T.C. SAĞLIK BAKANLIĞI ZEYNEP KÂMİL KADIN ve ÇOCUK HASTALIKLARI EĞİTİM ve ARAŞTIRMA HASTANESİ KADIN HASTALIKLARI ve DOĞUM KLİNİĞİ KLİNİK ŞEFİ: Opr. Dr. Sadiye EREN HİSTOLOJİK KORYOAMNİYONİTİN, PRETERM (20 36+6 HAFTA ) DOĞUM ÜZERİNE ETKİLERİNİN ARAŞTIRILMASI UZMANLIK TEZİ Dr. Özlem Bozoklu İstanbul - 2008
ÖNSÖZ Zeynep Kamil Kadın ve Çocuk Hastalıkları Eğitim ve Araştırma Hastanesi ndeki eğitimim boyunca bize her zaman destek olan Başhekimimiz Doç.Dr. Ayşenur Celayir e, asistanlık eğitimim süresince bilgi ve deneyimlerini her zaman paylaşan kıymetli hocam ve klinik şefim Op. Dr. Sadiye Eren e, klinik şeflerimiz sayın Doç. Dr. Ateş Karateke ye, sayın Op.Dr. Vedat Dayıcıoğlu na, sayın Doç. Dr. Aktuğ Ertekin e, sayın Op.Dr. Mehmet Uludoğan a teşekkür eder, sonsuz saygılarımı sunarım. Asistanlığım süresince ve tez çalısmamda yardım ve önerilerini esirgemeyen tez uzmanım Op.Dr.Oya Demirci ye, tüm başasistanlarıma ve uzmanlarıma, sevgili asistan arkadaşlarıma ve diğer hastane personeline teşekkür ederim. Ayrıca bu günlere gelmemde en büyük paya sahip olan, destek, ilgi ve sevgilerini benden esirgemeyen ve hiçbir fedakarlıktan kaçınmayan çok sevdiğim aileme sonsuz teşekürlerimi, sevgi ve saygılarımı sunarım. Dr. Özlem Bozoklu İstanbul - 2008 2
İÇİNDEKİLER Sayfa 1.GİRİŞ ve AMAÇ... 4 2.GENEL BİLGİLER... 5 3.MATERYAL- METOD... 32 4.BULGULAR... 33 5.TARTIŞMA VE SONUÇ... 40 6.ÖZET... 44 7. ANKET FORMU 45 8.KAYNAKLAR... 46 3
GİRİŞ ve AMAÇ Preterm doğum, 20 37. gestasyonel haftalar arasında gerçekleşen doğumdur. Yol açtığı yüksek perinatal mortalite ve morbidite hızlarıyla günümüzde yerini önemle koruyan ciddi bir obstetrik sorundur. Gelişmiş ülkelerde tüm gebeliklerin %5-7 si erken doğum ile sonlanırken, gelişmekte olan ülkelerde bu oran daha yüksektir. Dünyada preterm doğuma bağlı prematürite, neonatal mortalitenin %28 inden sorumludur. Preterm doğumların yaklaşık %45-50 si idiopatik, %30 u preterm membran rüptürü ile ilgili, %15 20 si medikal olarak endike veya elektif preterm doğuma bağlıdır. Spontan preterm doğum oranı artmaktadır ve kesin neden hala belirsizdir (1). Nedeni bilinmeyen preterm doğuma, intrauterin enfeksiyonun neden olabileceğine dair kanıtlar artmaktadır (2). Maternal ateşle birlikte maternal veya fetal taşikardi, uterin hassasiyet, kötü kokulu veya purulan vajinal akıntı, maternal lökositoz, yüksek C-reaktif protein seviyesi bulgularından biri ile karakterize klinik koryoamniyonitten farklı olarak, subklinik intrauterin enfeksiyon için spesifik bulgular ve semptomlar yoktur ve preterm doğum tek bulgu olabilir (2,3). Plasenta, membranlar ve /veya umblikal kordun lökositik infiltrasyonu olarak tanımlanan histolojik koryoamniyonitin, amniyotik sıvı enfeksiyonunu yansıttığı kabul edilmektedir ve histolojik koryoamniyonit ile amniyotik sıvı ve subkoryonik tabaka kültürleri arasındaki ilişkiyi gösteren çalışmalar vardır (2,4). Yaptığımız çalışmada, tekiz gebelerde histolojik koryoamniyonitin, preterm (20 36+6 hafta ) doğum üzerine etkileri araştırıldı. 4
2.GENEL BİLGİLER A.TANIM: Gestasyonel yaşa göre doğumlar preterm, term ya da postterm olarak sınıflandırılır. 37. gebelik haftasından önce doğum ağrılarının başlamasına erken doğum eylemi, doğumun gerçekleşmesine ise erken doğum ya da preterm doğum denmektedir. Erken doğum eylemi teşhisinde, 20 ile 37.gebelik haftaları arasında, on dakikada iki kez veya otuz dakikada üç ile dört kez gelen ve en az otuz saniye süren uterus kontraksiyonları ile birlikte servikal efasman veya dilatasyonun olması kriterdir (5). Son adet tarihinin kesin olarak bildirilemediği durumlarda gebelik haftasını belirlemek için ultrasonografik ölçümlere başvurulur. Bu amaçla ultrasonografik olarak yapılan ölçümlerden CRL özellikle gebeliğin ilk 12 haftasında çok değerlidir. 13. ve 20. haftalar arasında BPD ve HC ölçümleri kullanılır ancak bunlar ilk 12 haftada ölçülen CRL kadar kesin sonuç vermeyebilir (6). 20. gestasyonel haftadan sonra ise FL ölçümü gebelik haftasını belirlemede kullanılır. Tablo-1.Ultrasonografi ile yapılan gebelik yaşı tayininin gestasyonel yaşa göre doğruluk oranı Gestasyonel yaş Ultrasonografi ölçümü Doğruluk oranı 8 hafta Kese büyüklüğü 10 gün 8-12 hafta CRL 7 gün 12-15 hafta CRL veya BPD 14 gün 15-20 hafta BPD/HC/FL/AC 10 gün 20-28 hafta BPD/HC/FL/AC 2 hafta 28 hafta BPD/HC/FL/AC 3 hafta AC: Batın çevresi, BPD: Biparietal çap, CRL: Crown-rump length (baş-makat mesafesi), FL: Femur uzunluğu, HC: Baş çevresi 37. gebelik haftasından önceki canlı doğumların insidansı %7-10 olarak bildirilmiştir. Ancak yeni doğanda tesbit edilen morbidite ve mortalitenin %75 i bu grupta ortaya çıkmaktadır. Ölümcül konjenital anomaliler dışındaki bütün yenidoğan ölümlerinin %75-90 ından preterm doğum direkt olarak sorumludur. Süt çocuğu, neonatal ve postnatal ölüm oranları son 20 yılda yaklaşık olarak yarı yarıya azalmıştır. Ancak preterm (<37 hafta) doğumlarda ve düşük doğum ağırlıklı (LBW, <2500 gr) bebeklerde mortalite oranları azalmamıştır. 1981-1999 yılları arasında preterm doğum oranı %9.4 den %11.8 e yükselmiştir. Yenidoğan ölümlerinin %65 i LBW yenidoğanlarda (tüm doğumların%7.6 sı), %51 i çok düşük ağırlıklı ( VLBW) (<1500gr) yenidoğanlarda (tüm doğumların %1.4 ü) görülür. İnfant mortalite oranları, erken preterm yenidoğanda (<32 hafta) 1000 doğumda 180.9 dir ki bu da term doğumların 69 katıdır. 32-36 hafta arası preterm yenidoğanlarda ise 1000 doğumda 9.4 olup term yenidoğanlara göre 3.5 kat fazladır (7). Preterm doğuma bağlı yenidoğanda birçok komplikasyonlar görülebilir (Tablo- 2). Günümüzde teknolojinin gelişmesine bağlı, sadece VLBW bebekler bu tehlikelere maruz kalmaktadır. Bu grubun en düşük ağırlıklı (450-800gr.) yaşayan grubunda bu oran %25 tir. 5
Bu grupta oluşan en önemli hastalıklar körlük, sağırlık, serebral palsi veya mental retardasyondur (5). Tablo-2. Preterm doğuma bağlı yenidoğanda görülebilen komplikasyonlar Respiratuar distress sendromu (RDS) Bronkopulmoner displazi Patent duktus arteriozus Nekrotizan enterokolit Hiperbilirübinemi İntraventriküler hemoraji Neonatal sepsis Retinopati Preterm yenidoğanlarda doğum ağırlığına bağlı hayatta kalma sınırı ülkeden ülkeye hatta hastaneden hastaneye değişmektedir. Çünkü hayatta kalma oranı, yenidoğan yoğun bakım şartları ile doğrudan ilişkilidir. Tablo 3 de 1997-2000 yılları arasında ABD de16 merkezde yapılmış çok düşük doğum ağırlıklı yenidoğanların doğum ağırlığına göre sağkalım yüzdeleri, morbidite bilgileri verilmiştir (7). SGA (small gestational age) bebekler ile preterm bebeklerin karıştırılmamalıdır. SGA yenidoğan ağırlığının gestasyonel yaşa göre 10. persantilin altında olması olarak tanımlanmaktadır. Günümüzde yenidoğanların yaklaşık üçte birinin termde doğup büyüme gelişme geriliğine sahip olduğu bilinmektedir. Bu yüzden her düşük doğum tartılı yenidoğanı preterm grup içinde değerlendirmek hatalıdır (8). 6
Tablo-3.1997-2000 yılları arasında National Institute of Child Health and Human Development (NICHD) Neonatal araştırma merkezlerinin doğum ağırlığına göre yenidoğanlarda perinatal, mortalite ve morbidite bilgileri (7). 501-750 gr 501-1000 gr 1001-1250 gr 1251-1500 gr 501-1500 gr Sayı 2327 2787 2255 3477 11733 Perinatal Bilgiler Ortalama doğum 636 878 1128 1381 1038 ağırlığı (gr) Ortalama doğum Yaşı (hafta) 25 27 29 31 28 Antenatal steroid(%) 74 83 83 78 80 Antenatal antibiyotik 73 70 70 69 70 Çoğul gebelik 24 25 27 29 26 Cesarean sectio 46 64 61 56 57 Entubasyon 80 72 47 25 53 5. dk APGAR<3 25 6 4 3 9 Morbidite (%) RDS 71 54 36 22 43 Surfaktan tedavisi 88 74 51 31 57 Postnatal steroid 53 30 9 2 20 Bronkopulmoner 47 33 15 6 22 Displazi Büyüme geriliği 99 94 91 89 93 Grade 3 ICH 12 9 6 4 7 Grade 4 ICH 13 5 3 1 5 PVL 4 3 2 2 3 NEC 11 9 6 3 7 >72 saat sonra 44 30 17 7 22 başlayan septisemi Sağkalım sayısı 1412 2455 2756 3344 9967 (%) (56) (88) (94) (96) (85) Morbiditesiz sağkalım 512 1440 2161 2997 7110 (%) (36) (59) (79) (90) (71) Morbiditeli sağkalım 900 1015 595 347 2857 (%) (64) (41) (22) (11) (29) RDS: Respiratuar distres sendromu, ICH: İntrakranial hemoraji, PVL: Preventriküler lökomalasi, NEC: Nekrotizan enterokolit. Ülkemizde bu oranlar, yenidoğan yoğun bakım şartlarındaki yetersizlik nedeniyle daha düşüktür. 7
B. ETYOLOJİ: Araştırmacılar spontan doğumdaki fizyolojik olayları kesfetmeye ve preterm doğum eyleminin nedenini ve nasıl önleyebileceklerini anlamaya çalışmıştır. Fakat doğumun başlamasında rol alan mekanizmalar net olarak anlaşılamamıştır. Genellikle, preterm eylemin birden fazla sebebi olduğu ve birden fazla mekanizma ile başladığı kabul edilmektedir (9). Preterm doğum eyleminin nedenleri Tablo-4 de gösterilmiştir. Tablo-4.Preterm Eylem Nedenleri Maternal nedenler Maternal genitoüriner enfeksiyonlar Hipertansiyon Maternal kalp hastalığı Maternal böbrek hastalığı Maternal enfeksiyonlar Şiddetli anemi Hipertiroidi Hepatit Yanık veya travma Cerrahi girişimler Malnütrisyon veya obesite Sigara-alkol içimi Obstetrik nedenler Sık doğum Önceki gebeliklerde preterm doğum Önceki gebeliklerde abortus anamnezi Gebelikte yetersiz veya aşırı kilo alımı Asemptomatik intrauterin enfeksiyonlar Membranların rüptüre olması Plasenta patolojileri Konjenital fetal anomaliler Polihidramnios veya oligohidramnios Multifetal gebelik Servikal patolojiler Uterin anomaliler Nedeni bilinmeyenler 1-YAŞAM TARZI VE ALIŞKANLIKLAR: Sosyoekonomik düzeyi düşük kadınlarda preterm doğum riski %50 daha fazla olarak saptanmıştır (10). Monaghan ve arkadaşlarının çalışmasında, preterm doğum eylemiyle 8
ilişkili en güçlü risk faktörünün maternal yaş olduğu belirtilmiştir. Aynı çalışmada, gebelikte düşük kilo alımı ile orta, düşük sosyoekonomik durum ise preterm doğum eylemiyle zayıf ilişkili bulunmuştur (11). Marti-Carjaval ve arkadaşlarının yaptığı bir çalışmada üçüncü trimesterde maternal folat eksikliğinin preterm eylem ve doğum riskini artırdığını bildirmişlerdir (12). Bondevik ve arkadaşları ise düşük anne yaşı, düşük vücut-kitle indeksi ve maternal aneminin preterm doğum eylemi için anlamlı risk faktörleri olduğunu ve maternal beslenme durumunun düzeltilmesinin bu riski azaltacağını bildirmişlerdir (13). Vahratian ve arkadaşları gebeliğin başından itibaren multivitamin kullananlarda kullanmayanlara göre preterm doğum riskinin azaldığını bildirmişlerdir (14). Son yıllarda yapılan araştırmalar sigaranın in utero fetal gelişme geriliği(iugg), ölü doğum, preterm doğum, abruptio plasenta ve ani çocuk ölüm sendromları ile ilişkili olduğunu, sigara içiminin bu komplikasyonları arttırdığını göstermektedir (15,16). Sigara içimi antepartum kanama, erken membran rüptürü, spontan preterm eylem mekanizmalarına bağlı preterm doğum riskini artırmaktadır (17). Egawa ve arkadaşları sigara kullanımının, myometriumdaki oksitosin reseptör sayısını artırarak myometriumun oksitosine kontraktil yanıtını arttırdığını ve bu şekilde preterm doğum riskini arttırdığını bildirmişlerdir (18). Kyrklund-Blomberg ve arkadaşları preterm doğum riskinin günlük içilen sigara sayısı ile orantılı olduğunu açıklamışlardır. Özellikle günde 10 dan fazla sigara içenlerde en güçlü etki görülmektedir (19). Ağır fiziksel güç gerektiren işlerde çalışma, küçük maternal yaş ve kısa boy da etyolojide suçlanmaktadır. Diğer önemli bir faktörde psikolojik strestir (20). Anksiyete, depresyon ve fiziksel veya ruhsal travma gibi faktörlerin ağırlık derecesine göre spontan preterm eylem için risk faktörü olduğunu bildiren çalışmalarda, bu faktörlerin sosyal programlarla önlenmesi gerektiği vurgulanmıştır (21, 22). 2-MATERNAL YAŞ VE PARİTE: Yaş spektrumunun iki ucundaki hastalarda preterm doğum eylem insidansı artar. On lu yaşların orta veya küçük yıllarındaki hastalar ve ileri yaşlarda, özellikle 40 yaşından sonra anne olanların preterm doğum riskleri artmıştır (23). Yaşa ilişkin faktörler yaşın kendisinden çok bu yaş dönemine ait sorunlardan kaynaklanabilir. Örneğin genç kadınların daha çok seksüel partnerleri ve daha fazla vajinal enfeksiyonları bulunabilir. Yaşlı kadınlarda ise myomlar gibi daha çok uterusa ait hastalıkları olabilir (24). Wildschut ve arkadaşları spontan preterm doğum etyolojisinde yer alan sosyodemografik faktörler arasında, sadece maternal yaşın (<20 yaş) önemli olduğunu bildirmişlerdir (26, 27). Jacobsson ve arkadaşlarının prospektif yaptıkları kohort çalışmada preterm doğum, gestasyonel diabet ve preeklampsinin 40 yaş üzeri kadınlarda daha fazla olduğunu bildirmişlerdir (66). 22975 gebenin retrospektif olarak incelendiği bir çalışmada, 24 hafta ve üzerindeki bir dönemde doğum yapan gebeler 20 yaş altı, 20-34 yaş, 35-39 yaş, 40 yaş ve üzeri olmak üzere 4 ayrı yaş grubuna ayrılmıştır. Çalışmanın sonucunda, 20 yaş altı gebeliklerde preterm doğum eylemi oranlarında belirgin bir artış saptanmıştır (28). Adolesan gebelikte anatomik olarak kısa serviks varlığı, preterm doğum riskini 9
arttırabilmektedir. Stevens-Simon C. ve arkadaşları yaptıkları bir çalışmada, gebeleri erken ve geç adolesan olmak üzere iki gruba ayırmışlardır. 16 yaş altındaki grup erken adolesan ve 16 yaş üzerindeki grup geç adolesan olarak tanımlanmıştır. 13-19 yaş arası midgestasyon (22.9+/-2.4 hafta) dönemde 46 gebede transvajinal sonografi kullanılarak servikal uzunluk ölçülmüştür. 18 erken adolesanın, 28 geç adolesan gruba göre anlamlı olarak daha kısa servikse sahip oldukları bulunmuştur. Bu çalışmada, erken adolesanlarda servikal uzunluk yaklaşık olarak 25 mm. veya daha kısa olarak ölçülmüş, servikal uzunluğun 25 mm. veya altında olmasının, preterm doğum için bir risk faktörü olduğu saptanmıştır. Serviksi kısa olan genç grupta, preterm doğum eylemi geç adolesan gruba kıyasla belirgin olarak daha yüksek oranda saptanmıştır (29). 3-UTERİN ANOMALİLER: Uterin anomaliler preterm doğum olasılığını artırırlar. Mülleryan füzyon anomalisi servikste olursa servikal disfonksiyon, uterusta olursa plasenta yerleşim bozukluğu ortaya çıkar (5). Tablo-5 de uterin anomalilerde preterm doğum oranları verilmiştir. Tablo-5. Uterin anomalilerin preterm doğum oranları UTERİN ANOMALİ PRETERM DOĞUM ORANI (%) UNİKORNİS 37 DİDELPHİS 37 BİKORNİS BİKOLLİS 80 UNİKOLLİS 27 ARKUAT 18 SEPTA KOMPLET 4 İNKOMPLET 17 4-OBSTETRİK KOMPLİKASYONLAR VE MATERNAL HASTALIKLAR: Sezer ve arkadaşlarının doğum yapmış 500 gebe üzerinde yaptıkları retrospektif çalışmada ise maternal hemoglobin değerleriyle fetal doğum haftaları arasında anlamlı bir ilişki olduğu, hemoglobin değerinin 8.6-9.5 gr/dl olan grupta erken doğum oranının en yüksek saptandığı gösterilmiştir (34). Meis ve arkadaşları 37 hafta ve öncesinde doğan 1134 yenidoğanda preterm doğum sebeplerini incelemişler ve bu doğumlardan üçte birinin plasental kanama ve hipertansif hastalıklar nedeniyle olduğunu görmüşlerdir (30). Yapılan son çalışmalarda gebeliğin indüklediği hipertansiyon olgularında maternal perinatal mortalite, IUGG, prematür doğum oranlarının artmış olduğu gösterilmiştir (31). Lumley ve arkadaşları tarafından yapılan bir çalışmada, annede mevcut olan diabetes mellitus, karaciğer hastalıkları ve pyelonefritin preterm doğum açısından rölatif riskleri sırasıyla 5.5, 4.1 ve 4.8 olarak bildirilmiştir. Mevcut gebelikteki apendisit, 10
hiperemezis, anemi, izoimmunizasyon, preeklampsi ve eklampsinin de rölatif risklerinin yüksek olduğu bu çalışmada bildirilmiştir (32). Diabetes mellitusta preterm eylem insidansı %9.5 tir (33). Sezer ve arkadaşlarının doğum yapmış 500 gebe üzerinde yaptıkları retrospektif çalışmada ise maternal hemoglobin değerleriyle fetal doğum haftaları arasında anlamlı bir ilişki olduğu, hemoglobin değerinin 8.6-9.5 gr/dl olan grupta erken doğum oranının en yüksek saptandığı gösterilmiştir (34). Fetusun malformasyonlu olması ve gebeliğin çoğul gebelik olması gibi bazı fetal nedenlerin de, preterm doğum riskini artırdığı bilinmektedir. Tekiz gebeliklerde 24-32. gebelik haftaları arasında preterm doğuma bağlı ciddi prematürite %1 oranında görülürken, bu oran dikoryonik ikizlerde 5, monokoryonik ikizlerde ise 9 kat artmış olarak izlenir (35). 5-CERRAHİ GİRİŞİM: Apendektomi ve adneksleri ilgilendiren vakalar gibi uterusa yakın cerrahi girişimler, uterus duyarlılığı ve kasılmaların artmasına neden olabilir (36). 6-ENFEKSİYON : Enfeksiyon ve enflamasyonda, sitokinler, prostaglandinler ve metalloproteinazların artışı ile oluşan mekanizma preterm doğum ve preterm membran rüptürü oluşmasında rol oynar (37). Bakteriyel vajinozis preterm doğum ile sınırda iliskilidir fakat düşük doğum ağırlığı ile ilişkisi anlamlıdır (38). Trikomonas vajinalis preterm doğuma sebep olabilir fakat tedavi ile risk azalmamaktadır(41). Bakteriyel vajinozis ve trikomonas vajinalis tedavisinde yaygın olarak kullanılan metronidazol ile yapılan birçok çalışmada preterm doğum oranının azalmadığı görülmüştür (43, 44, 45). Makrolid ve klindamisin tedavisinin uygulandığı bir çalışmada ise preterm doğum oranı azalmaktadır.(43) Sexual yolla bulaşan hastalıklar açısından yüksek riskli olmayan asemptomatik gebelerde rutin bakteriyel vajinozis taraması literatür bilgilerine göre desteklenmemektedir.(48) Antibiyotik tedavisi ile ilgili çalışmaların sonuçları, preterm doğum üzerine etkinliği konusunda ilişkilidir. Antimikrobial tedavinin gebeliği anlamlı olarak uzatabileceğini gösteren net açıklama yoktur. 2002 yılında yayınlanan bir çalışmada bakteriyel vajinozis, gonokokal servisit ve asemptomatik bakteriüri preterm doğum ile ilişkili bulunmuştur(59). Klamidya, trikomonas ve üreoplazmanın ise preterm doğum üzerine etkisi net değildir.(60,61) Vajinal grup B streptokok kolonizasyonu ise preterm doğum veya preterm membran rüptürü için risk faktörü değildir.(62,63) Asemptomatik bakteriüri, preterm doğum, düşük doğum ağırlığı ve akut piyelonefrit riskini arttırır.(64) Kötü gebelik sonuçlarını önlemek için, asemptomatik bakteriürinin taranarak tedavi edilmesi önemlidir.(65) Yapılan birçok çalışma sonucunda asemptomatik bakteriürinin yüksek preterm doğum riski ile ilişkili olduğu gösterilmiştir.(66) 11
7- PRETERM DOĞUM ÖYKÜSÜ: Bir hastanın ilk gebeliği preterm doğumla sonuçlanırsa, sonraki gebeliklerde preterm doğum insidansı %14 tür. Her bir ek preterm doğum, sonraki preterm doğumların olasılıklarını artırır. Aksine, her bir zamanında doğum ilerde preterm doğum olasılığını azaltır (24). Porter ve arkadaşları preterm doğum için genetik bir yatkınlık olduğunu ileri sürmüşlerdir (46). Buchmayer ve arkadaşları İsveç te, 1987-2000 yılları arasında, 601.883 hastanın doğum ve gebelik kayıpları bilgilerini inceleyerek yaptıkları çalışmada; önceki gebelik kayıplarının (spontan abortus ve missed abortus); <32 hafta preterm doğum ve preterm prematür membran rüptürü riskini ciddi bir oranda artırdığı sonucuna varılmıştır (47). Palma- Dias ve arkadaşları düşük body mass indekse sahip ve erken gebelik kayıpları ve preterm doğum öyküsü olan hastalarda, 22-24. gebelik haftasında kısa serviks (<15mm) riskinin fazla olduğunu bulmuşlardır (24). Andrews ve arkadaşlarının yaptıkları bir çalışmada, preterm doğum öyküsü olan gebelerde, 20. gebelik haftasından önce kısa servikal uzunluk ve internal servikal os ta hunileşme saptanırsa spontan preterm doğum riskinin artmış olduğu belirtilmiştir (39). Tablo-6 da preterm doğumun diğer gebeliklerdeki riski gösterilmiştir. Tablo-6. Preterm doğumun diğer gebeliklerdeki riski (97) İlk Doğum İkinci Doğum Preterm DoğumYapma Riski(%) MİAD --- 4.4 PRETERM --- 17.2 MİAD MİAD 2.6 PRETERM MİAD 5.7 MİAD PRETERM 11.1 PRETERM PRETERM 28.4 C. PRETERM DOĞUM EYLEMİ İÇİN RİSK FAKTÖRLERİ Preterm doğum açısından en riskli grup şöyle sıralanabilir (9): *Preterm doğum anamnezi -preterm doğumun haftası azaldıkça -preterm doğum sayısı arttıkça (bir doğum %15, iki doğum %4) * Birinci ve ikinci trimester abortus anamnezi *Gebelik sırasında cerrahi girişim *Konize serviks, servikal zedelenme veya anomali *Preterm membran rüptürü *Preeklampsi *Abruptio plasenta, plasenta previa *Polihidramnios, oligohidramnios *IUGG, fetal anomali *Diabet, astım *Siyah ırk *Düşük vücut kitle indeksi 12
*Genç ve ileri yaş (<18yaş, >40 yaş) *Düşük sosyoekonomik düzey *Ağır iş, aşırı stress *Sigara(>10/gün), ilaç bağımlılığı *Düşük hemoglobin düzeyi *Genital enfeksiyon, bakteriüri *Uterin anomali, fibroid *Vajinal kanama *Yardımcı üreme tekniği *Çoğul gebelik (%30-50) *Artmış maternal serum AFP düzeyi *Hemşire olarak çalışma (5.6 kat artmış risk) 1980 yılında Creasy ve arkadaşları tarafından ortaya atılan skorlama sistemi (48) preterm doğum eylemi açısından riskli populasyonu ortaya koymak bakımından yararlı olabilmektedir. Skorlama sistemi temel olarak hastanın obstetrik ve sosyal hikayesiyle, günlük alışkanlıkları üzerine oturtulmuştur. Her yıldızla işaretlenen parametre bir puan olmakta, total puan 10 un üzerine çıktığında skorun preterm doğum açısından riski işaret ettiği vurgulanmaktadır. Eşik değer olarak skorun 10 dan büyük olması alındığında sistemin preterm eylemi belirleme sensitivitesi %38, spesifitesi%89, pozitif belirleyici değeri %18 bulunmuştur. Bu çalışmada preterm eylem riskini artıran en önemli risk faktörü önceki gebeliklerde preterm eylem ve doğum anamnezi olmuştur (9). Preterm doğumun tedavisine yönelik çalışmaların ön planda olmasına rağmen riskli grubunun önceden belirlenmesi ve preterm doğumun önlenmesi oldukça önemlidir. Preterm doğum için yüksek risk grubu Tablo-7 de gösterilmiştir. Tablo-7. Preterm doğum için yüksek risk grubu (24) *Düşük sosyoekonomik statü *Daha önce preterm doğum yapanlar *Çoğul gebelikler *Uterin anomaliler *Servikal yetmezlik *Bakteriyel vajinosis *Açıklanamayan yüksek AFP seviyeleri *Üriner sistem enfeksiyonları 13
Tablo-8.Creasy risk skorlama sistemi Skor Kişisel veriler Anamnez Alışkanlıklar Şimdiki gebelik 0 Evde çocuk yok Düşük yok Hafif iş Genel sağlık iyi Mükemmel SED Son doğumdan sonra Minimal stres geçen süre>1 yıl 1 Evde 2 çocuk Son doğumdan sonra Dışarıda iş Olağan dışı İyi SED geçen süre<1 yıl yorgunluk 2 Yaş<20 veya>40 2 indükte abortus >10/gün sigara 32haftada <6kg dan Tek eş Olağandışı az kilo alımı Orta SED anksiyete Proteinüri Hipertansiyon 3 Boy<150 cm 3 indükte abortus Ağır iş 32.haftada makat Kilo<45 kg 2.2 kg kilo kaybı Kötü beslenme Başın 34.haftada Kötü SED angaje olması Ateşli hast.,myom 4 Yaş<18 Pyelonefrit >12.hafta kanama Cx dilate veya efase İrritabl uterus 5 Uterin anomali Plasenta previa 2. trimester abortusu Hidramnios Geçirilmiş konizasyon 10 Preterm doğum anamnezi Çoğul gebelik Tekrarlayan ikinci Abdominal cerrahi trimester abortusu SED:Sosyo Ekonomik Durum 14
D. PRETERM DOĞUMU BAŞLATAN MEKANİZMALAR Preterm doğumun anlaşılmasına ve önlenmesine yönelik yapılan tüm çalışmalara rağmen erken doğum oranında belirgin bir azalma sağlanamamıştır. Doğumu başlattığı ileri sürülen faktörlerin hangi mekanizma ile buna sebep olduğu bilinmemektedir (5). Bu faktörler: OKSİTOSİN: Oksitosin hücre içi kalsiyum konsantrasyonunu artırarak ve myozin hafif zincir kinaz (MHZK) fosforilasyonunu artırarak kontraktiliteyi artırırlar. Ayrıca hücre içi depolardan kalsiyum salınımını artırır ve sarkoplazmik retikulumun kalsiyum depolamasını inhibe eder. Böylece aktin-myozin ilişkisini uzatarak kas kasılmasını artırır. Hücre membranındaki Ca-Mg ATPase enzimi hücre membranı boyunca kalsiyumun geriye transportunu sağlayabilir. Oksitosin bu enzimi inhibe eder ve kontraktiliteyi arttırır. Miyometriyumun oksitosine duyarlılığı reseptör konsantrasyonu ile ilgilidir. Östrojenler myometrial oksitosin resptörlerinin sayılarını arttırarak myometrial kontraktiliteyi arttırırlar. Termden önce uterusun oksitosine olan duyarlılığındaki artışa paralel olarak reseptör konsantrasyonu da 100-200 misli artmaktadır. Miyometriyumun oksitosin etkisine olan duyarlığı östrojenler etkisiyle gebelik boyunca değişmektedir. Bu nedenle termden önce oksitosin doğum eyleminin başlaması için bir uyarıcı görev yapmamaktadır. Oksitosin desidual ve miyometriyal dokularda PGE ve PGF yapımını artırır (5). PROSTAGLANDİNLER (PG): Doğum eyleminden önce ve doğum eylemi sırasında PGE2 ve PGF2α düzeyleri artar. Bu artış gap junctionların yapımını artırır. Sitoplazmada kalsiyum konsantrasyonunun artmasına sebep olur. PGE2 aynı zamanda serviksin olgunlaşmasını da sağlar. Prostaglandin inhibitörleri preterm doğumu önler ve gebeliği uzatır. Fetal membranlar, desidua ve plasenta prostaglandinleri üretebilmektedir. Lokal olarak progesteronun azalması, östrojen / progesteron oranının değişmesi, fizik ve kimyasal stresler gibi nedenlerden dolayı lizozomlardan enzim salınımı olur ve prostaglandin sentezi artar. Ayrıca serviksin gerilmesi,östrojenler ve oksitosinde prostaglandin sentezini uyarmaktadır (5). Bazı sitokinler prostaglandin yapımını artırarak, kontraktiliteyi artırarak, servikal olgunlaşma ve membran rüptürünü sağlayarak doğum eyleminin başlamasında etkilidirler. Bunlar: a)interleukin-1 (IL-1): Bakteriyel ürünlere (endotoksin) cevap olarak aktive olan makrofajlar tarafından yapılan bir sitokindir. İL-1 amnion, desidua ve myometriumda prostaglandin yapımını uyarmaktadır. Miyometriyal hücrelerde ve amnion hücrelerinde özel bağlanma yerleri gösterilmiştir (49). b)tumor Necrosis Factor (TNF): Aktive olmuş makrofajlar tarafından salgılanır ve İL-1 ile aynı özelliklere sahiptir. TNF, bakteriyel ürünlere cevap olarak insan desiduası tarafından sentez edilebilir. Normal gebelerin amnios sıvılarında olmamasına karşın, intraamniotik enfeksiyonu olan ya da doğum eylemi erken başlamış olan gebelerin amnios sıvılarında bulunur. Gebe hayvanlara sistemik yada intrauterin olarak uygulandığında doğum eylemini başlatır. İnsan amnion, desidua ve koryon dokusunda prostaglandin sentezini başlatır (49). 15
c)interleukin-6 (İL-6): İnfeksiyon ve doku hasarına cevap olarak salgılanan önemli bir mediatördür. Fibroblastlar, makrofajlar, endotel hücreleri, keratinositler, endometriyal stromal hücreler tarafından salgılanabilirler. Özellikle İL 1, TNF ve interferonlar İL-6 salgılanmasını uyarırlar. Amnion sıvısında termde fazla miktarlarda bulunurlar (49). TNF-2 genine sahip olan gebelerde bakteriyel vajinozis ve preterm insidansının arttığı gösterilmiştir (10). Goepfert ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, term doğum yapanlara göre <35.haftadan önce preterm doğum yapan hastaların, 24. gebelik haftasında servikal interleukin-6 düzeyi anlamlı olarak yüksek bulunmuştur. Bakteriyel vajinosis ile birlikte artmış İL-6 düzeyleri anlamlı değildir (50). Paternoster ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, preterm doğum yapan gebelerin 24. gebelik haftasında servikal İL-6 ve serum ferritin düzeyleri yüksek bulunmuştur (51,52). d)interleukin-8 (İL-8): Nötrofiller ve T hücreleri üzerine kemotaktik etkili olan ve onları aktive eden bir sitokindir. İnfeksiyon olsun ya da olmasın hem term hem de preterm doğumlarda amnion sıvısında yüksek konsantrasyonda bulunurlar. Progesteron koriodesidual explantlardan İL-8 yapımını inhibe eder. Antiprogestinler ise İL-8 yapımını stimüle eder. Serviksin olgunlaşması üzerine etkilidirler (5, 40). Kısa serviksi olan ve servikal mukusta İL-8 düzeyleri yüksek bulunan gebelerde lökore tedavisi yapıldıktan sonra gebelik sürelerinin uzadığı, pprom olasılığının belirgin olarak azaldığı gösterilmiştir (53). e)colony Stimulating Factors (CSF): Pretem eylem ve intraamniotik enfeksiyonlarda amnion sıvısında yüksek düzeylerde bulunur. Muhtemel görevlerinden biri desidual makrofajların proliferasyonunu sağlamak ve fonksiyonlarını düzenlemektir (5). f)platelet Activating Factor (PAF): PAF amnion sıvısında PGE2 sentezini uyarır, ayrıca direkt olarak myometrial kasılmaları uyarmaktadır. PAF asetil hidrolaz tarafından inaktive edilir. İL-1 ve TNF desidual makrofajlardaki asetil hidrolaz enzimini bloke ederek PAF salgısını artırırlar (5). ÖSTROJEN-PROGESTERON: Miyometriyal hücrelerde progesteronun azalmış etkisi östrojen etkilerinin dominant hale gelmesine sebep olur. Östrojenler gap-junction yapımını artırırlar. Miyometriyumda hem kendi hemde oksitosin reseptörlerinin sayısını artırırlar. Lipaz aktivitesini artırarak araşidonik asit salınımını ve sonuçta prostaglandin biosentezini uyarırlar. Hücre içi kalsiyum bağlanmasını ve myozinin fosforilasyonunu artırırlar. Östrojenler hipotalamus hipofiz düzeyinde etki yaparak oksitosin sentezinin artmasına ve dolaşıma oksitosin salınımına yol açarlar (24). ACTH (ADRENOKORTİKOTROP HORMON) ve KATEKOLAMİNLER: Anoksi fetüste stres oluşturup ACTH ve katekolamin salgılanmasını stimüle edip doğum ağrılarını başlatmaktadır (5). 16
RELAKSİN: Primer olarak korpus luteumda yapılan ayrıca miyometriyum, desidua ve plasenta tarafından da sentezlenebilen ovarian bir hormondur. Yapı olarak insülin ve insüline benzeyen büyüme faktörlerine benzer. Birinci trimesterde relaksin düzeyleri çok yüksektir. Daha sonra tüm gebelik boyunca maternal serumda saptanabilir boyutlarda kalmaktadır. Doğumdan sonra süratle azalmaktadır.relaksin özellikle ilk trimesterde uterin aktiviteyi bloke etmede ve gebelik boyunca miyometriyumun sessiz kalmasını sağlamada muhtemelen progesteron ile sinerjik görev yapmaktadır. Ayrıca oksitosin salınımını da baskılayabilir (5). ENDOTELİN-1: Muhtemelen gebeliğin uyardığı hipertansiyon etyolojisinde rol oynayan kuvvetli vazokonstrüksiyon yapan maddelerdir. Kuvvetli bir uterotonin olan endotelin-1 gebe olmayan uterustan alınan miyometriyum bantlarında kuvvetli kasılma yapar. Bu etki hücre içi depolardan kalsiyum salınması ya da hücre içerisine kalsiyum girişini hızlandırarak olmaktadır (5). SERUM MAGNEZYUM SEVİYESİ: Serum Magnezyum seviyesinin düşük olması adenilat siklaz inhibisyonuna ve böylece sitoplazmik kalsiyum seviyelerinin artmasına sebep olarak uterin irritabiliteye neden olur. 1.4 mg/dl den düşük Mg seviyelerinin preterm doğum için bir gösterge olabileceği ileri sürülmüştür (5). E. PRETERM DOĞUM SEMPTOMLARI: Preterm doğum eylemi açısından yüksek riskli gruptaki hastalara özel bir prenatal bakım ve takip uygulanmalıdır. Bu hastalara preterm doğum eyleminin ilk işaretleri öğretilmelidir. Tablo-9 da preterm doğum eyleminin erken maternal belirtileri gösterilmiştir. Bu belirtilerin ortaya çıkması halinde, hasta doktoruna başvurmalı ve muayene edilerek, erken membran rüptürü, vajinit veya preterm doğum eylemi açısından değerlendirilmelidir. Ayrıca bu kadınlar gebelik süresince, cinsel ilişki ve uyarı hakkında bilgilendirilmelidir (24). Tablo-9. Preterm doğum eyleminin erken maternal belirtileri (9) *Bel ağrısı *Menstrüel tarzda kramp *Suprapubik bası hissi *Uyluğa vuran ağrı *Vajinal akıntıda artma ve şekil değişikliği *Vajinal kanama ve sıvı gelmesi *Diare. 17
F. PRETERM DOĞUMUN ÖNCEDEN BELİRLENMESİ Preterm doğumların belirlenebilmesi için oluşturulan risk skorlama sistemleri günümüzde ancak yüksek riskli hastaların ayırdedilmesinde kullanılmaktadır. Preterm doğumun önceden belirlenebilmesi için biyofiziksel ve biyokimyasal parametrelerden yararlanılmaktadır. 1-BİYOKİMYASAL PARAMETRELER: Preterm doğumu önceden belirlemek için plazma ve serumda birtakım maddeler bakılmıştır. Bu amaçla alkalen fosfataz, AFP (alfafetoprotein), CRF (corticotropin releasing factor), CRP (c reaktif protein), ferritin, IL-6 (interlökin-6), ICAM-1 (intraselluler adezyon molekülü-1) üzerinde çeşitli çalışmalar yapılmıştır. %90 ı fetal kaynaklı olan estriol düzeyi doğum eyleminden 2-4 hafta önce yükselir. Yapılan çalışmalar yüksek tükrük estriol düzeyleri(>2.1ng/ml) asemptomatik ve semptomatikgebelerde preterm doğum riskini artırdığını göstermiştir (55). Marvin ve arkadaşları, servikovajinal sıvıda ICAM-1 >3ng/ml eşik değerinin, 3 gün içinde doğumu belirlemesi açısından sensitivitesini %33.3, spesifitesini %98.9, pozitif prediktif değerini %75, negatif prediktif değerini %93.9 olarak bulmuşlardır (56). Bozdağ ve arkadaşları EMR ve preterm doğum eylemi bulunan gebelerin serum ferritin değerlerini komplikasyonsuz gebelerle karşılaştırmışlar; preterm doğum eylemi ve EMR olgularının ferritin düzeylerinin (sırasıyla 17.6 15.0 gr/dl ve 15 7.4 gr/dl), kontrol grubunun ferritin değerinden (10.5 7.7 gr/dl) daha yüksek bulunduğunu ve farkın istatistiksel olarak anlamlı olduğunu bildirmişlerdir. Bu sonuçla, EMR ve preterm doğum eyleminde ferritin düzeyinin akut faz reaktanı olarak yükseldiğini ve ferritinin preterm doğum tehdidi ve EMR takibinde kullanılabileceğini destekler nitelikte bulmuşlardır (57). Akercan ve arkadaşları yaptıkları prospektif çalışmada, 24-36. gebelik haftalarında, servikal sekresyonlarda phosphorylated insulinlike growth factor binding protein-1 (IGFBP-1) immunokromatografik, 1-step dipstick test ile kalitatif olarak araştırılmıştır. Sağlıklı gebeliği olan kontrol grubundaki hastalarda IGFBP-1 test negatif olup ve tamamı >37 haftada doğum yaparken; preterm eylem bulguları olan gebelerden test sonucu pozitif olanların %33 ü >37 haftada doğum yapmıştır. Pozitif test sonuçları olan hastalarda servikal uzunluk ve doğumdaki gestasyonel yaş uyumlu ve anlamlı bulunmuştur. Phosphorylated IGFBP test spesifitesi %87, sensitivitesi %78, PPD %73, NPD %90 bulunmuştur. Bu testin preterm doğumu belirlemede değerli olduğu sonucuna varılmıştır. Yüksek negatif prediktif değerinden dolayı gereksiz medikal girişimlerden kaçınmada yararlı olabileceği bildirilmiştir (58). Serviko-vajinal sekresyonlarda bakılan bir çok madde içinde en önemlisi fetal fibronektindir. Fetal fibronektin 440.000 dalton molekül ağırlığı olan bir glikoproteindir. Koryonik dokular tarafından üretilir. Fetal fibronektin amniotik sıvı, plasental doku ve desidua parietalis ile koryon arasındaki aralıkta bulunur. İmmunhistokimyasal çalışmalar fetal fibronektinin intervillöz boşluğa komşu desidua bazalisin ekstrasellüler matriksinde bulunduğunu göstermektedir. Gebelik ürünleri ile uterusun iç yüzeyi arasındaki bağlayıcı moleküldür. Gebeliğin ilk yarısında gebelik kesesi uterusa implante olurken servikovajinal sıvıda normal olarak bulunur. Gebeliğin 24.haftasından sonra servikovajinal sekresyonlarda 18
saptanması fetal membranların mekanik ya da inflamasyonuna bağlı hasarını ve desiduadan ayrıldığını gösterir. 35. gebelik haftasının altında, servikal veya vajinal sekresyonlarda fetal fibronektin varlığı erken doğumun güçlü bir belirleyicisidir (59, 60,61). İlk olarak Lockwood ve arkadaşları preterm doğum eylemi riski olan hastaların servikovajinal sıvılarında fetal fibronektin araştırmışlar. Preterm doğumu belirlemede fetal fibronektinin sensitivitesini %82, sensitivite ve spesifitesini %83, pozitif prediktif değerini %83, negatif prediktif değerini %81 olarak bulmuşlardır (62). Daha sonra preterm doğum için düşük riskli gebelerde, yüksek riskli gebelerde fetal fibronektin ile ilgili çeşitli çalışmalar yapılmış bazı çalışmalarda ise preterm doğumun diğer belirteçleri ile birleştirilerek araştırmalar yapılmıştır. Di Stefano ve arkadaşları, 60 düşük riskli gebede, 24-36.haftalar arasında, iki haftada bir servikal swabta ELİSA yöntemi ile fetal fibronektin araştırmışlar. Cut-off değeri 50 ng/ml alındığında fetal fibronektinin preterm doğum için sensitivitesini %66, spesifitesini % 82, pozitif prediktif değerini (PPD) %33, negatif prediktif değerini (NPD) %95 olarak bulmuşlardır. Preterm doğum için düşük riskli gebelerde servikovajinal sıvılarında fetal fibronektin bulunmasının, preterm doğum riskini artırdığı sonucunu bulmuşlardır (63). Goepfert ve arkadaşları kantitatif fibronektin değerleri ve spontan preterm doğum arasındaki ilişkiyi değerlendirmek için yaptıkları çalışmada, 2926 hastada 24, 26, 28 ve 30 gebelik haftalarında, servikal ve vajinal örneklerde, ELİSA yöntemi ile, fibronektin araştırılmıştır. 20-300 ng/ml fetal fibronektin değerlerinde spontan preterm doğum riskinin arttığı bulunmuştur. İstatistiksel analizler sonucunda <35hafta spontan preterm doğumlar için 24-30. haftalar arası 50 ng/ml fetal fibronektin değerinin belirleyici olduğu kararına varılmıştır (64). Yapılan diğer çalışmalarda da; 24-36.gebelik haftaları arasında, >50 ng/ml vajinal fetal fibronektin değerlerinin, spontan preterm doğum riskini artırdığı ve semptomatik preterm doğum tehdidinin preterm doğuma ilerlediği, yenidoğanın mortalite ve morbiditesinin arttığı gösterilmiştir (65,66,67). Closset ve arkadaşları ise erken membran rüptürü olmayan ve erken doğum tehdidi nedeniyle hospitalize edilen, 24-36. gebelik haftaları arasındaki, 61 tekiz gebe ile yaptıkları prospektif çalışmada, gebelerin servikovajinal sekresyonlarında fibronektin varlığını hızlı swab-test ile araştırılmıştır. Servikovajinal sıvıda fetal fibronektin pozitifliğinin sensitivitesi %52, spesifitesi %89, PPD i %75, NPD i %76 olarak bulunmuştur. Servikovajinal sıvıda fetal fibronektin varlığının preterm doğum riskini artırdığı sonucuna varılmıştır (68). Sakai ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, ise preterm doğumu belirlemek için uterin kontraksiyonlara, kanamaya ve servikal dilatasyona göre belirlenen preterm eylem indeksi ve fetal fibronektin karşılaştırılmıştır. Preterm eylem indeksi 4 ve üzeri pozitif kabul edilmiştir. Preterm eylem indeksi negatif grup içinde, fibronektin pozitif olan gebelerde preterm doğum (%68.4), bir hafta içinde doğum (%28.9), yenidoğan yoğun bakım ihtiyacı (% 36.8) fibronektin negatif olan gebelere göre yüksek bulunmuştur (%46.2, %9, %10.3) (105). 19
Hincz ve arkadaşları da fibronektin ve Bishop s skorlaması birlikte değerlendirildiğinde 28 gün içinde preterm doğumu belirlemede sensitiviteyi arttırdığını göstermişlerdir (69). Stevens ve arkadaşları, bakteriyel vajinozis ve fetal fibronektin arasındaki ilişkiyi belirlemek için yaptıkları prospektif çalışmada, semptomatik preterm doğum eyleminde 185 gebede bakteriyel vajinoz ve fetal fibronektin varlığına bakmışlardır. Sonuçlara göre gebeleri 4 gruba ayırmışlardır.(negatif bakteriyel vajinoz / pozitif fibronektin ) olan grupta <32hafta preterm doğum oranının arttığı ve semptomatik hastalarda fetal fibronektin ve bakteriyel vajinozis testinin yapılması gerektiğini belirtmişlerdir (70). Fetal fibronektin ile serviksin ultrasonografik değerlendirilmesinin birlikte yapıldığı çalışmalarda; kombine kullanımın preterm doğumu belirlemede, yalnız birinin kullanıldığı yöntemlere göre, daha yüksek sensitiviteye ve negatif prediktif değere sahip olduğu gösterilmiştir (71). Fetal fibronektin ve servikal uzunluk anlamlı ve aşikar şekilde preterm doğumun tekrarlama riskini etkilemektedir. Iams ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, preterm doğum öyküsü olan, 22-24.gebelik haftalarında fetal fibronektin pozitif olan hastalarda, negatiflere göre preterm doğum tekrarlama riski iki kat; servikal uzunluğu kısa olup fetal fibronektini pozitif olan hastalarda, negatif olanlara göre dört kat arttığı bulunmuştur (72). Grobman ve arkadaşları fetal fibronektin sonuçlarının bilinmesinin tedaviyi ve maliyeti etkileyip etkilemediğini tesbit etmek için yaptıkları çalışmada, 24-34. haftalarda tekiz gebeliği ve preterm kontraksiyonları olan hastalar fetal fibronektin örnekleri alınıp iki gruba ayrılmıştır. İlk gruptaki hekimlere sonuçlar açıklanmış, diğer gruba açıklanmamıştır. Birinci ve ikinci grup arasında doğum süreleri (ortalama 4 saat-3 saat), hastaneye yatış (%28 - %26), tokoliz (%18 - %16), iş kaybı (%27 - %26), toplam sağlık harcamaları açısından fark görülmemiştir. Bu çalışma grubunda fetal fibronektin kullanımı preterm kontraksiyonlarla ilgili hekimlerin davranışlarını ve sağlık harcamasının maliyetini etkilememiştir (73). 2-KLİNİK VE ULTRASONOGRAFİK PARAMETRELER: 1.Serviksin Digital Muayenesi: Servikal açıklığı belirlemek için yapılan vajinal muayene enfeksiyon riski taşır. Aynı zamanda prematür membran rüptürüne neden olabilir. Muayeneler sonrasında maternal kanda prostaglandin seviyesinin arttığı gösterilmiştir. Vajinal muayene ile sadece serviksteki gros patolojileri ayırt etmek mümkündür. Preterm eylem tanı ve tedavi prognozunda servikal skorlama yani Bishop skoru kullanılabilir. 34. haftada servikal dilatasyon, silinme ve düşük yerleşimli fetüsün olduğu gebeliklerde preterm doğum riski artmıştır. Bishop skoru 4-8 olan 32-36 hafta preterm eylemdeki gebelerin,%13 ünde gebelik 7 günden fazla devam ederken; skorun 0-3 olduğu gebelerin %89 unda 7 günden fazla devam etmiştir. Servikal kriterler içinde en önemli faktör internal os un açık olmasıdır (9). Ancak vajinal muayene ile eksternal os kapalı ise internal os taki değişiklikler farkedilemez. Eksternal os ta önemli değişiklikler olmadan internal os un dilatasyonunu ancak ultrasonografik olarak gösterebilmek mümkündür. 20
Berghella ve arkadaşlarının yaptıkları çalışmada, preterm doğumu belirlemek için serviksin manuel ve ultrasonografik muayeneleri karşılaştırılmıştır. Preterm doğum açısından yüksek riskli 96 gebenin, 14-30. haftalar arasında belirli aralıklarla, servikal uzunlukları ultrasonografi ve manuel muayene ile ölçülmüştür. Preterm (<35 hafta) doğum yapan gebelerde ultrasonografi ile ortalama servikal uzunluk 20.6 mm, elle muayenede 16.1 mm bulunmuştur. Term doğum yapan gebelerde ise ortalama servikal uzunluk ultrasonografi ile 31.3 mm, elle muayenede 18.6 mm bulunmuştur. Sonuç olarak 16. ve 20. haftalarda ultrasonografik servikal uzunluğun preterm doğum için en doğru belirleyici olduğu bulunmuştur (p<0.0005). Ultrasonografi ile servikal uzunluk 25mm iken preterm doğum için relatif risk 4.8 (CI:2.1-11.1,p=0.0004), sensitivite %59, spesifite %85, PPD %45, NPD %91; elle muayenede 16mm iken preterm doğum için relatif risk 2.0 (CI:0.5-4.7, p=0.1), sensitivite %41, spesifite %77, PPD %28, NPD %86 bulunmuştur. Preterm doğumu belirlemede ultrasonografi ile servikal uzunluk ölçümünün elle muayeneye göre daha iyi bir yöntem olduğu, özellikle yüksek riskli gebelerde 14-22. haftalarda ultrasonografi ile servikal uzunluk ölçümünün belirleyiciğinin yüksek olduğu bildirilmiştir (74). Zlatnik ve arkadaşları preterm doğum için yüksek riskli gebelerde ultrasonografinin yararını belirlemek için yaptıkları çalışmada, 16-26. gebelik haftasındaki hastaların servikal uzunluklarını önce ultrasonografi ile belirleyip sonra başka bir klinisyen tarafından muayenelerini yaptırmışlardır. Servikal kısalığı belirlemede ultrasonografi ile servikal uzunluk ölçümünün, dijital muayeneye göre daha erken bir uyarıcı ve belirleyici olduğu göstermişlerdir (75). Ancak yapılan bazı çalışmalarda ise ultrasonografi ile serviks değerlendirilmesinin dijital muyeneye üstünlüğü bulunmamıştır. Volumenie ve arkadaşları preterm doğum tehdidi nedeniyle hospitalize hastalarda preterm doğumu belirlemek için serviksin ultrasonografik ve dijital muayenesini karşılaştırmışlardır. Bu çalışmada preterm doğum oranı % 39 bulunmuştur. Preterm doğum riskini, 6 ve üzerindeki Bishop skoru ve 27 mm ve altındaki servikal uzunluk için anlamlı olarak artmış olarak bulmuşlardır. Dijital serviks muayenesinin sensitivitesini %74, spesifitesini %61, PPD %55, NPD %79 olarak; ultrasonografik servikal uzunluk ölçümünün sensitivitesini %70, spesifitesini %64, PPD %55, NPD %77 olarak saptamışlardır. Preterm doğumun öngörümünde, servikal ultrasonografik değerlendirmenin, dijital muayeneye göre daha iyi sonuçlar vermediği sonucuna varılmıştır (26). 2.Serviksin Ultrasonografi ile değerlendirilmesi: Vajinal muayenedeki kişisel faklılıkları ortadan kaldırmak, internal os taki erken değişiklikleri belirleyip kesin ve doğru sonuçlara ulaşabilmek amacıyla non invaziv bir yöntem olan serviksin ultrasonografi ile değerlendirilmesi düşünülmüştür (76). Transvajinal ultrasonografi ile servikal uzunluğun ölçülerek preterm doğumların öngörüsünü ilk olarak Anderson ve arkadaşları yapmışlardır. Rastgele seçilen 113 gebede 30. haftadan önce servikal uzunluğun 39 mm nin altında olmasını, preterm doğum için önemli oranda artmış bir risk olarak belirtmişler (%25.0 a karşın %6.7 ) ve preterm doğumları belirleme hızını %76 bulmuşlardır (77). Gramellini ve arkadaşları nullipar ve multipar normal gebelerde servikal uzunluk ve gebelik haftası arasındaki ilişkiyi araştırmışlardır. Servikal uzunluğun gebelik 21
haftası arttıkça lineer şekilde azaldığını ancak nullipar ve multiparlar arasında anlamlı bir farklılık olmadığını göstermişlerdir (78). Transvaginal ultrasonografide (TVUSG) servikal uzunluk ölçümü, aynı anda internal os, eksternal os, servikal kanal ve endoservikal mukozanın görüntülenebildiği kesitte ve ekranın ¾ ünü kapsayacak şekilde büyütülerek yapılmalıdır. Ayrıca internal os ve eksternal os arasındaki uzunluk tek hat üzerinde değilse, lineer bölümler halinde ölçülmeli ve bunlar toplanarak toplam servikal uzunluk bulunmalıdır. Her gebede ölçüm üç kez yapılmalı ve görüntü kalitesi en iyi olan en kısa uzunluk dikkate alınmalıdır (79, 80). Resim-1 de servikal uzunluk ölçümü için uygun görüntü gösterilmiştir. Resim-1: Transvaginal ultrasonografide servikal uzunluk ölçümü için uygun görüntü. Hincz ve arkadaşları yaptıkları prospektif çalışmada,, 23-34. haftalar arasında preterm doğum semptom ve bulguları saptanan, membranları intakt, servikal dilatasyonu <3 cm olan 82 hastanın TVUSG ile servikal uzunluklarını ölçmüşlerdir. 28 günden önce doğuranların servikal uzunlukları (21.6 mm) ile 28 gün sonra doğuranların (30.1 mm) servikal uzunlukları anlamlı derecede farklı bulunmuştur (p<0.001). ROC eğrileri ile iki önemli eşik değer bulunmuştur:( 20 mm ve 31 mm.) 20 mm ve altındaki servikal uzunlukta 28 günden önceki doğumlar için sensitivite %57.1, spesifite %92.6, PPD %61.5, NPD %91.3 bulunurken, cut-off değeri 31 mm alındığında sensitivite %100, spesifite %47.1, PPD %28, NPD %100 bulunmuştur. Bu çalışmada servikal kanal uzunluğunun 20 mm ve altındaki değerlerinin yakın zamanda gerçekleşecek preterm doğumu belirlemiş olduğu, 31 mm nin üzerinde doğum olmadığı sonucuna varılmıştır (81). Yapılan bir başka prospektif, gözlemsel bir çalışma sonucunda ise preterm eylem tanısı alan olgularda, TVUSG ile serviks uzunluğu 22
<15mm ölçülen olguların, >15mm olanlara göre 7 gün içinde, yüksek bir oranda, doğum eylemine girdikleri gözlenmiştir (OR:161, %95CI 12-800). Bu yöntemin, preterm doğum açısından, fetal fibronektine göre, daha yüksek pozitif prediktif değere sahip olduğu belirtilmiştir (82). TVUSG ile servikal hacim ölçümü de yapılabilmektedir. Rozenberg ve arkadaşları, üç boyutlu ultrasonografi ile serviks hacminin <20 mm³ saptandığında preterm doğumu belirlemede pozitif prediktif değerinin, servikal uzunluğa göre artmış olduğunu göstermişlerdir (83). Preterm eylem açısından anlamlı olabilecek diğer bir kriter servikal kanalda hunileşmedir (funnelling). İnternal os enine çapı 5mm veya üzerinde ise hunileşme (+) kabul edilen bir çalışmada, hunileşme servikal uzunluğun 30 mm nin üzerinde olduğu olguların % 1 inde, 16-30 mm arasındaki olguların %25 inde, 15 mm altındaki ölçümlerin %98 inde mevcut bulunmuştur. Hunileşme saptandığında preterm doğum hızının 10 kat arttığı gösterilmiştir (84) (Resim-2). Resim-2. Servikal hunileşmenin ultrasonografik görünümü Gomez ve arkadaşları endoservikal uzunluk, hunileşme derinliği ve genişliği ölçülerek bulunan servikal indeks ile serviksin transvaginal ultrasonografi ile değerlendirilmesinde farklı bir sistem geliştirmişlerdir.çalışmalarında, preterm doğum eylemiyle ultrasonografik verilerin ilişkili olduğunu bulmuşlardır. Servikal indeksin 0.52 den büyük olmasının preterm doğum eyleminin saptanmasındaki sensitivitesini %76, spesifitesini %94, pozitif prediktif değerini %89, negatif prediktif değerini %86 olarak bildirmişlerdir (85). 23
Yazıcı ve arkadaşları ise transvajinal ultrasonografi (TVUSG) ve transperineal ultrasonografinin (TPUSG) preterm doğumun prediktivitesini bulmak için, 24. haftada, düşük riskli gebelerde servikal uzunluk ölçümlerini karşılaştırmışlardır. Bu çalışmada servikal uzunluk ölçümleri TVUSG ve TPUSG ile preterm ve term doğum gruplarında anlamlı derecede farklı bulunmuştur. TPUSG de servikal uzunluk cut-off değeri 32.5 mm alındığında, preterm doğumu belirleyicilik sensitivitesi %77, yanlış pozitif oranı %17, relatif riski 4.5 bulunmuştur. Serviks iyi görüntülenebildiği zaman, TPUSG nin preterm doğumu TVUSG kadar doğru bir şekilde belirleyebileceğini söylemişlerdir (86). Conoscenti ve arkadaşları, preterm doğumu belirlemede erken mid-trimester servikal uzunluk ölçümünün rolünü araştırmışlardır. Yaptıkları prospektif çalışmada, asemptomatik 2469 tekiz gebede preterm doğum için tarama testi olarak, 13-15. haftada servikal uzunluk ölçmüşlerdir. Term doğumlarda ve preterm doğumlarda (<37.hafta ve <34.hafta) servikal uzunluklar arasında fark bulunmadığını, 14. haftada TVUSG ile servikal uzunluk ölçümünün preterm doğum için belirleyici olmadığını, güvenilir bir tarama yöntemi olmadığını söylemişlerdir (87). Mara ve arkadaşları yaptıkları prospektif, gözlemsel çalışmada, 349 tekiz gebeliği olan hasta ikinci trimesterin ortasından gebeliğin sonuna kadar izlenmiştir. Her kadının anamnezi (yaş, doğum, gebelik öncesi vücut-kitle indeksi, 20.haftaya kadar aldığı kilo, sigara kullanıp kullanmadığı, 20. haftaya kadar riskli gebelik semptomları), laboratuar bulguları (16. haftada üçlü test, kan sayımı, 18-20. haftada ferritin konsantrasyonu, servikal kültür ve smear), USG bulguları (transvajinal serviks uzunluğu, 18-20.haftada uterin arter doppleri) kaydedilmiştir. İstatistiksel analizler sonrası preterm doğum için anlamlı markerlar şöyle bulunmuştur: riskli gebelik semptomları (RR 2.94), anormal üçlü test (RR 4.63), USG de servikal uzunluğun kısa olması (p<0.0001) (RR 19.02), doppler parametreleri (uterin arter RI p<0.0001; erken diastolik notch varlığı RR 2.84). Yapılan istatistiki analizler sonrası USG de servikal değerlendirmenin tüm sonuçlar içinde belirleyiciliğinin en fazla olduğu doğrulanmıştır. Rutin 18-20. haftada, tarama testi olarak USG de serviks değerlendirilmesinin, artmış preterm doğum riskini erken belirleyebileceği sonucunu bulmuşlardır (88). Andrews ve arkadaşları, erken preterm doğum öyküsü (16-30. haftalarda) olan kadınlarda, 20.gebelik haftası öncesi kısa servikal uzunluk (<22 mm) ve internal os ta hunileşme saptandığında spontan preterm doğum riskinin arttığını göstermişlerdir (89). Çetin M. yaptığı çalışmada, hunileşme varlığının tekrarlayan preterm doğum ile anlamlı derecede ilişkili olduğunu; serviksin transvaginal ultrasonografik muayenesinin tekrarlayan preterm doğumun belirlenmesinde faydalı bir yöntem olduğunu göstermiştir (90). Cobian-Sanchez ve arkadaşlarının çalışmalarında, ikinci trimester uterin arter doppler ve spontan preterm doğum arasındaki ilişki araştırılmıştır. Retrospektif çalışmada, 18-23. haftalarda uterin arter doppleri yapılan 234 preterm ve 5472 term doğum karşılaştırılmıştır. Her iki grupta uterin arter rezistans indeksi (RI) ve protodiastolik notch bulguları arasında fark bulunmamıştır. Bozuk plasentasyonun spontan preterm doğumla ilgili olduğuna dair patolojik kanıtlar olsa da, ikinci trimester uterin arter rezistansının, preterm doğumla komplike olmuş gebeliklerde ve miadında sonlanan gebeliklerde birbirinden farklı olmadığı sonucuna varılmıştır (91). 24