl m yerine giriflimsel bir yaklafl m tercih eder ve kendi durumunda bu tedavi yolunun riskleri konusunda eksiksiz bir flekilde bilgilendirilirse Tedaviye yeterli yan t al n p al nmad, hastaya dan fl larak karar verilecek bir konudur. Baz lar için semptomlar (ola an etkinliklerde ortaya ç kmay p sadece afl r zorlanmalarda beliren angina) kabul edilebilirken, baflkalar semptomlar n n tümüyle ortadan kalkmas n istemektedir. Tablo 6 da veya afla da özetlenmifl oldu u gibi, semptomatik aç dan revaskülarizasyona iliflkin tavsiyeler, kan tlar n mevcut oldu u semptomatik dereceleri dikkate almaktad r ve semptomatoloji yelpazesinin tümünde revaskülarizasyon yap lmas na iliflkin talimat fleklinde de il, belirtilen flekilde yorumlanmal d r. Kabul edilebilir morbidite ve mortalite riskinin ne oldu u, her hasta için ayr ayr dikkate al nmal d r. deal olarak, daha uzun vadede önemli prognostik yarar elde edilece ini gösteren kan tlar bulunmad kça ya da uygun t bbi tedaviye ra men semptomlar n yaflam kalitesi üzerinde ciddi bir etkisi bulunmad kça, mortalitesi o hasta için tahmin edilen y ll k mortaliteden fazla olan bir giriflim tavsiye edilmemelidir. Revaskülarizasyon yönteminin seçiminde flunlar esas al nmal d r:. (1) Perioperatif morbidite ve mortalite riski (2) Lezyonlar n anjiyoplasti ya da cerrahi bypass için teknik uygunlu u gibi faktörleri de içeren, baflar olas l (3) Restenoz ya da greftte t kanma riski (4) Revaskülarizasyonun taml. Çoklu damar hastal için PKG düflünüldü ünde, PKG nin tam revaskülarizasyon sa lama, en az ndan KABG ile ayn düzeyde revaskülarizasyon sa lama olas l yüksek mi? (5) Diyabet durumu (6) Yerel hastanenin kalp cerrahisi ve giriflimsel kardiyoloji konular ndaki deneyimi (7) Hastalar n tercihi Miyokardi revaskülarizasyonu kontrendikasyonlar flunlard r: (1) Anlaml proksimal solad darl olmayan, semptomlar n hafif ya da hiç olmad, bir ya da iki damarda KAH bulunan, yeterince t bbi tedavi uygulanmam fl ya da invazif olmayan testlerde iskemi/canl l k alan yaln zca s n rl bir bölüme uyan ya da gösterilebilir iskemi bulunmayan hastalar (2) LM d fl ndaki bir yerleflimde s n rda (%50-70) koroner darl k ve invazif olmayan testlerde gösterilebilir iskemi bulunmamas (3) Anlaml olmayan (<%50) koroner darl k (4) Giriflim riski sa kal mda beklenen anlaml düzelmeyle dengelenmedikçe ya da hastan n yaflam kalitesi giriflim yap lmad - nda çok kötü olmad kça, giriflimle iliflkili morbidite ya da mortalite riskinin yüksek (>%10-15 mortalite riski) oldu u hastalar. Hem PKG ve KABG deki sürekli ve h zl geliflmeler, hem de t bbi tedavi ve kararl anginada ikincil korunmadaki anlaml ilerleme, seçilmifl hasta gruplar nda farkl tedavi stratejilerinin karfl laflt r ld - büyük ölçekli ve rastgele yöntemli çal flmalara duyulan gereksinimi ortaya ç karmaktad r. Kararl angina tedavisine iliflkin birçok soru henüz tam olarak yan tlanmam flt r ve yeni tedavi yöntemlerinin gelifltirilmesi daha da fazla soruya yol açmakta, bu k lavuzlar n sürekli olarak gözden geçirilmesini ve güncellefltirilmesini ve çal flmakta olan hekimlerin bu arada güncel literatürü izlemeyi baflarabilmesini de gerektirmektedir. Kararl angina bulunan hastalarda prognozu düzeltmek için revaskülarizasyona iliflkin tavsiyeler (1) Anlaml LM hastal ya da eflde eri (yani sol desendan veya sirkumfleks arterlerde a r ostial/proksimal segment darl ) için KABG (Kan t düzeyi A) (2) Baflta sol V ifllevi anormal olan hastalar ya da ifllevsel testlerde erken veya yayg n geri dönüfllü iskemi bulunanlar gelmek üzere, üç majör damarda anlaml proksimal darl k için KABG (Kan t düzeyi A) (3) LAD de yüksek dereceli proksimal darl k ve invazif olmayan testlerde geri dönüfllü iskemiyle birlikte, tek ya da iki damar hastal için KABG (Kan t düzeyi A) (4) sol V ifllevinde bozulma ve invazif olmayan testlerle canl l k gösterilen anlaml hastal k için KABG (Kan t düzeyi B) Ia (1) Ani kardiyak ölüm ya da uzun süreli ventriküler taflikardiden sonra hayatta kalan hastalarda anlaml solad proksimal darl k olmaks z n tek ya da iki damarda KAH için KABG (Kan t düzeyi B) (2) fllevsel testlerde geri dönüfllü iskemi bulunan diyabet hastalar- nda anlaml üç damar hastal için KABG (Kan t düzeyi C) (3) Günlük aktiviteler s ras nda s k iskemi epizodlar gösteren kan tlar ve ifllevsel testte geri dönüfllü iskemi saptanan hastalar için PKG ya da KABG (Kan t düzeyi C) Kararl angina olan hastalarda semptomlar düzeltmek için revaskülarizasyona iliflkin tavsiyeler (1) T bbi tedaviyle kontrol alt na al namayan orta fliddette-fliddetli semptomlar bulunan ve cerrahi giriflim riski potansiyel yararlardan daha fazla olmayan hastalarda cerrahi revaskülarizasyona teknik aç dan uygun çoklu damar hastal için KABG (Kan t düzeyi A) (2) T bbi tedaviyle kontrol alt na al namayan orta fliddette-fliddetli semptomlar bulunan ve giriflim riski potansiyel yararlardan daha fazla hastalarda perkütan revaskülarizasyona teknik aç dan uygun tek damar hastal için PKG (Kan t düzeyi A) (3) T bbi tedaviyle kontrol alt na al namayan orta fliddette-fliddetli semptomlar bulunan ve giriflim riski potansiyel yararlardan 195

daha fazla olmayan hastalarda perkütan revaskülarizasyona teknik aç dan uygun, yüksek riskli koroner anatomi bulunmayan çoklu damar hastal için PKG (Kan t düzeyi A) Ia (1) Hasta taraf ndan yine de kabul edilemez fleklinde de erlendirilen hafif-orta fliddette semptomlar n bulundu u, giriflim risklerinin potansiyel yararlardan fazla olmad hastalarda perkütan revaskülarizasyona teknik olarak uygun tek damar hastal - için PKG (Kan t düzeyi A). (2) T bbi tedaviyle kontrol alt na al namayan orta fliddette-fliddetli semptomlar olan, giriflim riski potansiyel yararlardan daha fazla olmayan hastalarda cerrahi revaskülarizasyona teknik aç - dan uygun tek damar hastal için KABG (Kan t düzeyi A) (3) Hasta taraf ndan yine de kabul edilemez fleklinde de erlendirilen hafif-orta fliddette semptomlar n bulundu u, giriflim risklerinin potansiyel yararlardan fazla olmad hastalarda, teknik aç dan cerrahi revaskülarizasyona uygun çoklu damar hastal - için KABG. (Kan t düzeyi A) (4) Hasta taraf ndan yine de kabul edilemez fleklinde de erlendirilen hafif-orta fliddette semptomlar n bulundu u, giriflim risklerinin potansiyel yararlardan fazla olmad hastalarda, teknik aç dan perkütan revaskülarizasyona uygun çoklu damar hastal için PKG. (Kan t düzeyi A) Ib (1) Hasta taraf ndan yine de kabul edilemez fleklinde de erlendirilen hafif-orta fliddette semptomlar n bulundu u, giriflim risklerinin hesaplanan y ll k mortaliteden fazla olmad hastalarda, teknik aç dan cerrahi revaskülarizasyona uygun tek damar hastal için KABG. (Kan t düzeyi B) Özel altgruplar Kad nlar Hastal k tablosunda ve belirtilerinde cinsiyete ba l farkl l klar 267 ve ayr ca yay mlanm fl literatürde erkeklere özel verilerin bask n olmas nedeniyle, kad nlarda gö üs a r s n n de erlendirilmesi erkeklerdeki kadar basit de ildir. Kad nlar ve erkeklerde koroner kalp hastal (KKH) epidemiyolojisi ve birincil hastal k tablosunda say s z farkl l klar bulunmaktad r. Kad nlarda KKH n n ilk ortaya ç kt tablo en s k kararl anginayken, erkeklerde en s k olarak ME veya ani ölümdür. 3,268,269 Ayr ca, KKH ya ba l ölüm ya da ME insidans erkeklerde her yafltan kad nlara göre daha yüksek oldu u halde, kad nlarda angina insidans genç yaflta daha düflükken, postmenopozal yafl gruplar nda erkeklerdeki düzeyi geçmektedir. Bu nedenle, baz çal flmalarda toplumsal düzeyde bak ld nda, orta ve ileri yafltaki kad nlarda Rose anketinde angina prevalans n n benzer yafltaki erkeklerdekinden daha yüksek bildirilmesi flafl rt c de ildir. 270-274 Ancak topluma dayal çal flmalarda, büyük olas l kla kad nlar n bir bölümünde anginan n yanl fll kla KKH olarak s n fland r lmas na ba l olarak, angina olan erkeklerde ölümcül KKH insidans, angina olan kad nlardakinden daha yüksektir. Birkaç nedene ba l olarak, kad nlarda angina tan s erkeklere göre daha güç konulur. Kad nlarda atipik semptomlar daha s k görülmektedir ama bu semptomlar, erkeklerin tarif etti i tipik semptomlarla karfl laflt r ld nda atipiktir. Hastalar n a r y alg lamas ve semptomlar bildirmede kullan lan dil de kad nlar ve erkekler aras nda farkl l k göstermektedir. 275 Problemi daha da karmafl klaflt ran bir özellik de, kad nlarda semptomlar ve koroner anjiyografide anlaml lümen t kanmas aras ndaki ba nt n n, erkeklerdekinden daha zay f olmas d r. Koroner Arter Cerrahisi Çal flmas nda (Coronary Artery Surgery Study), 276 tipik angina olan kad nlar n %62 sinde, atipik angina bulunanlar n %40 ve iskemik olmayan a r bulunanlar n da %4 ünde anlaml koroner darl k saptanmas, aralar nda tipik ve atipik anginan n ve kardiyak olmayan gö üs a r s n n da yer ald bütün gö üs a r s formlar için, kad nlarda anjiyografik olarak do rulanan KKH prevalans n n erkeklerdekinden daha düflük oldu unu göstermektedir. Anlaml koroner arter hastal saptanmas nda kullan ld nda, egzersiz EKG testiyle, erkeklere (%7-44) göre kad nlarda daha yüksek (%38-67) 277 yalanc pozitif sonuç al nmakta (büyük oranda test öncesi hastal k olas l n n daha düflük olmas nedeniyle 31 ); ancak yalanc negatiflik oran düflük saptanmaktad r. 278 Bu, invazif olmayan bir testin negatif sonuç vererek KAH varl n güvenilir bir flekilde d fllayabilece i anlam na gelen, yüksek negatif tahmin de- eriyle sonuçlanmaktad r. Kad nlarda obstrüktif KAH tan s nda egzersiz testini kullanman n güçlükleri, stres görüntülemesinin standart stres testine tercih edilebilece i fleklinde bir spekülasyona yol açm flt r. Bu koflullarda miyokard perfüzyonu sintigrafisi ya da ekokardiyografi, yürüme band testine makul bir katk olarak düflünülebilir. Ancak, talyum perfüzyon sintigrafilerinin duyarl l kad nlarda erkeklerdekinden daha düflük olabilir. 279 Genellikle anterior duvarda belirgin olan, meme dokusunun neden oldu u artefaktlar, kad nlarda perfüzyon sintigrafilerinin yorumlanmas nda önemli bir zay f nokta olabilmektedir. Benzer flekilde egzersiz veya farmakolojik stres ekokardiyografisi özellikle meme dokular na ba l artefaktlardan kaç nmaya yard mc olabilir. Gerçekten de, çok say da çal flma KAH bulundu u bilinen ya da KAH tan s ndan kuflkulan lan kad nlarda stres ekokardiyografisinin kardiyak olaylar aç s ndan ba- ms z bir tahmin etmeni olarak de erini göstermifltir. 45,280,281 Kad nlardaki k s tl yönlerine ra men, rutin egzersiz EKG testinin tan sal do rulu u azaltmadan toplam ifllem say s n azaltabildi i gösterilmifltir. Gerçekten de kad nlar n yaln zca %30 u (makul derecede kesin bir KAH tan s konulamayan veya d fllanamayan), ileri testler için sevkedilmektedir. 282 Kad nlarda obstrüktif KAH tan s nda en uygun stratejinin hangisi oldu u hâlâ tan mlanmam fl olmakla birlikte, Görev Grubu günümüzde KAH nedeniyle de erlendirilen bütün kad nlarda standart egzersiz testinin yerini stres görüntülemesinin almas n makul göstermeye yeterli veri bulunmad na inanmaktad r. Test öncesinde hastal k olas l düflük olan kad nlar n ço unda, negatif bir egzersiz test sonucu yeterli olacak ve görüntüleme ifllemleri gerekmeyecektir. 282 nvazif olmayan testlerde orta fliddette-fliddetli iskemi nesnel kan tlar saptanan kad nlar n koroner arteriyografiye eriflebilme düzeyinin erkeklerle eflit olmas gerekti i vurgulanmal d r. Ayr ca, bugüne kadarki ikincil korunma klinik çal flmalar nda kad nlar n s n rl derecede temsil edilmesi, KAH tan s konulduktan sonra k lavuzlar n erkeklere ve kad nlara farkl flekilde uygulanmas n n gerekçesi olamaz. Kad nlarda miyokard infarktüsünden sonra morbidite ve mortalitenin erkeklerden daha yüksek oldu u bilinmektedir ve kad nlarda daha az yo un tedavi uygulanmas n n miyokard infarktüsünden sonra kad nlarda sa kal mda azalma yönünde etkide bulunaca ileri sürülmüfltür. 283 Yirmi yedi çal flma gözden geçirilerek, kad nlarda daha yüksek erken mortalite nedenlerinin, daha ileri yafl ve baflka olumsuz bafllang ç klinik özelliklerinin varl oldu u sonucuna var lm flt r. 284 Daha sonra yap lan bir araflt rma, cinsiyet 196

ve yafl aras nda bir etkileflim saptam fl, kad nlarda daha genç (<50) yafllardaki mortalite fazlal n n yafllanmayla birlikte azald n göstermifltir. 285 Kararl koflullarda cinsiyetin incelemeler ve tedavilerin kullan - m na ve daha sonraki klinik sonlan ma etkisine iliflkin bildiriler de ayn flekilde farkl l k göstermektedir. Yeni yap lan bir Hollanda çal flmas nda, 16 y ll k bir dönemde (1981-1997) anjiyografik olarak belgelenmifl KAH bulunan 1894 hasta (1526 erkek ve 368 kad n) de erlendirilmifltir. Zaman içinde anjiyoplasti ifllemlerinin say s, erkekler için %11.6 dan 23.2 ye ve kad nlar için %17.6 dan 28.0 a anlaml düzeyde art fl gösterirken, koroner arter bypass cerrahisinin say s erkeklerde %34.9 dan %29.5 e ve kad nlarda %42.6 dan %30.6 ya düflme göstermifltir. 286 Ancak bu ve baflka koroner arteriyografi kay t çal flmalar n n yorumlanabilirli i, içsel hasta sevketme alan ndaki yanl l k nedeniyle k s tl d r. 2003 y l nda yap lan, Avrupa Kararl Angina Kalp Tarama Çal flmas (Euro Heart Survey of Stable Angina) verileri, yafl, eflzamanl hastal klar, semptomlar n fliddeti ve arteriyografi için invazif testlerin sonuçlar gibi etmenlere göre düzeltmeler yap ld ktan sonra bile, sadece arteriyografi kullan m nda de il, egzersiz testinde de kad nlar aleyhinde bir yanl l k bulundu unu düflündürmektedir. 287 Ayn çal flmada kad nlarda revaskülarizasyon olas l yla etkili t bbi ikincil korunma tedavisi uygulanma olas l n n daha düflük oldu u saptanm flt r. Bu tür bulgular, tan daki alg lanan güçlükler ve kad nlara özgü angina tedavisi literatürünün s n rl olmas n n, belki daha karmafl k sosyal konularla birlikte, kararl angina olan kad nlar n s kl kla yetersiz incelendi i ve yetersiz tedavi edildi i bir durum yaratt n düflündürmektedir. Diabetes mellitus Hem insüline ba ml (tip 1) diabetes mellitus hem de insüline ba- ml olmayan (tip 2) diabetes mellitus, KVH riskinde art flla iliflkilidir. Ayr ca yafl ve cinsiyete göre efllefltirilmifl, diyabet olmayan kiflilere göre, koroner kalp hastal (KKH) mortalitesi diyabetli erkeklerde üç, diyabetli kad nlarda ise 2-5 kat daha yüksektir. 288 Üstelik, bir dizi epidemiyolojik bildiri, diyabet hastalar nda kan glukoz düzeyi ne kadar yüksekse, KVH insidans n n da o ölçüde yüksek oldu unu göstermektedir. 289,290 Diyabet hastalar nda KVH ye iliflkin klinik belirtiler, angina, ME ve kalp yetersizli i bulunan, diyabet olmayan hastalardakine benzemekle birlikte, diyabet hastalar nda semptomlar daha erken yafllarda ortaya ç kma e ilimindedir. Genellikle diyabette asemptomatik iskemi prevalans n n daha yüksek oldu u kabul edilmektedir. Ancak bugüne kadar yap lan çal flmalarda hasta kabul ve d fllama ölçütlerinin ve tarama testlerinin önemli ölçüde de iflken olmas nedeniyle, daha yüksek sessiz iskemi s kl n do ru bir flekilde hesaplamak güçtür. 291 Asemptomatik diyabet hastalar nda iskemiyi saptamak için miyokard perfüzyonu sintigrafisi ve di er tekniklerin kullan m na ilgi giderek artmaktad r. 292 Ayr ca diyabet hastalar nda subklinik ventriküler ifllev bozuklu u bulundu u ve bunun, egzersiz testlerinde önemli bir son nokta olan egzersiz kapasitesini olumsuz yönde etkiledi ine iliflkin veriler bulunmakla birlikte, 293 bunun semptomatik hasta toplulu unda geleneksel testlerle elde edilen tan sal ve prognostik bilgiler üzerindeki etkisi aç kça bilinmemektedir. Sonuç olarak, diyabet hastalar nda semptomatik iskeminin kardiyak de- erlendirilmesinde, genelde egzersiz testi, miyokard perfüzyonu testi ve koroner arteriyografi için diyabet olmayan hastalardakine benzer endikasyonlar kullan lmal d r. Diabetes mellitus bulunan hastalarda mortalitenin %80 inden KVH sorumlu oldu undan, 294 bu hasta toplulu unda erken tan ve yo un tedaviye daha büyük önem verilmelidir. Diabetes mellitus bulunan hastalarda en uygun tedavi için güncel stratejiler kapsam nda, kan glukozunun fizyolojik kontrolü için güçlü ve srarl çaba harcanmas ve dislipidemi, hipertansiyon, renal hastal k, obezite ve sigara gibi di er risk faktörlerinin kontrolü yer almaktad r. Art k diyabet hastalar nda kan glukoz düzeylerinin uzun vadede normale yak n tutulmas n n koruyucu oldu u ve hem tip 1 hem de tip 2 diyabette komplikasyonlar ve mortaliteyi önemli derecede azaltt na iliflkin çok miktarda kan t bulunmaktad r. 295 Nitratlar, beta-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, statinler, antitrombositer ilaçlar ve koroner revaskülarizasyon ifllemleri gibi geleneksel KKH tedavilerinin diyabeti olan ve olmayan hastalardaki endikasyonlar ayn d r. Ayr ca, damar hastal bulundu u kan tlanan diyabet hastalar nda ACE inhibitörleri endikedir. 75 Diyabet hastalar nda PKG ve KABG nin üstün yönleri, revaskülarizasyon bölümünde ele al nmaktad r. Ne yaz k ki, diabetes mellitusta kronik metabolik bozukluklar nedeniyle, bu hastalarda do al ateroskleroz hastal n n sürekli ilerlemesi, çoklu damar hastal ve restenoz oran yüksek, yayg n KVH ye yol açar. Dolay s yla baflar l invazif ifllemlerden sonra bile, uzun vadede iyi bir sonlan m için KVH ye iliflkin risk faktörlerinin iyi bir flekilde tedavisi ve s k glisemik kontrol flartt r. 296 leri yafltakiler Yetmifl befl yafl ndan sonra erkekler ve kad nlarda KAH prevalans eflittir. 297 Hastal k büyük olas l kla yayg n ve fliddetlidir; sol V ifllev bozuklu unun yan s ra sol ana koroner arter darl ve üç damar hastal da ileri yafltaki hastalarda daha yayg nd r. leri yafltaki hastalarda gö üste rahats zl k, halsizlik ve dispne yak nmalar s k ortaya ç kt ndan ve s kl kla angina pektorisi taklit eden eflzamanl hastal klar da bulundu undan, gö üs a r s sendromlar n n de- erlendirilmesi güç olabilir. Yafl ilerledikçe aktivite düzeylerinde azalma ve iskemik semptomlar alg laman n küntleflmesi norm olarak kabul edilir. 298 Büyük ölçekli, 65 yafl n üzerindeki erkek ve kad nlar n incelendi i topluma dayal çal flmalarda, atipik semptomlar ve tipik angina bulunanlarda 3 y ll k kardiyak mortalite oranlar n n benzer oldu u gösterilmifltir. 299 leri yafltaki bireylerde egzersiz testi yap labilmesi de ayr bir sorundur. Kaslarda güçsüzlük ve kondüsyonsuzluk nedeniyle ifllevsel kapasite genellikle azalm flt r. Egzersizin mekanik tehlikelerine daha fazla dikkat edilmelidir ve daha az zorlay c protokollerin seçilmesi daha uygun olabilir. lerleyen yaflla aritmiler de daha s k ortaya ç kmaktad r. Hastal k prevalans n n daha yüksek olmas, daha fazla egzersiz testi sonucunun yanl fl negatif oldu u anlam na gelmektedir. Geçirilmifl ME, kapak hastal na ba l solvh, hipertansiyon ve iletim bozukluklar gibi kar flt r c etmen prevalans n n yüksekli i, yalanc pozitif test sonuçlar na daha s k rastlanmas na yol açar. Bu farkl l klara ra men, egzersiz testleri ileri yafltaki bireyler için de önemlidir. Görev Grubu, hastan n egzersiz yapamad ve egzersiz yerine farmakolojik stres görüntülemesi yap labilen durumlarda, KAH tan kuflkulan lan ileri yafltaki hastalarda da ilk test olarak egzersiz elektrokardiyografi testi yap lmas gerekti ine inanmaktad r. nvazif olmayan testlerde orta fliddette-fliddetli iskeminin nesnel kan tlar bulunan ileri yafltaki hastalarda koroner arteriyografiye eriflimin daha genç hastalardaki gibi olmas gerekti inin vurgulanmas önemlidir. Elektif de erlendirme yap lan ileri yafltaki hastalarda tan sal koroner arteriyogafiyle (daha genç hastalara göre) 197

riskte çok az art fl olmas önemlidir. 70 Öte yandan, >75 yafl kontrast maddesine ba l nefropati için önemli bir tahmin etmenidir. 301 leri yafltaki hastalarda t bbi tedavi daha karmafl kt r. Gerçekten de, ilaç biyoyararlan m, eliminasyonu ve duyarl l ndaki de ifliklikler ileri yafltaki hastalara kardiyovasküler ilaç reçetelendi inde doz ayarlamas yap lmas n n zorunlu oldu u anlam na gelmektedir. 302 Yafll lara ilaç reçetelerken dikkate al nmas gereken di er konular aras nda, ilaç etkileflimi, polifarmasi ve tedaviye uyum problemleri yer almaktad r. Yine de, bu hasta toplulu unda antianginal ilaçlar semptomlar azaltmada ve statinler de prognozu düzeltmede genç hastalardaki kadar etkilidir. 160 Semptomlar kadar prognoz da dikkate al nd nda, ileri yafltaki hastalar t bbi tedavi, anjiyoplasti ve koroner bypass cerrahisinden genç hastalarla ayn düzeyde yarar görmektedir. 303-305 Kronik tedaviye yan ts z angina laçlar ve revaskülarizasyon ifllemleri, yani KABG ve perkütan translüminal anjiyoplasti, iskemik kalp hastal olan hastalar n ço- unlu unda yeterli tedavi sa layabilir. Ancak farkl flekillerde geleneksel tedaviler uyguland halde angina pektorisin ileri derecede yeti kayb na yol açt hastalar bulunmaktad r. Tedaviye yan ts z kronik angina pektoris sorunu, 2002 de yay mlanan ESC Tedaviye Yan ts z Angina Tedavisi üzerine Birleflik Çal flma Grubu Bildirisi nde ele al nm flt r. 306 Tedaviye yan ts z kronik angina, ilerlemifl koroner arter hastal - na ba l iskeminin neden oldu u düflünülen, kararl angina semptomlar bulunmas ve bunlar n maksimum t bbi tedavi, bypass cerrahisi ve perkütan giriflim kombinasyonuyla kontrol alt na al namamas yla konulan klinik tan d r. Gö üs a r s n n kardiyak olmayan nedenleri d fllanmal d r ve uygun durumlarda, biliflsel davran flsal tedavi, psikolojik de erlendirme ve/veya psikiyatrik dan flmanl k yap lmas düflünülebilir. Tedaviye yan ts z kronik angina, t bbi tedavinin etkili bir flekilde farkl ilaçlar n tolere edilen maksimum dozlarda kullan lmas n n sa layan uygun duruma getirilmesini gerektirir. Bu konu, Birleflik Çal flma Grubu nun orijinal belgesinde ayr nt l bir flekilde irdelenmektedir. Son birkaç y lda, yeni tedavi kavramlar n araflt ran, hepsinin de baflar l oldu u kan tlanmam fl olan yeni yöntemler yayg n bir flekilde de erlendirilmektedir. Nöromodülasyon teknikleri (transkütan elektriksel sinir uyar m ve omurilik uyar m ) Torasik epidural anestezi Endoskopik torasik sempatektomi Stellar ganglion blokaj Transmiyokardiyal ya da perkütan lazer Anjiyogenez Gelifltirilmifl d flardan kontrpulsasyon (EECP) Kalp nakli Metabolizmay düzenleyen ilaçlar Transkütan elektriksel uyar m ve omurilik uyar m, birkaç merkezde tedaviye yan ts z angina tedavisinde kullan lan, semptomlar üzerinde pozitif etkileri ve olumlu bir yan etki profili olan, yerleflik yöntemlerdir. 307-309 Bu tekniklerin, miyokard iskemisinde herhangi bir düzelme sa lamad halde, olumlu bir analjezik etkisi söz konusudur. Öte yandan, yürüme band nda ortalama egzersiz süresinde anlaml düzeyde artma da gözlemlenmifltir. Yay mlanan bildiri ve klinik çal flmalara kaydedilen hasta say lar azd r ve bu tekniklerin uzun vadedeki etkileri bilinmemektedir. EECP de araflt r lmakta olan, ilgi çekici, farmakolojik olmayan bir tekniktir. Bu teknik, 4-7 hafta boyunca 35 saatlik aktif kontrpulsasyon döneminde kullan ld nda iyi tolere edilmektedir. Hastalar n yaklafl k %75-80 inde angina semptomlar düzelmifltir. Birkaç çal flmada transmiyokardiyal lazerle revaskülarizasyon, t bbi tedaviyle karfl laflt r lm flt r. Bir çal flmada (CCS V semptomlar olan 275 hastayla yap lm flt r), transmiyokardiyal lazer uygulanan hastalar n %76 s nda bir y ll k izlemde bir ya da daha fazla ifllevsel s n f düzelme saptan rken, sadece t bbi tedavi uygulanan hastalarda bu oran %32 dir (P <0.001). 310 ki grup aras nda mortalitede önemli oranda fark belirlenmemifltir. Öte yandan, transmiyokardiyal revaskülarizasyona (ister cerrahi ister perkütan yoldan olsun) iliflkin daha ayr nt l çal flmalar bu yarar do rulayamam flt r. 311,312 Yorumlar ve tavsiyeler (1) Koroner ateroskleroza ba l angina pektoris, s k görülen ve yeti kayb na yol açan bir hastal kt r. Uzun ömürle ba daflmakla birlikte, ME ve/veya ölüme ilerleme riski daha yüksektir. Uygun tedaviyle semptomlar genellikle kontrol alt na al - nabilir ve prognoz önemli ölçüde düzelir. (2) Kararl anginadan kuflkulan lan her hastada, tan n n do ru oldu una ve prognoz de erlendirmesine iliflkin h zl ve do ru bir kardiyolojik araflt rma yap lmas gerekir. En az ndan, her hastada dikkatle öykü al nmal ve fizik muayene, ayr nt - l bir risk faktörü de erlendirmesi ve istirahat elektrokardiyografisi yap lmal d r. (3) Tan y do rulamak ve ileri tedaviyi planlamak için, egzersiz EKG testi, stres ekokardiyografisi ya da miyokard perfüzyonu sintigrafisi kullan lan, invazif olmayan bir bafllang ç de erlendirmesi en uygunudur. Bu, hafif-orta fliddette semptomlar olan hastalarda KKH olas l ve fliddetini de erlendirmeye ve etkili bir risk katmanland rmas na olanak sa lar. Birçok hastada bunu koroner anjiyografi izleyebilirse de, daha önce ifllevsel testler yap lmadan, bafllang çta invazif inceleme nadiren endikedir ve yaln zca yeni ortaya ç kan, fliddetli veya kontrol alt na al nmam fl semptomlar olan hastalar için düflünülebilir. (4) Egzersiz EKG testi sonuçlar, hemodinamik yan t, eriflilen iflyükü ve bireyin klinik özellikleri, semptomlar ve ST segmenti yan t na göre yorumlanmal d r. Egzersiz EKG si yap lamad - nda ya da yorumlanamad nda veya tan belirsiz kald nda ya da ifllevsel de erlendirme yetersiz oldu unda egzersiz testine ek olarak alternatif incelemeler yap lmas gerekir. (5) Kararl angina semptomlar n n ilk de erlendirmesindeki rollerine ek olarak, miyokardiyal perfüzyon sintigrafisi ve stres ekokardiyografisi, miyokard iskemisinin yayg nl n ve yerleflimini göstermek için özellikle de erlidir. (6) Ekokardiyografi ve manyetik rezonans görüntüleme gibi di- er invazif olmayan görüntüleme yöntemleri, ventriküler ifllevi de erlendirmeye yard mc d r. (7) Genç ve orta yafll kad nlarda gö üs a r s n n de erlendirilmesi özellikle zordur. Erkeklerde obstrüktif koroner arter hastal n n güvenilir bir göstergesi olan kronik kararl angina klasik semptom kompleksi, genç kad nlarda bu kadar güvenilir de ildir. Gö üs a r s olan kad nlarda koroner arter spazm ve Sendrom X prevalans n n daha yüksek olmas ve egzersiz testi yalanc pozitif sonuçlar n n s k görülmesi, bu 198

sorunu daha da karmafl klaflt rmaktad r. Öte yandan, bu karmafl kl klar, risk katmanland rmas amaçl invazif olmayan test kullan m ve ikincil korunma tedavilerin kullan m baflta gelmek üzere, kad nlarda uygun araflt rmalar ve tedaviyi önlememelidir. (8) Bafllang çta riskin de erlendirilmesinden sonra, gerekirse farmakolojik giriflimlerin yan nda yaflam tarz de ifliklikleri de yer almal d r. Koroner arter hastal olan bütün hastalarda s k diyabet kontrolü, sigaran n b rak lmas na yönelik stratejilerle birlikte kilo kontrolü kuvvetle tavsiye edilmektedir ve kan bas nc kontrolü son derece önemlidir. Baflar l bir risk faktörü tedavisi, bafllang çtaki risk de erlendirmesinde de ifliklik sa layabilir. (9) Özgül farmakolojik tedavi aç s ndan, tolere edildi i taktirde akut semptomatik rahatlama için k sa etkili nitratlar kullan - labilir. Kontrendikasyon yoksa ya da tolere edilebiliyorsa, kararl angina hastalar nda aspirin (75 mg/gün) ve statin tedavisi uygulanmal d r. lk seçenek olarak beta-bloker kullan lmal ya da daha önce de inilmifl oldu u gibi, antianginal etkiler elde edilmesi için alternatif olarak bir kalsiyum kanal blokeri ya da uzun etkili nitrat da kullan labilir ve gerekirse bu tedaviye eklemeler yap labilir. Eflzamanl ventrikül ifllev bozuklu u, hipertansiyon ya da diyabet olan hastalarda ACE inhibisyonu endikedir ve yüksek riske iliflkin baflka özellikleri bulunan hastalarda da ACE inhibitörleri düflünülebilir. ME geçiren bütün hastalara ve sol V ifllev bozuklu u bulunanlara, kontrendikasyon bulunmad kça beta-blokerler tavsiye edilmelidir. (10) Antianginal ilaç tedavisi hastan n bireysel gereksinimlerine göre düzenlenmeli ve her hasta izlenmelidir. kinci bir ilaç eklenmeden önce birincinin dozu en uygun düzeye getirilmelidir ve üç ilaçl bir kombinasyon denenmeden önce ilaç kombinasyonlar n n de ifltirilmesi tavsiye edilmektedir. (11) leri prognostik de erlendirme için koroner arteriyografi yap lmam flsa, semptomlar t bbi tedaviyle tatmin edici flekilde kontrol alt na al namad nda, revaskülarizasyon düflüncesiyle koroner arteriyografi gerçeklefltirilmelidir. (12) PKG, kararl angina pektoris için etkili bir tedavidir ve t bbi tedavi ile tatmin edici flekilde kontrol alt na al namayan hastalar için, anatomik aç dan uygun lezyonlar bulundu unda endikedir. Restenoz bir sorun oluflturmaya devam etmekle birlikte, stent teknolojisindeki ilerlemeler restenozu azaltm flt r. PKG nin kararl angina hastalar nda t bbi ya da cerrahi tedaviye göre ölüm riskini azaltt na iliflkin kan t bulunmamaktad r. (13)KABG kararl angina semptomlar n rahatlatmada ileri derecede etkilidir ve özellikle sol V ifllevi bozuksa, LM kök darl, proksimal solad darl ve üç damar hastal olan özel hasta altgruplar nda uzun vadeli izlemde ölüm riskini azaltmaktad r. (14) Kararl angina tedavisinde en iyi uygulama ve ola an bak m aras nda baz boflluklar bulundu unu gösteren kan tlar vard r. Özellikle, kararl angina olan birçok hasta, tan y do rulamak ve prognozu belirlemek için ifllevsel testler yap lmas amac yla sevkedilmemektedir. Ayr ca statin ve aspirin reçeteleme oranlar nda da de iflkenlik söz konusudur. Angina hastalar nda sunulan sa l k hizmetinde çok büyük de iflkenlik olmas, tedavinin birkaç bilefleninin denetlenmesi için gerekçe oluflturmaktad r. Baz ülkelerde pratikte oldu u gibi, PKG ve cerrahi giriflim sonlan mlar n n yerel, bölgesel ya da ulusal kay tlar n n oluflturulmas ve bunun sürdürülmesi gerekmektedir. Kaynaklar 1. Recommendations of the Task Force of the European Society of Cardiology. Management of stable angina pectoris. Eur Heart J 1997; 18:394 413. 2. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Cats VM, Orth-Gomer K, Perk J, Pyorala K, Rodicio JL, Sans S, Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice: third joint task force of European and other societies on cardiovascular disease prevention in clinical practice (constituted by representatives of eight societies and by invited experts). Eur J Cardiovasc Prev Rehabil 2003;10:S1 S10. 3. Kannel WB, Feinleib M. Natural history of angina pectoris in the Framingham study. Prognosis and survival. Am J Cardiol 1972;29: 154 163. 4. Murabito JM, Evans JC, Larson MG, Levy D. Prognosis after the onset of coronary heart disease. An investigation of differences in outcome between the sexes according to initial coronary disease presentation. Circulation 1993;88:2548 2555. 5. Juul-Moller S, Edvardsson N, Jahnmatz B, Rosen A, Sorensen S, Omblus R. Double-blind trial of aspirin in primary prevention of myocardial infarction in patients with stable chronic angina pectoris. The Swedish Angina Pectoris Aspirin Trial (SAPAT) Group. Lancet 1992;340: 1421 1425. 6. Dargie HJ, Ford I, Fox KM. Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of ischaemia and treatment with atenolol, nifedipine SR and their combination on outcome in patients with chronic stable angina. The TIBET Study Group. Eur Heart J 1996;17:104 112. 7. Rehnqvist N, Hjemdahl P, Billing E, Bjorkander I, Eriksson SV, Forslund L, Held C, Nasman P, Wallen NH. Effects of metoprolol vs. verapamil in patients with stable angina pectoris. The Angina Prognosis Study in Stockholm (APSIS). Eur Heart J 1996;17:76 81. 8. Pepine CJ, Handberg EM, Cooper-DeHoff RM, Marks RG, Kowey P, Messerli FH, Mancia G, Cangiano JL, Garcia-Barreto D, Keltai M, Erdine S, Bristol HA, Kolb HR, Bakris GL, Cohen JD, Parmley WW. A calcium antagonist vs. a non-calcium antagonist hypertension treatment strategy for patients with coronary artery disease. The International Verapamil-Trandolapril Study (IN- VEST): a randomized controlled trial. JAMA 2003;290:2805 2816. 9. Henderson RA, Pocock SJ, Clayton TC, Knight R, Fox KA, Julian DG, Chamberlain DA. 7 year outcome in the RITA-2 trial: coronary angioplasty versus medical therapy. J Am Coll Cardiol 2003;42:1161 1170. 10. Brunelli C, Cristofani R, L Abbate A. Long-term survival in medically treated patients with ischaemic heart disease and prognostic importance of clinical and electrocardiographic data (the Italian CNR Multicentre Prospective Study OD1). Eur Heart J 1989;10:292 303. 11. Diamond AG. A clinically relevant classification of chest discomfort. J Am Coll Cardiol 1983;1:574 575. 12. Campeau L. Letter: grading of angina pectoris. Circulation 1976; 54:522 523. 13. Hlatky MA, Boineau RE, Higginbotham MB, Lee KL, Mark DB, Califf RM, Cobb FR, Pryor DB. A brief self-administered questionnaire to determine functional capacity (the Duke Activity Status Index). Am J Cardiol 1989;64:651 654. 14. Spertus JA, Winder JA, Dewhurst TA, Deyo RA, Prodzinski J, McDonell M, Fihn SD. Development and evaluation of the Seattle Angina Questionnaire: a new functional status measure for coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1995;25:333 341. 15. Spertus JA, Jones P, McDonell M, Fan V, Fihn SD. Health status predicts longterm outcome in outpatients with coronary disease. Circulation 2002;106:43 49. 16. Malik S, Wong ND, Franklin SS, Kamath TV, L Italien GJ, Pio JR, Williams GR. Impact of the metabolic syndrome on mortality from coronary heart disease, cardiovascular disease, and all causes in United States adults. Circulation 2004;110:1245 1250. 17. Girman CJ, Rhodes T, Mercuri M, Pyorala K, Kjekshus J, Pedersen TR, Beere PA, Gotto AM, Clearfield M. The metabolic syndrome and risk of major coronary events in the Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S) and the Air Force/Texas Coronary Atherosclerosis Prevention Study (AFCAPS/TexCAPS). Am J Cardiol 2004;93:136 141. 199

18. Horne BD, Anderson JL, John JM, Weaver A, Bair TL, Jensen KR, Renlund DG, Muhlestein JB. Which white blood cell subtypes predict increased cardiovascular risk? J Am Coll Cardiol 2005;45:1638 1643. 19. Guclu F, Ozmen B, Hekimsoy Z, Kirmaz C. Effects of a statin group drug, pravastatin, on the insulin resistance in patients with metabolic syndrome. Biomed Pharmacother 2004;58:614 618. 20. Haverkate F, Thompson SG, Pyke SD, Gallimore JR, Pepys MB. Production of C-reactive protein and risk of coronary events in stable and unstable angina. European Concerted Action on Thrombosis and Disabilities Angina Pectoris Study Group. Lancet 1997;349:462 466. 21. Blake GJ, Ridker PM. Inflammatory bio-markers and cardiovascular risk prediction. J Intern Med 2002;252:283 294. 22. Pearson AT. New tools for coronary risk assessment: what are their advantages and limitations? Circulation 2002;105:886 892. 23. Bogaty PBJ, Boyer L, Simard S, Joseph L, Bertrand F, Dagenais GR. Fluctuating inflammatory markers in patients with stable ischaemic heart disease. Arch Intern Med 2005;165:221 226. 24. Kragelund CGB, Kober L, Hildebrandt P, Steffensen R. N-terminal pro-b-type natriuretic peptide and long-term mortality in stable coronary heart disease. NEJM 2005;352:666 675. 25. Andreotti F, Becker FC. Atherothrombotic disorders: new insights from hematology. Circulation 2005;111:1855 1863. 26. Gianrossi R, Detrano R, Mulvihill D, Lehmann K, Dubach P, Colombo A, McArthur D, Froelicher V. Exercise-induced ST depression in the diagnosis of coronary artery disease. A meta-analysis. Circulation 1989;80:87 98. 27. Kwok Y, Kim C, Grady D, Segal M, Redberg R. Meta-analysis of exercise testing to detect coronary artery disease in women. Am J Cardiol 1999;83:660 666. 28. Gibson SR. The diagnostic and prognostic value of exercise electrocardiography in asymptomatic subjects and stable symptomatic patients. Curr Opin Cardiol 1991;6:536 546. 29. Ashley EA, Myers J, Froelicher V. Exercise testing in clinical medicine. Lancet 2000;356:1592 1597. 30. Hung J, Chaitman BR, Lam J, Lesperance J, Dupras G, Fines P, Bourassa MG. Non-invasive diagnostic test choices for the evaluation of coronary artery disease in women: a multivariate comparison of cardiac fluoroscopy, exercise electrocardiography and exercise thallium myocardial perfusion scintigraphy. J Am Coll Cardiol 1984;4:8 16. 31. Diamond GA, Forrester JS. Analysis of probability as an aid in the clinical diagnosis of coronary-artery disease. N Engl J Med 1979;300:1350 1358. 32. Lauer SM. Exercise electrocardiogram testing and prognosis. Novel markers and predictive instruments. Cardiol Clin 2001;19:401 414. 33. Elamin MS, Boyle R, Kardash MM, Smith DR, Stoker JB, Whitaker W, Mary DA, Linden RJ. Accurate detection of coronary heart disease by new exercise test. Br Heart J 1982;48:311 320. 34. Yamada H, Do D, Morise A, Atwood JE, Froelicher V. Review of studies using multivariable analysis of clinical and exercise test data to predict angiographic coronary artery disease. Prog Cardiovasc Dis 1997;39:457 481. 35. Borg G, Holmgren A, Lindblad I. Quantitative evaluation of chest pain. Acta Med Scand Suppl 1981;644:43 45. 36. ESC Working Group on Exercise Physiology, Physiopathology and Electrocardiography. Guidelines for cardiac exercise testing. Eur Heart J 1993;14:969 988. 37. Davidavicius G, Kowalski M, Williams RI, D Hooge J, Di Salvo G, Pierre- Justin G, Claus P, Rademakers F, Herregods MC, Fraser AG, Pierard LA, Bijnens B, Sutherland GR. Can regional strain and strain rate measurement be performed during both dobutamine and exercise echocardiography, and do regional deformation responses differ with different forms of stress testing? J Am Soc Echocardiogr 2003;16:299 308. 38. Cheitlin MD, Alpert JS, Armstrong WF, Aurigemma GP, Beller GA, Bierman FZ, Davidson TW, Davis JL, Douglas PS, Gillam LD, Lewis RP, Pearlman AS, Philbrick JT, Shah PM, Williams RG, Ritchie JL, Eagle KA, Gardner TJ, Garson A, Gibbons RJ, O Rourke RA, Ryan TJ. ACC/AHA guidelines for the clinical application of echocardiography: executive summary. A report of theamerican College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on Clinical Application of Echocardiography). Developed in collaboration with the American Society of Echocardiography. J Am Coll Cardiol 1997;29:862 879. 39. Marwick HT. Current status of stress echocardiography for diagnosis and prognostic assessment of coronary artery disease. Coron Artery Dis 1998;9:411 426. 40. Gibbons RJ, Chatterjee K, Daley J, Douglas JS, Fihn SD, Gardin JM, Grunwald MA, Levy D, Lytle BW, O Rourke RA, Schafer WP, Williams SV, Ritchie JL, Cheitlin MD, Eagle KA, Gardner TJ, Garson A Jr, Russell RO, Ryan TJ, Smith SC Jr. ACC/AHA/ACP-ASIM guidelines for the management of patients with chronic stable angina: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee on Management of Patients With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol 1999;33:2092 2197. 41. Schinkel AF, Bax JJ, Geleijnse ML, Boersma E, Elhendy A, Roelandt JR, Poldermans D. Noninvasive evaluation of ischaemic heart disease: myocardial perfusion imaging or stress echocardiography? Eur Heart J 2003;24:789 800. 42. Korosoglou G, Labadze N, Hansen A, Selter C, Giannitsis E, Katus H, Kuecherer H. Usefulness of real-time myocardial perfusion imaging in the evaluation of patients with first time chest pain. Am J Cardiol 2004;94:1225 1231. 43. Madler CF, Payne N, Wilkenshoff U, Cohen A, Derumeaux GA, Pierard LA, Engvall J, Brodin LA, Sutherland GR, Fraser AG. Non-invasive diagnosis of coronary artery disease by quantitative stress echocardiography: optimal diagnostic models using off-line tissue Doppler in the MYDISE study. Eur Heart J 2003;24:1584 1594. 44. Marwick TH, Case C, Leano R, Short L, Baglin T, Cain P, Garrahy P. Use of tissue Doppler imaging to facilitate the prediction of events in patients with abnormal left ventricular function by dobutamine echocardiography. Am J Cardiol 2004;93:142 146. 45. Ritchie JL, Bateman TM, Bonow RO, Crawford MH, Gibbons RJ, Hall RJ, O Rourke RA, Parisi AF, Verani MS. Guidelines for clinical use of cardiac radionuclide imaging. Report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Assessment of Diagnostic and Therapeutic Cardiovascular Procedures (Committee on Radionuclide Imaging), developed in collaboration with the American Society of Nuclear Cardiology. J Am Coll Cardiol 1995;25:521 547. 46. Underwood SR, Anagnostopoulos C, Cerqueira M, Ell PJ, Flint EJ, Harbinson M, Kelion AD, Al-Mohammad A, Prvulovich EM, Shaw LJ, Tweddel AC. Myocardial perfusion scintigraphy: the evidence. Eur J Nucl Med Mol Imag 2004;31:261 291. 47. Marwick TH, Shaw LJ, Lauer MS, Kesler K, Hachamovitch R, Heller GV, Travin MI, Borges-Neto S, Berman DS, Miller DD. The noninvasive prediction of cardiac mortality in men and women with known or suspected coronary artery disease. Economics of Noninvasive Diagnosis (END) Study Group. Am J Med 1999;106:172 178. 48. Shaw LJ, Hachamovitch R, Redberg RF. Current evidence on diagnostic testing in women with suspected coronary artery disease: choosing the appropriate test. Cardiol Rev 2000;8:65 74. 49. Elhendy A, van Domburg RT, Bax JJ, Nierop PR, Valkema R, Geleijnse ML, Kasprzak JD, Liqui-Lung AF, Cornel JH, Roelandt JR. Dobutamineatropine stress myocardial perfusion SPECT imaging in the diagnosis of graft stenosis after coronary artery bypass grafting. J Nucl Cardiol 1998;5:491 497. 50. Shapira I, Heller I, Kornizky Y, Topilsky M, Isakov A. The value of stress thallium-201 single photon emission CT imaging as a predictor of outcome and long-term prognosis after CABG. J Med 2001; 32:271 282. 51. Underwood SR, Bax JJ, vom Dahl J, Henein MY, Knuuti J, van Rossum AC, Schwarz ER, Vanoverschelde JL, van der Wall EE, Wijns W. Imaging techniques for the assessment of myocardial hibernation. Report of a Study Group of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2004; 25:815 836. 52. Nagel EL, Bocksch HB, Klein W, Vogel C, Frantz U, Ellmer E, Dreysse A, Fleck S. Noninvasive diagnosis of ischemia induced wall motion abnormalities with the use of high dose dobutamine stress MRI. Comparison with dobutamine stress echocardiography. Circulation 1999;99:763 770. 53. Pennell DJ, Sechtem UP, Higgins CB, Manning WJ, Pohost GM, Rademakers FE, van Rossum AC, Shaw LJ, Yucel EK. Clinical indications for cardiovascular magnetic resonance (CMR): Consensus Panel report. Eur Heart J 2004;25:1940 1965. 54. Xu M, McHaffie DJ. Nonspecific systolic murmurs: an audit of the clinical value of echocardiography. N Z Med J 1993;106:54 56. 55. Nagueh SF, Bachinski LL, Meyer D, Hill R, Zoghbi WA, Tam JW, Quinones MA, Roberts R, Marian AJ. Tissue Doppler imaging consistently detects myocardial abnormalities in patients with hypertrophic cardiomyopathy and provides a novel means for an early diagnosis before and independently of hypertrophy. Circulation 2001;104:128 130. 56. Mottram PM, Marwick TH. Assessment of diastolic function: what the gene- 200

ral cardiologist needs to know. Heart 2005;91:681 695. 57. Yip G, Abraham T, Belohlavek M, Khandheria BK. Clinical applications of strain rate imaging. J Am Soc Echocardiogr 2003;16:1334 1342. 58. Gill JB, Cairns JA, Roberts RS, Costantini L, Sealey BJ, Fallen EF, Tomlinson CW, Gent M. Prognostic importance of myocardial ischemia detected by ambulatory monitoring early after acute myocardial infarction. N Engl J Med 1996;334:65 70. 59. Cohn PF, Fox KM, Daly C. Silent myocardial ischemia. Circulation 2003;108:1263 1277. 60. Mulcahy D, Knight C, Patel D, Curzen N, Cunningham D, Wright C, Clarke D, Purcell H, Sutton G, Fox K. Detection of ambulatory ischaemia is not of practical clinical value in the routine management of patients with stable angina. A long-term follow-up study. Eur Heart J 1995;16:317 324. 61. Agatston AS, Janowitz WR, Hildner FJ, Zusmer NR, Viamonte M Jr, Detrano R. Quantification of coronary artery calcium using ultrafast computed tomography. J Am Coll Cardiol 1990;15:827 832. 62. O Rourke RA, Brundage BH, Froelicher VF, Greenland P, Grundy SM, Hachamovitch R, Pohost GM, Shaw LJ, Weintraub WS, Winters WL Jr. American College of Cardiology/American Heart Association Expert Consensus Document on electron-beam computed tomography for the diagnosis and prognosis of coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 2000;36:326 340. 63. Daly C, Saravanan P, Fox K. Is calcium the clue? Eur Heart J 2002;23:1562 1565. 64. de Feyter PJ, Nieman K. Noninvasive multi-slice computed tomography coronary angiography: an emerging clinical modality. J Am Coll Cardiol 2004;44:1238 1240. 65. Hoffmann MH, Shi H, Schmitz BL, Schmid FT, Lieberknecht M, Schulze R, Ludwig B, Kroschel U, Jahnke N, Haerer W, Brambs HJ, Aschoff AJ. Noninvasive coronary angiography with multislice computed tomography. JAMA 2005;293:2471 2478. 66. Raff GL, Gallagher MJ, O Neill WW, Goldstein JA. Diagnostic accuracy of noninvasive coronary angiography using 64-slice spiral computed tomography. J Am Coll Cardiol 2005;46:552 557. 67. Leschka S, Alkadhi H, Plass A, Desbiolles L, Grunenfelder J, Marincek B, Wildermuth S. Accuracy of MSCT coronary angiography with 64-slice technology: first experience. Eur Heart J 2005;26:1482 1487. 68. Spaulding CM, Joly LM, Rosenberg A, Monchi M, Weber SN, Dhainaut JF, Carli P. Immediate coronary angiography in survivors of out-of-hospital cardiac arrest. N Engl J Med 1997;336:1629 1633. 69. Borger van der Burg AE, Bax JJ, Boersma E, Bootsma M, van Erven L, van der Wall EE, Schalij MJ. Impact of percutaneous coronary intervention or coronary artery bypass grafting on outcome after nonfatal cardiac arrest outside the hospital. Am J Cardiol 2003;91:785 789. 70. Noto TJ Jr, Johnson LW, Krone R, Weaver WF, Clark DA, Kramer JR Jr, Vetrovec GW. Cardiac catheterization 1990: a report of the Registry of the Society for Cardiac Angiography and Interventions (SCA&I). Cathet Cardiovasc Diagn 1991;24:75 83. 71. De Backer G, Ambrosioni E, Borch-Johnsen K, Brotons C, Cifkova R, Dallongeville J, Ebrahim S, Faergeman O, Graham I, Mancia G, Manger Cats V, Orth-Gomer K, Perk J, Pyorala K, Rodicio JL, Sans S, Sansoy V, Sechtem U, Silber S, Thomsen T, Wood D. European guidelines on cardiovascular disease prevention in clinical practice. Third Joint Task Force of European and Other Societies on Cardiovascular Disease Prevention in Clinical Practice. Eur Heart J 2003;24:1601 1610. 72. Califf RM, Armstrong PW, Carver JR, D Agostino RB, Strauss WE. 27th Bethesda Conference: matching the intensity of risk factor management with the hazard for coronary disease events. Task Force 5. Stratification of patients into high, medium and low risk subgroups for purposes of risk factor management. J Am Coll Cardiol 1996;27:1007 1019. 73. Hense WH. Risk factor scoring for coronary heart disease. BMJ 2003;327:1238 1239. 74. Braunwald E, Domanski MJ, Fowler SE, Geller NL, Gersh BJ, Hsia J, Pfeffer MA, Rice MM, Rosenberg YD, Rouleau JL. Angiotensinconverting- enzyme inhibition in stable coronary artery disease. N Engl J Med 2004;351:2058 2068. 75. Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. Effects of ramipril on cardiovascular and microvascular outcomes in people with diabetes mellitus: results of the HOPE study and MICRO-HOPE substudy. Lancet 2000;355:253 259. 76. The IONA Study Group. Effect of nicorandil on coronary events in patients with stable angina: the Impact Of Nicorandil in Angina (IONA) randomised trial. Lancet 2002;359:1269 1275. 77. Weiner DA, Ryan TJ, McCabe CH, Chaitman BR, Sheffield LT, Ferguson JC, Fisher LD, Tristani F. Prognostic importance of a clinical profile and exercise test in medically treated patients with coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1984;3:772 779. 78. Harris PJ, Harrell FE Jr, Lee KL, Behar VS, Rosati RA. Survival in medically treated coronary artery disease. Circulation 1979; 60:1259 1269. 79. Hammermeister KE, DeRouen TA, Dodge HT. Variables predictive of survival in patients with coronary disease. Selection by univariate and multivariate analyses from the clinical, electrocardiographic, exercise, arteriographic, and quantitative angiographic evaluations. Circulation 1979;59:421 430. 80. Califf RM, Mark DB, Harrell FE Jr, Hlatky MA, Lee KL, Rosati RA, Pryor DB. Importance of clinical measures of ischemia in the prognosis of patients with documented coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1988;11:20 26. 81. Hultgren HN, Peduzzi P. Relation of severity of symptoms to prognosis in stable angina pectoris. Am J Cardiol 1984;54:988 993. 82. Pryor DB, Shaw L, McCants CB, Lee KL, Mark DB, Harrell FE Jr, Muhlbaier LH, Califf RM. Value of the history and physical in identifying patients at increased risk for coronary artery disease. Ann Intern Med 1993; 118:81 90. 83. Morris CK, Ueshima K, Kawaguchi T, Hideg A, Froelicher VF. The prognostic value of exercise capacity: a review of the literature. Am Heart J 1991;122:1423 1431. 84. Mark DB, Shaw L, Harrell FE Jr, Hlatky MA, Lee KL, Bengtson JR, McCants CB, Califf RM, Pryor DB. Prognostic value of a treadmill exercise score in outpatients with suspected coronary artery disease. N Engl J Med 1991;325:849 853. 85. Dagenais GR, Rouleau JR, Christen A, Fabia J. Survival of patients with a strongly positive exercise electrocardiogram. Circulation 1982; 65:452 456. 86. McNeer JF, Margolis JR, Lee KL, Kisslo JA, Peter RH, Kong Y, Behar VS, Wallace AG, McCants CB, Rosati RA. The role of the exercise test in the evaluation of patients for ischaemic heart disease. Circulation 1978;57:64 70. 87. Morrow K, Morris CK, Froelicher VF, Hideg A, Hunter D, Johnson E, Kawaguchi T, Lehmann K, Ribisl PM, Thomas R et al. Prediction of cardiovascular death in men undergoing noninvasive evaluation for coronary artery disease. Ann Intern Med 1993;118:689 695. 88. Mark DB, Hlatky MA, Harrell FE Jr, Lee KL, Califf RM, Pryor DB. Exercise treadmill score for predicting prognosis in coronary artery disease. Ann Intern Med 1987;106:793 800. 89. Prakash M, Myers J, Froelicher VF, Marcus R, Do D, Kalisetti D, Atwood JE. Clinical and exercise test predictors of all-cause mortality: results from.6000 consecutive referred male patients. Chest 2001; 120: 1003 1013. 90. Marwick TH, Mehta R, Arheart K, Lauer MS. Use of exercise echocardiography for prognostic evaluation of patients with known or suspected coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1997;30:83 90. 91. Geleijnse ML, Elhendy A, van Domburg RT, Cornel JH, Rambaldi R, Salustri A, Reijs AE, Roelandt JR, Fioretti PM. Cardiac imaging for risk stratification with dobutamine-atropine stress testing in patients with chest pain. Echocardiography, perfusion scintigraphy, or both? Circulation 1997;96:137 147. 92. Olmos LI, Dakik H, Gordon R, Dunn JK, Verani MS, Quinones MA, Zoghbi WA. Long-term prognostic value of exercise echocardiography compared with exercise 201Tl, ECG, and clinical variables in patients evaluated for coronary artery disease. Circulation 1998;98:2679 2686. 93. Hachamovitch R, Berman DS, Shaw LJ, Kiat H, Cohen I, Cabico JA, Friedman J, Diamond GA. Incremental prognostic value of myocardial perfusion single photon emission computed tomography for the prediction of cardiac death: differential stratification for risk of cardiac death and myocardial infarction. Circulation 1998;97:535 543. 94. Brown AK. Prognostic value of thallium-201 myocardial perfusion imaging. A diagnostic tool comes of age. Circulation 1991;83: 363 381. 95. Mock MB, Ringqvist I, Fisher LD, Davis KB, Chaitman BR, Kouchoukos NT, Kaiser GC, Alderman E, Ryan TJ, Russell RO Jr, Mullin S, Fray D, Killip T III. Survival of medically treated patients in the coronary artery surgery study (CASS) registry. Circulation 1982;66:562 568. 96. Emond M, Mock MB, Davis KB, Fisher LD, Holmes DR Jr, Chaitman BR, Kaiser GC, Alderman E, Killip T III. Long-term survival of medically treated patients in the Coronary Artery Surgery Study (CASS) Registry. Circulation 1994;90:2645 2657. 97. McDonagh TA, Morrison CE, Lawrence A, Ford I, Tunstall-Pedoe H, McMurray JJ, Dargie HJ. Symptomatic and asymptomatic leftventricular systolic dysfunction in an urban population. Lancet 1997; 350:829 833. 98. Raymond I, Pedersen F, Steensgaard-Hansen F, Green A, Busch-Sorensen M, 201

Tuxen C, Appel J, Jacobsen J, Atar D, Hildebrandt P. Prevalence of impaired left ventricular systolic function and heart failure in a middle aged and elderly urban population segment of Copenhagen. Heart 2003;89:1422 1429. 99. Mosterd A, Hoes AW, de Bruyne MC, Deckers JW, Linker DT, Hofman A, Grobbee DE. Prevalence of heart failure and left ventricular dysfunction in the general population: the Rotterdam Study. Eur Heart J 1999;20:447 455. 100. Daly C, Norrie J, Murdoch DL, Ford I, Dargie HJ, Fox K. The value of routine non-invasive tests to predict clinical outcome in stable angina. Eur Heart J 2003;24:532 540. 101. Cuspidi C, Ambrosioni E, Mancia G, Pessina AC, Trimarco B, Zanchetti A. Role of echocardiography and carotid ultrasonography in stratifying risk in patients with essential hypertension: the Assessment of Prognostic Risk Observational Survey. J Hypertens 2002;20:1307 1314. 102. The European Society of Hypertension and the European Society of Cardiology. Guidelines on the management of arterial hypertension. J Hypertens 2003;21:1011 1053. 103. European Coronary Surgery Study Group. Long-term results of prospective randomised study of coronary artery bypass surgery in stable angina pectoris. Lancet 1982;2:1173 1180. 104. Mark DB, Nelson CL, Califf RM, Harrell FE Jr, Lee KL, Jones RH, Fortin DF, Stack RS, Glower DD, Smith LR et al. Continuing evolution of therapy for coronary artery disease. Initial results from the era of coronary angioplasty. Circulation 1994;89:2015 2025. 105. Kennedy JW, Killip T, Fisher LD, Alderman EL, Gillespie MJ, Mock MB. The clinical spectrum of coronary artery disease and its surgical and medical management, 1974 1979. The Coronary Artery Surgery study. Circulation 1982;66:III16 III23. 106. Kemp HG Jr. Left ventricular function in patients with the anginal syndrome and normal coronary arteriograms. Am J Cardiol 1973; 32: 375 376. 107. Cosin-Sales JC, Pizzi S, Brown JC, Kaski. C-reactive protein, clinical presentation, and ischaemic activity in patients with chest pain and normal coronary angiograms. J Am Coll Cardiol 2003;41:1468 1474. 108. Cannon RO III, Epstein SE. Microvascular angina as a cause of chest pain with angiographically normal coronary arteries. Am J Cardiol 1988;61:1338 1343. 109. Luscher FT. The endothelium and cardiovascular disease a complex relation. N Engl J Med 1994;330:1081 1083. 110. Oki T, Tabata T, Yamada H, Wakatsuki T, Mishiro Y, Abe M, Onose Y, Iuchi A, Ito S. Left ventricular diastolic properties of hypertensive patients measured by pulsed tissue Doppler imaging. J Am Soc Echocardiogr 1998;11:1106 1112. 111. Diamond JA, Phillips RA. Hypertensive heart disease. Hypertens Res 2005;28:191 202. 112. Schafer S, Kelm M, Mingers S, Strauer BE. Left ventricular remodeling impairs coronary flow reserve in hypertensive patients. J Hypertens 2002;20:1431 1437. 113. Preik M, Kelm M, Strauer BE. Management of the hypertensive patient with coronary insufficiency but without atherosclerosis. Curr Opin Cardiol 2003;18:255 259. 114. Kaski JC, Rosano GM, Collins P, Nihoyannopoulos P, Maseri A, Poole-Wilson PA. Cardiac syndrome X: clinical characteristics and left ventricular function. Long-term follow-up study. J Am Coll Cardiol 1995;25:807 814. 115. Atienza F, Velasco JA, Brown S, Ridocci F, Kaski JC. Assessment of quality of life in patients with chest pain and normal coronary arteriogram (syndrome X) using a specific questionnaire. Clin Cardiol 1999; 22:283 290. 116. Bugiardini R, Bairey Merz CN. Angina with normal coronary arteries: a changing philosophy. JAMA 2005;293:477 484. 117. Johnson BD, Shaw LJ, Buchthal SD, Bairey Merz CN, Kim HW, Scott KN, Doyle M, Olson MB, Pepine CJ, den Hollander J, Sharaf B, Rogers WJ, Mankad S, Forder JR, Kelsey SF, Pohost GM. Prognosis in women with myocardial ischemia in the absence of obstructive coronary disease: results from the National Institutes of Health-National Heart, Lung, and Blood Institute-Sponsored Women s Ischemia Syndrome Evaluation (WISE). Circulation 2004;109:2993 2999. 118. Bugiardini R, Manfrini O, Pizzi C, Fontana F, Morgagni G. Endothelial function predicts future development of coronary artery disease: a study of women with chest pain and normal coronary angiograms. Circulation 2004;109:2518 2523. 119. Prinzmetal M, Kennamer R, Merliss R, Wada T, Bor N. Angina pectoris. I. A variant form of angina pectoris: preliminary report. Am J Med 1959;27:375 388. 120. MacAlpin NR. Cardiac arrest and sudden unexpected death in variant angina: complications of coronary spasm that can occur in the absence of severe organic coronary stenosis. Am Heart J 1993;125:1011 1017. 121. Bory M, Pierron F, Panagides D, Bonnet JL, Yvorra S, Desfossez L. Coronary artery spasm in patients with normal or near normal coronary arteries. Longterm follow-up of 277 patients. Eur Heart J 1996; 17:1015 1021. 122. Yamagishi M, Ito K, Tsutsui H, Miyazaki S, Goto Y, Nagaya N, Sumiyoshi T, Fukami K, Haze K, Kitakaze M, Nonogi H, Tomoike H. Lesion severity and hypercholesterolemia determine long-term prognosis of vasospastic angina treated with calcium channel antagonists. Circ J 2003; 67:1029 1035. 123. Matsubara T, Tamura Y, Yamazoe M, Hori T, Konno T, Ida T, Higuchi K, Takemoto M, Imai S, Aizawa Y. Correlation between arteriographic and electrocardiographic features during spasm in the left anterior descending coronary artery. Coronary Artery Dis 1997;8:525 535. 124. Koh KK, Moon TH, Song JH, Park GS, Lee KH, Cho SK, Kim SS. Comparison of clinical and laboratory findings between patients with diffuse threevessel coronary artery spasm and other types of coronary artery spasm. Cathet Cardiovasc Diagn 1996;37:132 139. 125. Sueda S, Kohno H, Fukuda H, Inoue K, Suzuki J, Watanabe K, Ochi T, Uraoka T. Clinical and angiographical characteristics of acetylcholine-induced spasm: relationship to dose of intracoronary injection of acetylcholine. Coronary Artery Dis 2002;13:231 236. 126. Onaka H, Hirota Y, Shimada S, Kita Y, Sakai Y, Kawakami Y, Suzuki S, Kawamura K. Clinical observation of spontaneous anginal attacks and multivessel spasm in variant angina pectoris with normal coronary arteries: evaluation by 24 h 12-lead electrocardiography with computer analysis. J Am Coll Cardiol 1996;27:38 44. 127. Sueda S, Saeki H, Otani T, Ochi N, Kukita H, Kawada H, Matsuda S, Uraoka T. Investigation of the most effective provocation test for patients with coronary spastic angina: usefulness of accelerated exercise following hyperventilation. Jpn Circ J 1999;63:85 90. 128. Yasue H, Horio Y, Nakamura N, Fujii H, Imoto N, Sonoda R, Kugiyama K, Obata K, Morikami Y, Kimura T. Induction of coronary artery spasm by acetylcholine in patients with variant angina: possible role of the parasympathetic nervous system in the pathogenesis of coronary artery spasm. Circulation 1986;74:955 963. 129. Sueda S, Kohno H, Fukuda H, Watanabe K, Ochi N, Kawada H, Uraoka T. Limitations of medical therapy in patients with pure coronary spastic angina. Chest 2003;123:380 386. 130. Sueda S, Kohno H, Fukuda H, Ochi N, Kawada H, Hayashi Y, Uraoka T. Frequency of provoked coronary spasms in patients undergoing coronary arteriography using a spasm provocation test via intracoronary administration of ergonovine. Angiology 2004;55:403 411. 131. Smith GD, Shipley MJ, Marmot MG, Rose G. Plasma cholesterol concentration and mortality. The Whitehall Study. JAMA 1992;267:70 76. 132. Doll R, Peto R, Hall E, Wheatley K, Gray R. Alcohol and coronary heart disease reduction among British doctors: confounding or causality? Eur Heart J 1997;18:23 25. 133. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell Infarto miocardico. Dietary supplementation with n-3 polyunsaturated fatty acids and vitamin E after myocardial infarction: results of the GISSIPrevenzione trial. Lancet 1999;354:447 455. 134. Kris-Etherton PM, Harris WS, Appel LJ. Fish consumption, fish oil, omega-3 fatty acids, and cardiovascular disease. Arterioscler Thromb Vasc Biol 2003;23:e20 e30. 135. He K, Song Y, Daviglus ML, Liu K, Van Horn L, Dyer AR, Greenland P. Accumulated evidence on fish consumption and coronary heart disease mortality: a meta-analysis of cohort studies. Circulation 2004;109: 2705 2711. 136. American Diabetes Association. Standards of medical care for patients with diabetes mellitus. Diab Care 2003;26(Suppl. 1):s33 s50. 137. Inzucchi SE, Amatruda JM. Lipid management in patients with diabetes: translating guidelines into action. Diab Care 2003;26:1309 1311. 138. Gaede P, Vedel P, Larsen N, Jensen GV, Parving HH, Pedersen O. Multifactorial intervention and cardiovascular disease in patients with type 2 diabetes. N Engl J Med 2003;348:383 393. 139. Dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, Erdmann E, Massi-Benedetti M, Moules IK, Skene AM, Tan MH, Lefebvre PJ, Murray GD, Standl E, Wilcox RG, Wilhelmsen L, Betteridge J, Birkeland K, Golay A, Heine RJ, Koranyi L, Laakso M, Mokan M, Norkus A, Pirags V, Podar T, Scheen A, Scherbaum W, Schernthaner G, Schmitz O, Skrha J, Smith U, Taton J. Secondary prevention of macrovascular events in patients with type 2 diabetes in the PROactive 202

Study (PROspective pioglitazone Clinical Trial In macrovascular Events): a randomised controlled trial. Lancet 2005;366:1279 1289. 140. Fox KM, Thadani U, Ma PT, Nash SD, Keating Z, Czorniak MA, Gillies H, Keltai M. Sildenafil citrate does not reduce exercise tolerance in men with erectile dysfunction and chronic stable angina. Eur Heart J 2003;24:2206 2212. 141. Patrono C, Coller B, FitzGerald GA, Hirsh J, Roth G. Platelet-active drugs: the relationships among dose, effectiveness, and side effects: the Seventh ACCP Conference on Antithrombotic and Thrombolytic Therapy. Chest 2004;126(Suppl. 3):234S 264S. 142. Antithrombotic Trialists Collaboration. Collaborative meta-analysis of randomised trials of antiplatelet therapy for prevention of death, myocardial infarction, and stroke in high risk patients. BMJ 2002;324: 71 86. 143. Sudlow C, Baigent C. The adverse effects of different doses of aspirin: a systematic review of randomised trials and observational studies (Abstract). Stroke 2000;31:2869. 144. Antiplatelet Trialists Collaboration. Collaborative overview of randomised trials of antiplatelet therapy I: prevention of death, myocardial infarction, and stroke by prolonged antiplatelet therapy in various categories of patients. BMJ 1994;308:81 106. 145. Fitzgerald AG. Coxibs and cardiovascular disease. N Engl J Med 2004;351:1709 1711. 146. Bresalier RS, Sandler RS, Quan H, Bolognese JA, Oxenius B, Horgan K, Lines C, Riddell R, Morton D, Lanas A, Konstam MA, Baron JA. Cardiovascular events associated with rofecoxib in a colorectal adenoma chemoprevention trial. N Engl J Med 2005;352:1092 1102. 147. Juni P, Nartey L, Reichenbach S, Sterchi R, Dieppe PA, Egger M. Risk of cardiovascular events and rofecoxib: cumulative meta-analysis. Lancet 2004;364:2021 2029. 148. Bennett JS, Daugherty A, Herrington D, Greenland P, Roberts H, Taubert KA. The use of nonsteroidal anti-inflammatory Drugs (NSAIDs): a science advisory from the American Heart Association. Circulation 2005; 111:1713 1716. 149. Cronberg S, Wallmark E, Soderberg I. Effect on platelet aggregation of oral administration of 10 non-steroidal analgesics to humans. Scand J Haematol 1984;33:155 159. 150. CAPRIE Steering Committee. A randomised, blinded, trial of clopidogrel versus aspirin in patients at risk of ischaemic events (CAPRIE). Lancet 1996;348:1329 1339. 151. Chan KF. Helicobacter pylori and nonsteroidal anti-inflammatory drugs. Gastroenterol Clin North Am 2001;30:937 952. 152. Chan FK, Ching JY, Hung LC, Wong VW, Leung VK, Kung NN, Hui AJ, Wu JC, Leung WK, Lee VW, Lee KK, Lee YT, Lau JY, To KF, Chan HL, Chung SC, Sung JJ. Clopidogrel vs. aspirin and esomeprazole to prevent recurrent ulcer bleeding. N Engl J Med 2005;352:238 244. 153. McKee SA, Sane DC, Deliargyris EN. Aspirin resistance in cardiovascular disease: a review of prevalence, mechanisms, and clinical significance. Thromb Haemost 2002;88:711 715. 154. Patrono C. Aspirin resistance: definition, mechanisms and clinical readouts. J Thromb Haemost 2003;1:1710 1713. 155. Wiviott SD, Antman EM. Clopidogrel resistance: a new chapter in a fast-moving story. Circulation 2004;109:3064 3067. 156. Grundy SM, Cleeman JI, Merz CN, Brewer HB Jr, Clark LT, Hunninghake DB, Pasternak RC, Smith SC Jr, Stone NJ. Implications of recent clinical trials for the National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III Guidelines. J Am Coll Cardiol 2004;44:720 732. 157. The Scandinavian Simvastatin Survival Study (4S). Randomised trial of cholesterol lowering in 4444 patients with coronary heart disease. Lancet 1994;344:1383 1389. 158. Sacks FM, Tonkin AM, Shepherd J, Braunwald E, Cobbe S, Hawkins CM, Keech A, Packard C, Simes J, Byington R, Furberg CD. Effect of pravastatin on coronary disease events in subgroups defined by coronary risk factors: the Prospective Pravastatin Pooling Project. Circulation 2000; 102:1893 1900. 159. The Long-Term Intervention with Pravastatin in Ischaemic Disease (LIPID) Study Group. Prevention of cardiovascular events and death with pravastatin in patients with coronary heart disease and a broad range of initial cholesterol levels. N Engl J Med 1998;339:1349 1357. 160. Shepherd J, Blauw GJ, Murphy MB, Bollen EL, Buckley BM, Cobbe SM, Ford I, Gaw A, Hyland M, Jukema JW, Kamper AM, Macfarlane PW, Meinders AE, Norrie J, Packard CJ, Perry IJ, Stott DJ, Sweeney BJ, Twomey C, Westendorp RG. Pravastatin in elderly individuals at risk of vascular disease (PROSPER): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:1623 1630. 161. Heart Protection Study Collaborative Group. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol lowering with simvastatin in 20 536 high-risk individuals: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2002;360:7 22. 162. Collins R, Armitage J, Parish S, Sleigh P, Peto R. MRC/BHF Heart Protection Study of cholesterol-lowering with simvastatin in 5963 people with diabetes: a randomised placebo-controlled trial. Lancet 2003;361:2005 2016. 163. Colhoun HM, Betteridge DJ, Durrington PN, Hitman GA, Neil HA, Livingstone SJ, Thomason MJ, Mackness MI, Charlton-Menys V, Fuller JH. Primary prevention of cardiovascular disease with atorvastatin in type 2 diabetes in the Collaborative Atorvastatin Diabetes Study (CARDS): multicentre randomised placebo-controlled trial. Lancet 2004;364:685 696. 164. Sever PS, Dahlof B, Poulter NR, Wedel H, Beevers G, Caulfield M, Collins R, Kjeldsen SE, Kristinsson A, McInnes GT, Mehlsen J, Nieminen M, O Brien E, Ostergren J. Prevention of coronary and stroke events with atorvastatin in hypertensive patients who have average or lower-than-average cholesterol concentrations, in the Anglo- Scandinavian Cardiac Outcomes Trial Lipid Lowering Arm (ASCOT-LLA): a multicentre randomised controlled trial. Lancet 2003;361:1149 1158. 165. Pasceri V, Patti G, Nusca A, Pristipino C, Richichi G, Di Sciascio G. Randomized trial of atorvastatin for reduction of myocardial damage during coronary intervention: results from the ARMYDA (Atorvastatin for Reduction of MYocardial Damage during Angioplasty) study. Circulation 2004;110:674 678. 166. Baigent C, Keech A, Kearney PM, Blackwell L, Buck G, Pollicino C, Kirby A, Sourjina T, Peto R, Collins R, Simes R. Efficacy and safety of cholesterol-lowering treatment: prospective meta-analysis of data from 90 056 participants in 14 randomised trials of statins. Lancet 2005;366:1267 1278. 167. LaRosa JC, Grundy SM, Waters DD, Shear C, Barter P, Fruchart JC, Gotto AM, Greten H, Kastelein JJ, Shepherd J, Wenger NK. Intensive lipid lowering with atorvastatin in patients with stable coronary disease. N Engl J Med 2005;352:1425 1435. 168. Wierzbicki SA. Ezetimibe: a new addition to lipid-lowering therapy. Int J Clin Pract 2003;57:653 655. 169. Brousseau ME, Schaefer E, Wolfe ML, Blodon LT, Digenio AG, Clark RW, Manuscu JP, Rader DJ. Effects of an inhibitor of cholesteryl ester transfer protein on HDL cholesterol. N Engl J Med 2004;350:1491 1494. 170. Yusuf S, Sleight P, Pogue J, Bosch J, Davies R, Dagenais G. Effects of an angiotensin-converting-enzyme inhibitor, ramipril, on cardiovascular events in high-risk patients. The Heart Outcomes Prevention Evaluation Study Investigators. N Engl J Med 2000;342:145 153. 171. Fox MK. Efficacy of perindopril in reduction of cardiovascular events among patients with stable coronary artery disease: randomised, double-blind, placebo-controlled, multicentre trial (the EUROPA study). Lancet 2003;362:782 788. 172. Faggiotto A, Paoletti R. State-of-the-Art lecture. Statins and blockers of the renin-angiotensin system: vascular protection beyond their primary mode of action. Hypertension 1999;34:987 996. 173. Lonn EM, Yusuf S, Jha P, Montague TJ, Teo KK, Benedict CR, Pitt B. Emerging role of angiotensin-converting enzyme inhibitors in cardiac and vascular protection. Circulation 1994;90:2056 2069. 174. Hulley S, Grady D, Bush T, Furberg C, Herrington D, Riggs B, Vittinghoff E. Randomized trial of estrogen plus progestin for secondary prevention of coronary heart disease in postmenopausal women. Heart and Estrogen/progestin Replacement Study (HERS) Research Group. JAMA 1998;280:605 613. 175. Grady D, Herrington D, Bittner V, Blumenthal R, Davidson M, Hlatky M, Hsia J, Hulley S, Herd A, Khan S, Newby LK, Waters D, Vittinghoff E, Wenger N. Cardiovascular disease outcomes during 6.8 years of hormone therapy: Heart and Estrogen/progestin Replacement Study follow-up (HERS II). JAMA 2002;288:49 57. 176. Rossouw JE, Anderson GL, Prentice RL, LaCroix AZ, Kooperberg C, Stefanick ML, Jackson RD, Beresford SA, Howard BV, Johnson KC, Kotchen JM, Ockene J. Risks and benefits of estrogen plus progestin in healthy postmenopausal women: principal results from the women s health initiative randomized controlled trial. JAMA 2002; 288:321 333. 177. Manson JE, Hsia J, Johnson KC, Rossouw JE, Assaf AR, Lasser NL, Trevisan M, Black HR, Heckbert SR, Detrano R, Strickland OL, Wong ND, Crouse JR, Stein E, Cushman M. Estrogen plus progestin and the risk of coronary heart disease. N Engl J Med 2003;349:523 534. 178. Mosca L, Appel LJ, Benjamin EJ, Berra K, Chandra-Strobos N, Fabunmi RP, Grady D, Haan CK, Hayes SN, Judelson DR, Keenan NL, McBride P, Oparil S, Ouyang P, Oz MC, Mendelsohn ME, Pasternak RC, Pinn VW, Robertson RM, Schenck-Gustafsson K, Sila CA, Smith SC Jr, Sopko G, Taylor AL, Walsh 203

BW, Wenger NK, Williams CL. Evidence-based guidelines for cardiovascular disease prevention in women. Circulation 2004;109:672 693. 179. Hersh AL, Stefanick ML, Stafford RS. National use of postmenopausal hormone therapy: annual trends and response to recent evidence. JAMA 2004;291:47 53. 180. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. I. Treatments following myocardial infarction. JAMA 1988;260:2088 2093. 181. Freemantle N, Urdahl H, Eastaugh J, Hobbs FD. What is the place of betablockade in patients who have experienced a myocardial infarction with preserved left ventricular function? Evidence and (mis)interpretation. Prog Cardiovasc Dis 2002;44:243 250. 182. Pepine CJ, Cohn PF, Deedwania PC, Gibson RS, Handberg E, Hill JA, Miller E, Marks RG, Thadani U. Effects of treatment on outcome in mildly symptomatic patients with ischemia during daily life. The Atenolol Silent Ischemia Study (ASIST). Circulation 1994;90:762 768. 183. Metoprolol CR/XL Randomised Intervention Trial in Congestive Heart Failure (MERIT-HF). Effect of metoprolol CR/XL in chronic heart failure. Lancet 1999;353:2001 2007. 184. The Cardiac Insufficiency Bisoprolol Study II (CIBIS-II): a randomised trial. Lancet 1999;353:9 13. 185. Packer M, Bristow MR, Cohn JN, Colucci WS, Fowler MB, Gilbert EM, Shusterman NH. The effect of carvedilol on morbidity and mortality in patients with chronic heart failure. U.S. Carvedilol Heart Failure Study Group. N Engl J Med 1996;334:1349 1355. 186. The Danish Verapamil Infarction Trial II DAVIT II Effect of verapamil on mortality and major events after acute myocardial infarction. Am J Cardiol 1990;66:779 785. 187. The Multicenter Diltiazem Postinfarction Trial Research Group. The effect of diltiazem on mortality and reinfarction after myocardial infarction. N Engl J Med 1988;319:385 392. 188. Furberg CD, Psaty BM, Meyer JV. Nifedipine. Dose-related increase in mortality in patients with coronary heart disease. Circulation 1995;92:1326 1331. 189. Stason WB, Schmid CH, Niedzwiecki D, Whiting GW, Caubet JF, Cory D, Luo D, Ross SD, Chalmers TC. Safety of nifedipine in angina pectoris: a metaanalysis. Hypertension 1999;33:24 31. 190. Poole-Wilson PA, Lubsen J, Kirwan BA, van Dalen FJ, Wagener G, Danchin N, Just H, Fox KA, Pocock SJ, Clayton TC, Motro M, Parker JD, Bourassa MG, Dart AM, Hildebrandt P, Hjalmarson A, Kragten JA, Molhoek GP, Otterstad JE, Seabra-Gomes R, Soler-Soler J, Weber S. Effect of long-acting nifedipine on mortality and cardiovascular morbidity in patients with stable angina requiring treatment (ACTION trial): randomised controlled trial. Lancet 2004;364:849 857. 191. Nissen SE, Tuzcu EM, Libby P, Thompson PD, Ghali M, Garza D, Berman L, Shi H, Buebendorf E, Topol EJ. Effect of antihypertensive agents on cardiovascular events in patients with coronary disease and normal blood pressure: the CAMELOT study: a randomized controlled trial. JAMA 2004;292:2217 2225. 192. Kerins DM. Drugs used for the treatment of myocardial ischaemia. In: Goodman and Gilmans The Pharmacological Basis of Therapeutics. 10th ed. McGraw-Hill; 2001. 193. Savonitto S, Ardissino D. Selection of drug therapy in stable angina pectoris. Cardiovasc Drugs Ther 1998;12:197 210. 194. Thadani U. Treatment of stable angina. Curr Opin Cardiol 1999;14:349 358. 195. Ko DT, Hebert PR, Coffey CS, Sedrakyan A, Curtis JP, Krumholz HM. Betablocker therapy and symptoms of depression, fatigue, and sexual dysfunction. JAMA 2002;288:351 357. 196. Hjemdahl P, Wiklund IK. Quality of life on antihypertensive drug therapy: scientific end-point or marketing exercise? J Hypertens 1992;10:1437 1446. 197. Neaton JD, Grimm RH Jr, Prineas RJ, Stamler J, Grandits GA, Elmer PJ, Cutler JA, Flack JM, Schoenberger JA, McDonald R et al. Treatment of mild hypertension study: Final results: Treatment of Mild Hypertension Study Research Group. JAMA 1993;270:713 724. 198. Gibbons RJ, Abrams J, Chatterjee K, Daley J, Deedwania PC, Douglas JS, Ferguson TB Jr, Fihn SD, Fraker TD Jr, Gardin JM, O Rourke RA, Pasternak RC, Williams SV. ACC/AHA 2002 guideline update for the management of patients with chronic stable angina summary article: a report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on practice guidelines (Committee on the Management of Patients With Chronic Stable Angina). J Am Coll Cardiol 2003;41:159 168. 199. Hjemdahl P, Wallen NH. Calcium antagonist treatment, sympathetic activity and platelet function. Eur Heart J 1997;18(Suppl. A):A36 A50. 200. Karlson BW, Emanuelsson H, Herlitz J, Nilsson JE, Olsson G. Evaluation of the antianginal effect of nifedipine: influence of formulation dependent pharmacokinetics. Eur J Clin Pharmacol 1991;40:501 506. 201. Waters D. Proischemic complications of dihydropyridine calcium channel blockers. Circulation 1991;84:2598 2600. 202. Deanfield JE, Detry JM, Lichtlen PR, Magnani B, Sellier P, Thaulow E. Amlodipine reduces transient myocardial ischemia in patients with coronary artery disease: double-blind Circadian Anti-Ischemia Program in Europe (CAPE Trial). J Am Coll Cardiol 1994;24:1460 1467. 203. Packer M, O Connor CM, Ghali JK, Pressler ML, Carson PE, Belkin RN, Miller AB, Neuberg GW, Frid D, Wertheimer JH, Cropp AB, DeMets DL. Effect of amlodipine on morbidity and mortality in severe chronic heart failure. Prospective Randomized Amlodipine Survival Evaluation Study Group. N Engl J Med 1996;335:1107 1114. 204. Ardissino D, Savonitto S, Egstrup K, Rasmussen K, Bae EA, Omland T, Schjelderup-Mathiesen PM, Marraccini P, Merlini PA, Wahlqvist I et al. Selection of medical treatment in stable angina pectoris: results of the International Multicenter Angina Exercise (IMAGE) Study. J Am Coll Cardiol 1995;25:1516 1521. 205. Forslund L, Hjemdahl P, Held C, Bjorkander I, Eriksson SV, Brodin U, Rehnqvist N. Prognostic implications of results from exercise testing in patients with chronic stable angina pectoris treated with metoprolol or verapamil. A report from the Angina Prognosis Study In Stockholm (APSIS). Eur Heart J 2000;21:901 910. 206. Arnim Tv. Medical treatment to reduce total ischaemic burden: total ischaemic burden bisoprolol study (TIBBS), a multicenter trial comparing bisoprolol and nifedipine. The TIBBS Investigators. J Am Coll Cardiol 1995;25:231 238. 207. Fox KM, Mulcahy D, Findlay I, Ford I, Dargie HJ. The Total Ischaemic Burden European Trial (TIBET). Effects of atenolol, nifedipine SR and their combination on the exercise test and the total ischaemic burden in 608 patients with stable angina. The TIBET Study Group. Eur Heart J 1996;17:96 103. 208. Heidenreich PA, McDonald KM, Hastie T, Fadel B, Hagan V, Lee BK, Hlatky MA. Meta-analysis of trials comparing beta-blockers, calcium antagonists, and nitrates for stable angina. JAMA 1999;281:1927 1936. 209. Markham A, Plosker GL, Goa KL. Nicorandil. An updated review of its use in ischaemic heart disease with emphasis on its cardioprotective effects. Drugs 2000;60:955 974. 210. Nicorandil for angina an update. Drug Ther Bull 2003;41:86 88. 211. Borer JS, Fox K, Jaillon P, Lerebours G. Antianginal and antiischemic effects of ivabradine, an I(f) inhibitor, in stable angina: a randomized, double-blind, multicentered, placebo-controlled trial. Circulation 2003;107:817 823. 212. Tardif JC, Ford I, Tendera M, Bourassa MG, Fox K. Efficacy of ivabradine, a new selective If inhibitor, compared with atenolol in patients with chronic stable angina. Eur Heart J 2005;26:2529 2536. 213. Marzilli M, Klein WW. Efficacy and tolerability of trimetazidine in stable angina: a meta-analysis of randomized, double-blind, controlled trials. Coronary Artery Dis 2003;14:171 179. 214. Chazov EI, Lepakchin VK, Zharova EA, Fitilev SB, Levin AM, Rumiantzeva EG, Fitileva TB. Trimetazidine in Angina Combination Therapy the TACT study: trimetazidine versus conventional treatment in patients with stable angina pectoris in a randomized, placebocontrolled, multicenter study. Am J Ther 2005;12:35 42. 215. Chaitman BR, Skettino SL, Parker JO, Hanley P, Meluzin J, Kuch J, Pepine CJ, Wang W, Nelson JJ, Hebert DA, Wolff AA. Anti-ischaemic effects and longterm survival during ranolazine monotherapy in patients with chronic severe angina. J AmColl Cardiol 2004;43:1375 1382. 216. Chaitman BR, Pepine CJ, Parker JO, Skopal J, Chumakova G, Kuch J, Wang W, Skettino SL, Wolff AA. Effects of ranolazine with atenolol, amlodipine, or diltiazem on exercise tolerance and angina frequency in patients with severe chronic angina: a randomized controlled trial. JAMA 2004;291:309 316. 217. Messin R, Opolski G, Fenyvesi T, Carreer-Bruhwyler F, Dubois C, Famaey JP, Geczy J. Efficacy and safety of molsidomine once-a-day in patients with stable angina pectoris. Int J Cardiol 2005;98:79 89. 218. Tolins M, Weir EK, Chesler E, Pierpont GL. Maximal drug therapy is not necessarily optimal in chronic angina pectoris. J Am Coll Cardiol 1984;3:1051 1057. 219. Jackson G. Stable angina: maximal medical therapy is not the same as optimal medical therapy. Int J Clin Pract 2000;54:351. 204

220. Kaski JC, Valenzuela Garcia LF. Therapeutic options for the management of patients with cardiac syndrome X. Eur Heart J 2001;22:283 293. 221. Botker HE, Sonne HS, Schmitz O, Nielsen TT. Effects of doxazosin on exercise-induced angina pectoris, ST-segment depression, and insulin sensitivity in patients with syndrome X. Am J Cardiol 1998; 82:1352 1356. 222. Galassi AR, Kaski JC, Pupita G, Vejar M, Crea F, Maseri A. Lack of evidence for alpha-adrenergic receptor-mediated mechanisms in the genesis of ischemia in syndrome X. Am J Cardiol 1989;64:264 269. 223. Kaski, C J. Pathophysiology and management of patients with chest pain and normal coronary arteriograms (cardiac syndrome X). Circulation 2004;109:568 572. 224. Sitges M, Heras M, Roig E, Duran M, Masotti M, Zurbano MJ, Roque M, Sanz G. Acute and mid-term combined hormone replacement therapy improves endothelial function in post-menopausal women with angina and angiographically normal coronary arteries. Eur Heart J 2001;22:2116 2124. 225. Rosano GM, Peters NS, Lefroy D, Lindsay DC, Sarrel PM, Collins P, Poole- Wilson PA. 17-beta-Estradiol therapy lessens angina in postmenopausal women with syndrome X. J Am Coll Cardiol 1996;28:1500 1505. 226. Chevalier P, Dacosta A, Defaye P, Chalvidan T, Bonnefoy E, Kirkorian G, Isaaz K, Denis B, Touboul P. Arrhythmic cardiac arrest due to isolated coronary artery spasm: long-term outcome of seven resuscitated patients. J Am Coll Cardiol 1998;31:57 61. 227. Ricci DR, Orlick AE, Cipriano PR, Guthaner DF, Harrison DC. Altered adrenergic activity in coronary arterial spasm: insight into mechanism based on study of coronary hemodynamics and the electrocardiogram. Am J Cardiol 1979;43:1073 1079. 228. Lablanche JM, Bauters C, McFadden EP, Quandalle P, Bertrand ME. Potassium channel activators in vasospastic angina. Eur Heart J 1993;14(Suppl. B):22 24. 229. Waters DD, Bouchard A, Theroux P. Spontaneous remission is a frequent outcome of variant angina. J Am Coll Cardiol 1983;2:195 199. 230. Rihal CS, Raco DL, Gersh BJ, Yusuf S. Indications for coronary artery bypass surgery and percutaneous coronary intervention in chronic stable angina: review of the evidence and methodological considerations. Circulation 2003;108:2439 2445. 231. Yusuf S, Zucker D, Peduzzi P, Fisher LD, Takaro T, Kennedy JW, Davis K, Killip T, Passamani E, Norris R et al. Effect of coronary artery bypass graft surgery on survival: overview of 10-year results from randomised trials by the Coronary Artery Bypass Graft Surgery Trialists Collaboration. Lancet 1994;344:563 570. 232. Jones RH, Kesler K, Phillips HR III, Mark DB, Smith PK, Nelson CL, Newman MF, Reves JG, Anderson RW, Califf RM. Long-term survival benefits of coronary artery bypass grafting and percutaneous transluminal angioplasty in patients with coronary artery disease. J Thorac Cardiovasc Surg 1996;111:1013 1025. 233. Myocardial infarction and mortality in the coronary artery surgery study (CASS) randomized trial. N Engl J Med 1984;310:750 758. 234. Hoffman SN, TenBrook JA, Wolf MP, Pauker SG, Salem DN, Wong JB. A meta-analysis of randomized controlled trials comparing coronary artery bypass graft with percutaneous transluminal coronary angioplasty: one- to 8 year outcomes. J Am Coll Cardiol 2003;41:1293 1304. 235. Hamm CW, Reimers J, Ischinger T, Rupprecht HJ, Berger J, Bleifeld W. A randomized study of coronary angioplasty compared with bypass surgery in patients with symptomatic multivessel coronary disease. German Angioplasty Bypass Surgery Investigation (GABI). N Engl J Med 1994; 331:1037 1043. 236. Rodriguez A, Rodriguez Alemparte M, Baldi J, Navia J, Delacasa A, Vogel D, Oliveri R, Fernandez Pereira C, Bernardi V, O Neill W, Palacios IF. Coronary stenting versus coronary bypass surgery in patients with multiple vessel disease and significant proximal LAD stenosis: results from the ERACI II study. Heart 2003;89:184 188. 237. Goy JJ, Eeckhout E, Moret C, Burnand B, Vogt P, Stauffer JC, Hurni M, Stumpe F, Ruchat P, von Segesser L, Urban P, Kappenberger L. 5 year outcome in patients with isolated proximal left anterior descending coronary artery stenosis treated by angioplasty or left internal mammary artery grafting. A prospective trial. Circulation 1999;99:3255 3259. 238. Nilsson J, Algotsson L, Hoglund P, Luhrs C, Brandt J. Early mortality in coronary bypass surgery: the EuroSCORE versus The Society of Thoracic Surgeons risk algorithm. Ann Thorac Surg 2004;77:1235 1239; discussion 1239 1240. 239. Cameron A, Davis KB, Green G, Schaff HV. Coronary bypass surgery with internal-thoracic-artery grafts effects on survival over a 15-year period. N Engl J Med 1996;334:216 219. 240. van Dijk D, Nierich AP, Jansen EW, Nathoe HM, Suyker WJ, Diephuis JC, van Boven WJ, Borst C, Buskens E, Grobbee DE, Robles De Medina EO, de Jaegere PP. Early outcome after off-pump versus on-pump coronary bypass surgery: results from a randomized study. Circulation 2001;104:1761 1766. 241. Angelini GD, Taylor FC, Reeves BC, Ascione R. Early and midterm outcome after off-pump and on-pump surgery in Beating Heart Against Cardioplegic Arrest Studies (BHACAS 1 and 2): a pooled analysis of two randomised controlled trials. Lancet 2002;359:1194 1199. 242. Khan NE, De Souza A, Mister R, Flather M, Clague J, Davies S, Collins P, Wang D, Sigwart U, Pepper J. A randomized comparison of off-pump and on-pump multivessel coronary-artery bypass surgery. N Engl J Med 2004;350:21 28. 243. Smith SC Jr, Dove JT, Jacobs AK, Kennedy JW, Kereiakes D, Kern MJ, Kuntz RE, Popma JJ, Schaff HV, Williams DO, Gibbons RJ, Alpert JP, Eagle KA, Faxon DP, Fuster V, Gardner TJ, Gregoratos G, Russell RO, Smith SC Jr. ACC/AHA guidelines of percutaneous coronary interventions (revision of the 1993 PTCA guidelines) executive summary. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (committee to revise the 1993 guidelines for percutaneous transluminal coronary angioplasty). J Am Coll Cardiol 2001;37:2215 2239. 244. Bucher HC, Hengstler P, Schindler C, Guyatt GH. Percutaneous transluminal coronary angioplasty versus medical treatment for non-acute coronary heart disease: meta-analysis of randomised controlled trials. BMJ 2000;321:73 77. 245. Parisi AF, Folland ED, Hartigan P. A comparison of angioplasty with medical therapy in the treatment of single-vessel coronary artery disease. Veterans Affairs ACME Investigators. N Engl J Med 1992;326:10 16. 246. Folland ED, Hartigan PM, Parisi AF. Percutaneous transluminal coronary angioplasty versus medical therapy for stable angina pectoris: outcomes for patients with double-vessel versus single-vessel coronary artery disease in a Veterans Affairs Cooperative randomized trial. Veterans Affairs ACME InvestigatorS. J Am Coll Cardiol 1997;29:1505 1511. 247. RITA-2 trial participants. Coronary angioplasty versus medical therapy for angina: the second Randomised Intervention Treatment of Angina (RITA-2) trial. Lancet 1997;350:461 468. 248. Pitt B, Waters D, Brown WV, van Boven AJ, Schwartz L, Title LM, Eisenberg D, Shurzinske L, McCormick LS. Aggressive lipid-lowering therapy compared with angioplasty in stable coronary artery disease. Atorvastatin versus Revascularization Treatment Investigators. N Engl J Med 1999;341:70 76. 249. Brophy JM, Belisle P, Joseph L. Evidence for use of coronary stents. A hierarchical bayesian meta-analysis. Ann Intern Med 2003;138: 777 786. 250. Al Suwaidi J, Holmes DR Jr, Salam AM, Lennon R, Berger PB. Impact of coronary artery stents on mortality and nonfatal myocardial infarction: metaanalysis of randomized trials comparing a strategy of routine stenting with that of balloon angioplasty. Am Heart J 2004;147:815 822. 251. Morice MC, Serruys PW, Sousa JE, Fajadet J, Ban Hayashi E, Perin M, Colombo A, Schuler G, Barragan P, Guagliumi G, Molnar F, Falotico R. A randomized comparison of a sirolimus-eluting stent with a standard stent for coronary revascularization. N Engl J Med 2002;346:1773 1780. 252. Silber S, Albertsson P, Aviles FF, Camici PG, Colombo A, Hamm C, Jorgensen E, Marco J, Nordrehaug JE, Ruzyllo W, Urban P, Stone GW, Wijns W. Guidelines for percutaneous coronary interventions. The Task Force for Percutaneous Coronary Interventions of the European Society of Cardiology. Eur Heart J 2005;26:804 847. 253. Davies RF, Goldberg AD, Forman S, Pepine CJ, Knatterud GL, Geller N, Sopko G, Pratt C, Deanfield J, Conti CR. Asymptomatic Cardiac Ischemia Pilot (ACIP) study 2 year follow-up: outcomes of patients randomized to initial strategies of medical therapy versus revascularization. Circulation 1997;95:2037 2043. 254. Pfisterer ME, Kiowski W, Brunner H, Burckhardt D, Burkart F. Long-term benefit of 1-year amiodarone treatment for persistent complex ventricular arrhythmias after myocardial infarction. Circulation 1993;87:309 311. 255. Hueb WA, Bellotti G, de Oliveira SA, Arie S, de Albuquerque CP, Jatene AD, Pileggi F. The Medicine, Angioplasty or Surgery Study (MASS): a prospective, randomized trial of medical therapy, balloon angioplasty or bypass surgery for single proximal left anterior descending artery stenoses. J Am Coll Cardiol 1995;26:1600 1605. 256. The SoS Investigators. Coronary artery bypass surgery versus percutaneous coronary intervention with stent implantation in patients with multivessel coronary artery disease (the Stent or Surgery trial): a randomised controlled trial. Lancet 2002;360:965 970. 205

257. Goy JJ, Kaufmann U, Goy-Eggenberger D, Garachemani A, Hurni M, Carrel T, Gaspardone A, Burnand B, Meier B, Versaci F, Tomai F, Bertel O, Pieper M, de Benedictis M, Eeckhout E. A prospective randomized trial comparing stenting to internal mammary artery grafting for proximal, isolated de novo left anterior coronary artery stenosis: the SIMA trial. Stenting versus Internal Mammary Artery. Mayo Clin Proc 2000;75:1116 1123. 258. Pocock SJ, Henderson RA, Rickards AF, Hampton JR, King SB III, Hamm CW, Puel J, Hueb W, Goy JJ, Rodriguez A. Meta-analysis of randomised trials comparing coronary angioplasty with bypass surgery. Lancet 1995;346:1184 1189. 259. The Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) Investigators. Comparison of coronary bypass surgery with angioplasty in patients with multivessel disease. N Engl J Med 1996;335: 217 225. 260. Serruys PW, Unger F, Sousa JE, Jatene A, Bonnier HJ, Schonberger JP, Buller N, Bonser R, van den Brand MJ, van Herwerden LA, Morel MA, van Hout BA. Comparison of coronary-artery bypass surgery and stenting for the treatment of multivessel disease. N Engl J Med 2001; 344:1117 1124. 261. Joyce D, Loebe M, Noon GP, McRee S, Southard R, Thompson L, Skrabal C, Youker K, Torre-Amione G. Revascularization and ventricular restoration in patients with ischaemic heart failure: the STICH trial. Curr Opin Cardiol 2003;18:454 457. 262. Cleland JG, Freemantle N, Ball SG, Bonser RS, Camici P, Chattopadhyay S, Dutka D, Eastaugh J, Hampton J, Large S, Norell MS, Pennell DJ, Pepper J, Sanda S, Senior R, Smith D. The heart failure revascularisation trial (HEART): rationale, design and methodology. Eur J Heart Fail 2003;5:295 303. 263. Park SJ, Kim YH, Lee BK, Lee SW, Lee CW, Hong MK, Kim JJ, Mintz GS, Park SW. Sirolimus-eluting stent implantation for unprotected left main coronary artery stenosis: comparison with bare metal stent implantation. J Am Coll Cardiol 2005;45:351 356. 264. Flaherty JD, Davidson CJ. Diabetes and coronary revascularization. JAMA 2005;293:1501 1508. 265. Brooks RC, Detre KM. Clinical trials of revascularization therapy in diabetics. Curr Opin Cardiol 2000;15:287 292. 266. The BARI Investigators. 7 year outcome in the Bypass Angioplasty Revascularization Investigation (BARI) by treatment and diabetic status. J Am Coll Cardiol 2000;35:1122 1129. 267. Douglas PS, Ginsburg GS. The evaluation of chest pain in women. N Engl J Med 1996;334:1311 1315. 268. Lerner DJ, Kannel WB. Patterns of coronary heart disease morbidity and mortality in the sexes: a 26-year follow-up of the Framingham population. Am Heart J 1986;111:383 390. 269. Reunanen A, Suhonen O, Aromaa A, Knekt P, Pyorala K. Incidence of different manifestations of coronary heart disease in middle-aged Finnish men and women. Acta Med Scand 1985;218:19 26. 270. Smith WC, Kenicer MB, Tunstall-Pedoe H, Clark EC, Crombie IK. Prevalence of coronary heart disease in Scotland: Scottish Heart Health Study. Br Heart J 1990;64:295 298. 271. Mittelmark MB, Psaty BM, Rautaharju PM, Fried LP, Borhani NO, Tracy RP, Gardin JM, O Leary DH. Prevalence of cardiovascular diseases among older adults. The Cardiovascular Health Study. Am J Epidemiol 1993;137:311 317. 272. Ford ES, Giles WH, Croft JB. Prevalence of nonfatal coronary heart disease among American adults. Am Heart J 2000;139:371 377. 273. Campbell MJ, Elwood PC, Abbas S, Waters WE. Chest pain in women: a study of prevalence and mortality follow up in south Wales. J Epidemiol Community Health 1984;38:17 20. 274. Shaper AG, Cook DG, Walker M, Macfarlane PW. Prevalence of ischaemic heart disease in middle aged British men. Br Heart J 1984;51:595 605. 275. Philpott S, Boynton PM, Feder G, Hemingway H. Gender differences in descriptions of angina symptoms and health problems immediately prior to angiography: the ACRE study. Appropriateness of Coronary Revascularisation study. Soc Sci Med 2001;52:1565 1575. 276. Chaitman BR, Bourassa MG, Davis K, Rogers WJ, Tyras DH, Berger R, Kennedy JW, Fisher L, Judkins MP, Mock MB, Killip T. Angiographic prevalence of high-risk coronary artery disease in patient subsets (CASS). Circulation 1981;64:360 367. 277. Gibbons RJ, Balady GJ, Bricker JT, Chaitman BR, Fletcher GF, Froelicher VF, Mark DB, McCallister BD, Mooss AN, O Reilly MG, Winters WL, Gibbons RJ, Antman EM, Alpert JS, Faxon DP, Fuster V, Gregoratos G, Hiratzka LF, Jacobs AK, Russell RO, Smith SC. ACC/AHA 2002 guideline update for exercise testing: summary article. A report of the American College of Cardiology/American Heart Association Task Force on Practice Guidelines (Committee to Update the 1997 Exercise Testing Guidelines). J Am Coll Cardiol 2002;40:1531 1540. 278. Villareal RP, Wilansky WJ. Noninvasive diagnostic testing. In:Wilansky WJ (ed.), Heart Disease in Women. Philadelphia: Churchill Livingstone; 2002. 149 157. 279. Osbakken MD, Okada RD, Boucher CA, Strauss HW, Pohost GM. Comparison of exercise perfusion and ventricular function imaging: an analysis of factors affecting the diagnostic accuracy of each technique. J Am Coll Cardiol 1984;3:272 283. 280. Dodi C, Cortigiani L, Masini M, Olivotto I, Azzarelli A, Nannini E. The incremental prognostic value of pharmacological stress echo over exercise electrocardiography in women with chest pain of unknown origin. Eur Heart J 2001;22:145 152. 281. Cortigiani L, Dodi C, Paolini EA, Bernardi D, Bruno G, Nannini E. Prognostic value of pharmacological stress echocardiography in women with chest pain and unknown coronary artery disease. J Am Coll Cardiol 1998;32:1975 1981. 282. Melin JA, Wijns W, Vanbutsele RJ, Robert A, De Coster P, Brasseur LA, Beckers C, Detry JM. Alternative diagnostic strategies for coronary artery disease in women: demonstration of the usefulness and efficiency of probability analysis. Circulation 1985;71:535 542. 283. Clarke KW, Gray D, Keating NA, Hampton JR. Do women with acute myocardial infarction receive the same treatment as men? BMJ 1994;309:563 566. 284. Vaccarino V, Krumholz HM, Berkman LF, Horwitz RI. Sex differences in mortality after myocardial infarction. Is there evidence for an increased risk for women? Circulation 1995;91:1861 1871. 285. Vaccarino V, Krumholz HM, Yarzebski J, Gore JM, Goldberg RJ. Sex differences in 2-year mortality after hospital discharge for myocardial infarction. Ann Intern Med 2001;134:173 181. 286. Roeters van Lennep JE, Zwinderman AH, Roeters van Lennep HW, Westerveld HE, Plokker HW, Voors AA, Bruschke AV, van der Wall EE. Gender differences in diagnosis and treatment of coronary artery disease from 1981 to 1997. No evidence for the Yentl syndrome. Eur Heart J 2000;21:911 918. 287. Daly CA, Clemens F, Sendon JL, Tavazzi L, Boersma E, Danchin N, Delahaye F, Gitt A, Julian D, Mulcahy D, Ruzyllo W, Thygesen K, Verheugt F, Fox KM. Gender differences in the presentation and mangement of stable angina from the Euro Heart Survey. Circulation 2006;113:490 498. 288. Haffner SM. Coronary heart disease in patients with diabetes. N Engl J Med 2000;342:1040 1042. 289. Turner RC, Millns H, Neil HA, Stratton IM, Manley SE, Matthews DR, Holman RR. Risk factors for coronary artery disease in non-insulin dependent diabetes mellitus: United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS: 23). BMJ 1998;316:823 828. 290. Wei M, Gaskill SP, Haffner SM, Stern MP. Effects of diabetes and level of glycemia on all-cause and cardiovascular mortality. The San Antonio Heart Study. Diab Care 1998;21:1167 1172. 291. Young LH, Jose P, Chyun D. Diagnosis of CAD in patients with diabetes: who to evaluate. Curr Diab Rep 2003;3:19 27. 292. Anand DV, Lim E, Lahiri A, Bax JJ. The role of non-invasive imaging in the risk stratification of asymptomatic diabetic subjects. Eur Heart J Published online ahead of print August 8, 2005; doi:10.1093/eurheartj/ ehi441. 293. Fang ZY, Sharman J, Prins JB, Marwick TH. Determinants of exercise capacity in patients with type 2 diabetes. Diab Care 2005;28: 1643 1648. 294. The American Association of Clinical Endocrinologists. Medical Guidelines for the management of diabetes mellitus: the AACE System of intensive diabetes self-management 2002 update. Endocr Pract Suppl; 8(suppl.):40 82. 295. UK Prospective Diabetes Study (UKPDS) Group. Intensive blood-glucose control with sulphonylureas or insulin compared with conventional treatment and risk of complications in patients with type 2 diabetes (UKPDS 33). Lancet 1998;352:837 853. 296. Blendea MC, McFarlane SI, Isenovic ER, Gick G, Sowers JR. Heart disease in diabetic patients. Curr Diab Rep 2003;3:223 229. 297. Lernfelt B, Landahl S, Svanborg A. Coronary heart disease at 70, 75 and 79 years of age: a longitudinal study with special reference to sex differences and mortality. Age Ageing 1990;19:297 303. 298. Kurita A, Takase B, Uehata A, Maruyama T, Nishioka T, Sugahara H, Mizuno K, Isojima K, Satomura K. Painless myocardial ischemia in elderly patients compared with middle-aged patients and its relation to treadmill testing and coronary hemodynamics. Clin Cardiol 1991; 14:886 890. 206

299. LaCroix AZ, Guralnik JM, Curb JD, Wallace RB, Ostfeld AM, Hennekens CH. Chest pain and coronary heart disease mortality among older men and women in three communities. Circulation 1990;81:437 446. 300. Kasser IS, Bruce RA. Comparative effects of aging and coronary heart disease on submaximal and maximal exercise. Circulation 1969;39:759 774. 301. Mehran R, Aymong ED, Nikolsky E, Lasic Z, Iakovou I, Fahy M, Mintz GS, Lansky AJ, Moses JW, Stone GW, Leon MB, Dangas G. A simple risk score for prediction of contrast-induced nephropathy after percutaneous coronary intervention: development and initial validation. J Am Coll Cardiol 2004;44:1393 1399. 302. Montamat SC, Cusack BJ, Vestal RE. Management of drug therapy in the elderly. N Engl J Med 1989;321:303 309. 303. Gundersen T, Abrahamsen AM, Kjekshus J, Ronnevik PK. Timololrelated reduction in mortality and reinfarction in patients ages 65 75 years surviving acute myocardial infarction. Prepared for the Norwegian Multicentre Study Group. Circulation 1982;66: 1179 1184. 304. Metzger JP, Tabone X, Georges JL, Gueniche C, Detienne JP, Le Feuvre C, Vacheron A. Coronary angioplasty in patients 75 years and older; comparison with coronary bypass surgery. Eur Heart J 1994;15: 213 217. 305. Bonnier H, de Vries C, Michels R, el Gamal M. Initial and long-term results of coronary angioplasty and coronary bypass surgery in patients of 75 or older. Br Heart J 1993;70:122 125. 306. Mannheimer C, Camici P, Chester MR, Collins A, DeJongste M, Eliasson T, Follath F, Hellemans I, Herlitz J, Luscher T, Pasic M, Thelle D. The problem of chronic refractory angina; report from the ESC Joint Study Group on the Treatment of Refractory Angina. Eur Heart J 2002;23:355 370. 307. Yang EH, Barsness GW, Gersh BJ, Chandrasekaran K, Lerman A. Current and future treatment strategies for refractory angina. Mayo Clin Proc 2004;79:1284 1292. 308. Faircloth ME, Redwood SR, Marber MS. Strategies for refractory angina electric not eclectic? Int J Clin Pract 2004;58:650 652. 309. Kim MC, Kini A, Sharma SK. Refractory angina pectoris: mechanism and therapeutic options. J Am Coll Cardiol 2002;39:923 934. 310. Allen KB, Dowling RD, Angell WW, Gangahar DM, Fudge TL, Richenbacher W, Selinger SL, Petracek MR, Murphy D. Transmyocardial revascularization: 5-year follow-up of a prospective, randomized multicenter trial. Ann Thorac Surg 2004;77:1228 1234. 311. Schneider J, Diegeler A, Krakor R, Walther T, Kluge R, Mohr FW. Transmyocardial laser revascularization with the holmium:yag laser: loss of symptomatic improvement after 2 years. Eur J Cardiothorac Surg 2001;19:164 169. 312. Schofield PM, Sharples LD, Caine N, Burns S, Tait S, Wistow T, Buxton M, Wallwork J. Transmyocardial laser revascularisation in patients with refractory angina: a randomised controlled trial. Lancet 1999; 353:519 524. 207