HIV/AIDS ve Antifungal Profilaksi Dr. Gülşen Mermut Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Enfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji ABD BAMÇAG Mantar Sempozyumu 13 Aralık 2015-Kuşadası
HIV/AIDS Epidemiyoloji Dünyada HIV/AIDS ile yaşayan kişi sayısı 36.9 milyon 2014 yılında HIV enfekte yeni olgu sayısı 2 milyon 2014 yılında HIV/AIDS hastalığından ölen kişi sayısı 1.2 milyon Dünya Sağlık Örgütü Temmuz 2015 Türkiye de 01 Ekim 1985-30 Haziran 2015 arasında HIV/AIDS ile yaşayan kişi sayısı 10 475 Türkiye Halk Sağlığı Kurumu Bulaşıcı Hastalıklar Daire Başkanlığı
Fırsatçı enfeksiyon HIV enfekte kişilerde virüsün sebep olduğu immun supresyon, fırsatçı enfeksiyon riski Fırsatçı enfeksiyonlar, ART nin yaygın kullanımından önce HIV enfekte kişilerde mortalite ve morbiditenin en önemli nedeni Tedavideki gelişmeler Etkili ART kullanımının artması FE azalma Fırsatçı enfeksiyonlara karşı daha etkin tedavi ve korunma
Fırsatçı enfeksiyon ART e rağmen fırsatçı enfeksiyonlar, ABD de morbidite ve mortalite sebebi olmaya devam etmektedir. Nedenleri ABD de HIV enfekte kişilerin yaklaşık %20 si kendilerinde HIV enfeksiyonu olduğundan habersiz Bazıları farkındadır fakat ART i psikososyal ve ekonomik nedenlerle alamaz ART alan bazı hastalar uyumsuzluk, olumsuz farmakokinetikler vb. nedenlerle yeterli virolojik ve immunolojik yanıta ulaşamaz http://aidsinfo.nih.gov/guidelines
11
Fungal enfeksiyon CD4 sayısı < 200 hücre/ mmᶟ olan hastalarda sık ART, HIV enfeksiyonun ilerlemesinde yavaşlama ve fungal enfeksiyonlarda azalma Fungal enfeksiyonlar, hafif enfeksiyondan ölümcül enfeksiyona kadar değişen geniş bir spektruma sahip Bazı fungal enfeksiyonlar bazı bölgelerde sık
HIV Fungal enfeksiyon ilişkisi HIV Fungal enfeksiyon
2011 yılında başvuran HIV enfekte olguların retrospektif değerlendirilmesi Toplam 21 merkez, 273 yeni tanı alan HIV enfeksiyonlu hasta Ortanca yaş 36 (17-68), 219 u (% 80.2) erkek Kategori B ve kategori C HIV enfeksiyonu ile başvuran 35 hastada toplam 76 HIV ile ilişkili durum Orofarengeal kandidiyaz 9, vulvovajinal kandidiyaz 1, kandida pnömonisi 1, kandida özofajiti 4, PCP 6 hastada toplam 21 Fırsatçı hastalığı olanlarda CD4 sayısı belirgin düşük (49 ve 379 h/mmᶟ) Klinik HIV/AIDS Sempozyumu 2013-P23
Pneumocystis Jiroveci Pnömonisi Pneumocystis Jiroveci Pnömonisi(PCP), Pneumocystis Jiroveci nin etken olduğu ve HIV enfekte kişilerde sık görülen ABD ve Avrupa da sık görülen AIDS tanımlayıcı hastalık ve sık görülen fırsatçı pnömoni Etken fungus sınıfında olup, biyolojik karakterleri protozoa Primer enfeksiyon erken çocukluk (2-4 yaş) Proc Am Thorac Soc Vol 8.pp 294-300, 2011
Pneumocystis Jiroveci Pnömonisi Enfeksiyon hava yoluyla bulaşmakta Hastalık muhtemelen yeni edinilen enfeksiyon ve latent enfeksiyonun aktivasyonuyla ART ve PCP profilaksisi yaygın kullanımı öncesinde AIDS li hastaların %70-80 inde görülürdü ve derin immunsuprese kişilerde mortalite oranı %20-40 DHHS guidelines 2015
Pneumocystis Jiroveci Pnömonisi PCP risk faktörleri CD4 hücre sayısının < 200 hücre/ mmᶟ olması CD4 hücre yüzdesinin < % 14 olması Daha önce PCP geçirilmiş olması Ağızda mantar enfeksiyonu Tekrarlayan bakteriyel pnömoni İstem dışı kilo kaybı Plazma HIV RNA düzeyinin yüksek olması
DHHS Primer profilaksi CD4 hücre sayısı < 200 hücre/ mmᶟ olanlara (AI) veya Orofarengeal kandidiyaz geçirenlere (AII) veya CD4 hücre yüzdesi <% 14 olan kişilere (BII) veya AIDS tanımlayıcı hastalık öyküsü olanlara (BII) CD4 hücre sayısı >200 hücre/ mmᶟ ancak < 250hücre/ mmᶟ olan ve CD4 hücre takibi üç ay ara ile yapılamayacak kişilere (BII) Tercih edilen tedavi TMP-SMZ günde bir kez çift güçlü tablet (AI) veya TMP-SMZ günde bir kez tek güçlü tablet (AI) veya
DHHS Alternatif tedavi TMP-SMZ haftada üç kez tek tablet po (BI) veya Dapson günde bir defa 100 mg po veya günde iki defa 50 mg po (BI) veya Dapson günde 50 mg po + (primetamin 50 mg po + lökoverin 25 mg) haftada bir po (BI) veya (Dapson 200 mg + primetamin 75 mg + lökoverin 25 mg) haftada bir po (BI) veya Aerolize pentamidin ayda bir 300 mg (BI) veya Atovakon günde 1500 mg gıdalarla po (BI) veya (Atovakon 1500 mg + primetamin 25 mg + lökoverin 10 mg) günde bir po (CIII)
DHHS Primer profilaksi kesme endikasyonu ART ile CD4 sayısı < 200 hücre/ mmᶟ den artarak en az üç ay süreyle 200 hücre/ mmᶟ olunca primer profilaksi kesilebilir (AI) Primer profilaksi tekrar başlama endikasyonu CD4 sayısı < 200hücre/ mmᶟ inince (AIII)
DHHS Sekonder profilaksi Önceden PCP geçirenlere Primer profilakside kullanılan ilaçlarla aynı Sekonder profilaksiyi kesme ve tekrar başlama endikasyonları primer profilaksi ile aynı PCP, CD4 200 hücre/ mmᶟ oluştuysa profilaksiye yaşam boyu devam edilmesi (BIII)
DHHS Diğer durumlar TMP-SMZ ile yaşamı tehdit etmeyen yan etkiler görülen hastalarda klinik uygunsa ilaca devam edilmeli Hafif yan etkilerden dolayı TMP-SMZ kesildiyse, reaksiyon düzelince tekrar başlanmalı (AII) Stevens-Johnson Sendromu veya toksik epidermal nekroz gelişen hastalarda tedavi kalıcı olarak kesilmeli (AIII)
EACS
EACS
Kandidiyaz HIV enfekte kişilerde mukokutanöz kandidiyaz Orofarengeal Özofageal Vulvovajinal kandidiyaz Genellikle C.albicans a bağlı Mukokutanöz kandidiyazı önlemenin en önemli yolu, HIV un sebep olduğu immun yetmezliği düzeltmek
Kandidiyaz HIV enfekte kişilerde en sık orofarengeal ve özofageal kandidiyaz Orofarengeal ve özofageal kandidiyaz immun baskılanmanın göstergesi En sık CD4 sayısının < 200 hücre/ mmᶟ olan hastalarda (özofageal kandidiyaz daha düşük CD4 hücre düzeylerinde) Aksine vulvovajinal kandidiyaz, sağlıklı kadınlarda da yaygındır ve HIV enfeksiyonunu düşündürmez
Kandidiyaz ART deki gelişmeler, orofarengeal ve özofageal kandidiyazda belirgin azalma Flukonazol direnci Daha önce flukonazol kullanılmış olması Non-albikans suşlarda ( C.glabrata) giderek artış olması
Kandidiyaz Vulvovajinal kandidiyaz HIV enfeksiyonunun erken evrelerinde İleri immun baskılanmada ataklar daha ciddi seyirli ve daha sık Orofarengeal kandidiyazın aksine daha seyrek görülür ve nadiren azole dirençli Tedavi (3-7 gün) Oral flukonazol (AII) Topikal azoller( klotrimazol, butokonazol, mikonazol, tiyokonazol, terkonazol) (AII) İtrakonazol oral solüsyon (BII) Ciddi ve tekrarlayan ataklarda oral flukonazol veya topikal antifungaller 7 gün (AII)
DHHS Tekrarlayan orofarengeal ve vulvovajinal kandidiyazda, tekrarlar sık ve ciddi olmadıkça kronik baskılayıcı tedavi önerilmez (BIII) Akut hastalığın tedavisi etkili Mukokutanöz hastalıkla ilişkili mortalite düşük İlaç etkileşimi ve antifungal dirençli kandidiyaz gelişme riski Maliyet
DHHS Ekinokandinlere, vorikonazol ve posakonazole yanıt veren azol dirençli orofarengeal ve özofageal kandidiyazlı hastalarda tekrarlama oranı yüksek Böyle hastalarda ART ile immun durum düzelinceye kadar kronik baskılayıcı tedavi verilmeli (AIII) Kronik baskılayıcı tedavinin, ART ile CD4 >200 hücre/mmᶟ olunca kesilmesi uygun (AIII)
215 HIV/AIDS hastasında orofarengeal kandidiyaz (OFK) epidemi değişimi CD4 sayısı 200 hücre/ mmᶟ veya aktif OFK klinik tanısı olan 176 (%82) hasta kolonize ve 59 (%27) hasta semptomatik OFK Candida albicans en yaygın, C.glabrata ve C.dubliniensis %29 İzolatların %10 unda flukonazol duyarlılığında azalma
Kriptokokoz Kriptokokoz, C.neoformans ın etken olduğu, SSS ve solunum sistemi başta olmak üzere bir çok sistemi tutan bir hastalık HIV enfekte hastalarda en yaygın görülen sistemik fungal enfeksiyon Etkin ART öncesi dönemde insidansı % 5-8 Etkin ART ile ART e erişim olan bölgelerde insidansda azalma Çoğunlukla CD4 sayısı < 100 hücre/ mmᶟ olan hastalarda http://aidsinfo.nih.gov/guidelines
DHHS Tedavi üç aşamalı İndüksiyon tedavisi Konsolidasyon tedavisi İdame tedavisi İndüksiyon tedavisi (en az 2 hafta) Lipozomal amfoterisin B 3-4 mg/kg/gün IV ve flusitozin 25 mg/kg/gün (AI) veya Amfoterisin B deoksikolat 0.7-1.0 mg/kg/gün ve flusitozin 25 mg/kg/gün (AI)
DHHS Konsolidasyon tedavisi (en az 8 hafta) Flukonazol 400 mg PO veya IV, günde bir kez (AI) İdame tedavisi (en az 1 yıl) Flukonazol 200 mg PO (AI) İdame tedavisini sonlandırma; aşağıdaki kriterler varsa (BII) Başlangıç ve idame tedavi tamamlandıysa Kriptokokal hastalık asemptomatik olduysa ART ile 3 ay CD4 100 hücre/mmᶟ ve HIV RNA baskılanmış
DHHS İdame tedavisini tekrar başlatma CD4 sayısı 100 hücre/ mmᶟ (AIII) SSS dışı, ekstrapulmoner kriptokokoz ve diffuz pulmoner hastalık tedavisi SSS hastalığı ile aynı tedavi (BIII) SSS dışı kriptokokoz, fokal pulmoner hastalık ve izole kriptokokal antijenemi tedavisi Flukonazol 400 mg/gün, 12 ay (BIII)
EACS
2007-2014 yılları arasında CrAg tarama ve tedavinin mortalite, morbidite, bakımda tutulma, yaşam kalitesi ve/veya HIV geçişinin önlenmesi üzerinde etkinlik ve maliyet etkinlik 2613 makale Mortalite ve morbidite üzerinde etkisi ılımlı ve maliyet etkinliği yüksek CrAg tarama ve tedavi, AIDS li kişilerde kriptokokal menenjiti ve ölümü önlemede etkili olabilir
Evde ölü bulunan HIV pozitif olguda sistemik kriptokok enfeksiyonu postmortem değerlendirme sonuçları Çin uyruklu, 30 yaşında erkek, Morg İhtisas Dairesinde otopsi Anogenital bölgede en büyüğü 1 cm çapında kirli beyaz renkli, sert kıvamlı, yüzeyden kabarık çok sayıda papüler lezyonlar Otopside beyin, beyincik yüzeyleri ödemli, serebellar tonsillerde belirginleşme BOS, akciğer ve dalak dokuları aerop kültüründe C.neoformans Kan ve akciğer doku kültüründe ayrıca Serratia marcescens Evde ölüm olgularında AIDS ve fırsatçı enfeksiyonlar Mediterr J Infect Microb Antimicrob 2014:3:17
Histoplazmoz Histoplazmoz, H.capsulatum un etken olduğu bir enfeksiyon Endemik, dimorfik mantar, Amerika, Afrika, Asya ve Avusturalya da ( ABD ve Güney Amerika da sık) Yüksek endemik bölgelerde adültlerin % 25 inde AIDS tanımlayıcı hastalık Hastalığın endemik olduğu bölgelerde yaşamak, bu enfeksiyonun gelişimi için risk faktörü
Histoplazmoz Bu bölgelerde histoplazma için bakılan serolojinin pozitif olması ve CD4 hücre sayısının 150 hücre/ mmᶟ olması risk CD4 hücre sayısının 150 hücre/ mmᶟ olan hastalarda izole akciğer enfeksiyonu CD4 hücre sayısının düşük olduğu ileri dönem hastalarda dissemine hastalık
DHHS Primer profilaksi Itrakonazol ile profilaksi, yüksek endemik bölgelerde yaşayanlara ve mesleki maruziyet riski yüksek olanlara CD4 hücre sayısının <150 hücre/ mmᶟ ise önerilir (BIII) Profilaksi sağkalımı etkilemez
DHHS Sekonder profilaksi (supresif tedavi) Başlangıç amfoterisin B tedavisi (indüksiyon) ve ardından en az bir yıl oral itrakonazol konsolidasyon tedavisini takiben immunsuprese olan ve uygun tedaviye rağmen relaps olan çocuklara itrakonazol ile uzun süreli supresif tedavi (AII) Erişkinde ART ile immun düzelme olunca itrakonazol 1 yıl kullanmışsa, kan kültürü negatif, histoplazma serum antijeni <2 ng/ml, CD4 >150 hücre/mmᶟ ve ART e uyum iyi ise itrakonazol kesilebilir (CIII)
EACS
EACS Sekonder profilaksi CD4 hücre sayısının >150 hücre/ mmᶟ ve ART > 6ay, fungal kan kültürleri negatif, Histoplazma antijeni < 2 µg/l ve tedavi > 1 yıl ise, tedavi kesilir Ciddi menenjit olguları ve uygun tedaviye rağmen relaps olan olgularda uzun süreli supresif tedavi uygulanır İtrakonazol 1 x 200 mg/gün po veya Flukonazol 1 x 400 mg/gün po
Koksidiodomikoz Coccidioides immitis ve Coccidioides posadasii etken Olguların çoğu, yüksek endemik bölgelerde (ABD orta ve güney eyaletleri, Güney Amerika) yaşayan HIV enfekte kişiler Fokal pnömoni, yaygın pnömoni, kutanöz hastalık, menenjit, karaciğer/lenf tutulumu, lokalize enfeksiyon olmaksızın pozitif koksidiyodiyal seroloji testi Fokal pnömoni en sık CD4 250 hücre/mmᶟ, diğer tablolar daha immunsuprese hastalarda
DHHS Primer profilaksi, endemik bölgelerde yaşayan düşük CD4 sayılı hastalarda çok az yararı vardır ve önerilmez (AIII) Endemik bölgelerde yaşayan için yıllık koksidiodomikoz serolojik test bakılması uygun CD4 sayısı düşük hastada yeni pozitif test, yakında aktif hastalık gelişeceğini gösterir ve CD4 <250 hücre/mmᶟ olanlara 400 mg/gün flukonazol ile pre-emptif antifungal tedavi önerilir (BIII) Sekonder profilaksi, başlangıç tedavisini takiben CD4 <250 hücre/mmᶟ olanlara 400 mg/gün flukonazol veya günde iki kez 200 mg itrakonazol (AII)
Aspergilloz İnvaziv aspergilloz HIV enfekte hastada nadir fakat ölüm öncesi sıklıkla gözden kaçan bir enfeksiyon Sıklıkla Aspergillus fumigatus etken İleri evre HIV enfeksiyonunda ve sıklıkla etkin ART öncesi
Aspergilloz Risk faktörleri; nötropeni, kortikosteroid kullanımı, geniş spektrumlu antibiyotik kullanımı, altta yatan akciğer hastalığı HIV ilişkili aspergilloz CD4 <100 hücre/mmᶟ Diğer AIDS tanımlayıcı fırsatçı enfeksiyon öyküsü Etkin ART almayan
DHHS HIV enfekte kişilerde aspergillozu önlemek için antifungal tedavi önerilmez (AIII) İnvaziv aspergilloz tedavisinde Vorikonazol önerilir ancak ilaçilaç etkileşimi (PI ve efavirenz) nedeniyle dikkatli (AI) Amfoterisin B lipid formları veya amfoterisin B deoksikolat alternatif (AII)
DHHS Vorikonazol ilk gün 12 saat ara ile 6 mg/kg IV, takiben 12 saat ara ile 4 mg/kg IV, klinik düzelmeden sonra 12 saat ara ile 200 mg po (AI) Tedavi süresi; CD4 >200 hücre/mmᶟ oluncaya ve enfeksiyon tamamen geçene kadar (BIII)
DHHS Alternatif tedavi Amfoterisin B lipid formülasyonu 5 mg/kg/gün IV (AII) veya Amfoterisin B deoksikolat 1 mg/kg/gün IV (AII) veya Kaspofungin ilk gün 70, takiben 50 mg/gün IV (BIII) veya Mikafungin 100-150mg/gün IV (BIII) Anidulafungin ilk gün 200, takiben 100 mg/gün IV (BIII) Posakonazol 200 mg tek doz, sonra günde iki kez 400 mg PO (BIII)
Sonuç ART deki gelişmelere rağmen fungal enfeksiyonlar önemli morbidite ve mortalite nedeni Antifungal profilaksi, bazı fungal enksiyonları önlemede başarılı Günümüzde en etkili korunma, etkili ART ile immun durumun düzeltilmesi
Teşekkür ederim