PARKİNSON HASTALIĞINDA SALİVASYON SORUNLARI VE ANTİPARKİNSON İLAÇLARIN SALİVASYON ÜZERİNE ETKİSİ

T.C. Ege Üniversitesi Tıp Fakültesi Nöroloji Anabilim Dalı PARKİNSON HASTALIĞINDA SALİVASYON SORUNLARI VE ANTİPARKİNSON İLAÇLARIN SALİVASYON ÜZERİNE ETKİSİ BİTİRME TEZİ Stj. Diş Hekimi Fatma MECEK Danışman Öğretim Üyesi :Yrd. Doç. Dr. Ahmet ACARER İZMİR - 2014

ÖNSÖZ Bu çalışmamda büyük emeği geçen biricik arkadaşım Miray a, canım Selçukhan a, yoğun poliklinik ve akademik çalışmaları arasında bana zaman ayıran sevgili hocam Ahmet ACARER e ve beni her zaman koruyan, destekleyen, cesaretlendiren babama, anneme ve kardeşime içten teşekkürü borç bilirim. Saygılarımla. İZMİR-2014 Stj. Diş Hekimi Fatma MECEK

İçindekiler I. Giriş... 1 II. GENEL BİLGİLER... 2 1. PARKİNSON HASTALIĞI... 2 1.1.Tanım ve Sınıflandırma... 2 1.2.İdiyopatik Parkinson Hastalığı (İPH)... 4 1.2.1.Klinik Özellikleri... 4 1.2.2.Ana Bulgular... 5 1.2.3.Epidemiyoloji... 12 1.2.4.Etiyoloji... 13 2. PARKİNSON HASTALARINDA HİPERSALİVASYON VE YUTKUNMA GÜÇLÜĞÜ... 13 2.1.Hipersalivasyon... 13 2.2.Siyalore tedavisi... 13 2.3.Yutkunma güçlüğü... 14 3. PARKİNSON TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR... 15 3.1.DOPAMİNERJİK İLAÇLAR... 16 3.1.1.AMANTADİN... 16 3.1.2.LEVODOPA... 17 3.1.3.KABERGOLİN... 17 3.1.4.LİZURİD... 18

3.1.5.PRAMİPEKSOL... 18 3.2.DOPAMİN AGONİSTLERİ... 19 3.2.1.APOMORFİN... 19 3.2.2.BROMOKRİPTİN... 20 3.2.3.LEVODOPA-KARBİDOPA... 20 3.2.4.PERGOLİD... 21 3.2.5.ROPİNİROL... 21 3.2.6.ROTİGOTİN... 22 3.3.SELEKTİF MAO-B İNİBİTÖRLERİ... 22 3.3.1.RASAJİLİN... 22 3.3.2.SELEJİLİN... 23 3.4.COMT İNHİBİTÖRLERİ... 23 3.4.1.ENTAKAPON... 23 3.4.2.TOLKAPON... 24 3.5.ANTİKOLİNERJİK İLAÇLAR... 25 3.5.1.BİPERİDEN... 25 3.5.2.BORNAPRİN... 25 3.5.3.DİFENHİDRAMİN... 26 III.ÖZET... 27 KAYNAKÇA... 28 ÖZGEÇMİŞ... 32

I. Giriş Parkinson hastalığı çevresel ve genetik faktörlerden etkilenen, insidansı yaşla birlikte artan bir hastalıktır. Parkinson hastalarında dopamin salgılama mekanizmasındaki bozukluklar yüzünden motor fonksiyonlarda bozulma görülür. Hastalarda salivasyon miktarında artış olmamasına rağmen, yutma mekanizmasındaki bozukluk sebebiyle, siyalore (tükürüğün tutulamayarak ağızdan akması) görülebilir. Siyalore psikolojik ve sosyal problemlere neden olabilir. 1

II. GENEL BİLGİLER 1. PARKİNSON HASTALIĞI 1.1.Tanım ve Sınıflandırma Parkinson hastalığı (PH) Substantia Nigra (SN) başta olmak üzere bazal gangliyon dejenerasyonuna bağlı, motor davranışlarda bozuklukların gözlendiği bir klinik sendromdur. İdiyopatik Parkinson hastaları, parkinsonizm vakalarının yaklaşık %80 ini oluşturur. Antik çağlardan itibaren bilinen bu hastalık, ilk kez 1817 yılında James Parkinson tarafından tanımlanmış, 1841 de Marshall Hall tarafından paralysis agitans olarak adlandırılmıştır. James Parkinson un kelimeleri ile hastalık çoğunlukla harekette görülmeyen ve destekle bile ortaya çıkan istemsiz tremorlu hareket ve azalmış kas gücü ile karakterizedir (1, 2, 3). James Parkinson tarafından 1817 yılında, sadece üç hastayla yapılan klinik görüşme ve diğer bir üç hastayla yapılan sokak araştırması ile hastalığın ana kriterleri olan istirahat tremoru, dişli çark rijiditesi, bradikinezi/akinezi, postural refleks bozukluğu tarif edilmiştir (3, 4, 5, 6). Parkinsonizm ise ekstrapiramidal sisteme hasar veren birçok süreçle ilişkili olduğu için etiyolojik bir durum olmaktan çok klinik bir bozukluktur. Parkinsonizm tablolarını genel olarak dört sınıfta ele almak mümkündür: I. Primer (İdiyopatik) Parkinsonizm Parkinson Hastalığı 2

Jüvenil Parkinsonizm II. Sekonder (Edinsel, semptomatik) Parkinsonizm İnfeksiyöz: Postensefalitik, yavaş virüs enfeksiyonu, AIDS İlaçlar: Dopamin reseptör blokerleri (Antipsikotikler, antiemetikler), rezerpin, tetrabenazin, alfa metil dopa, lityum, flunarizin Toksinler: MPTP, CO, Mn, Hg, CS 2, metanol, etanol Vasküler: Multienfarkt demans, Binswanger Hastalığı Travma: Boksör ensefalopatisi Hipoksi Metabolik: Paratiroid hastalıkları, hipotiroidi, hepatoserebral dejenerasyon Hemiparkinsonizm - hemiatrofi Diğer; beyin tümörleri, normal basınçlı hidrosefali, siringomezensefali III. Heredodejeneratif Parkinsonizm Huntington Hastalığı Wilson Hastalığı Haller Vorden - Spatz Hastalığı Familyal Olivopontoserebellar Atrofi Familyal Bazal Gangliyon Kalsifikasyonu (Fahr Hastalığı) Seroid - lipofuksinoz Gerstmann - Straussler - Scheinker Hastalığı Machodo - Joseph Hastalığı Periferik nöropatili ailesel parkinsonizm Nöroakantositozis Lubag (Filipino X e bağlı distoni ve parkinsonizm tablosu) Striatal nekrozlu mitokondrial sitopatiler 3

IV. Parkinson Plus Sendromlar Progresif supranükleer paralizi (PSP) Kortikobazal - gangliyonik dejenerasyon (KBGD) Multisistem Atrofiler (MSA) Shy - Drager sendromu (SDS/MSA-A) Striatonigral dejenarasyon (SND/MSA-P) Sporadik olivopontoserebellar atrofi (OPCA/MSA-C) Guam ın parkinsonizm - demans - ALS kompleksi (PDACG) Parkinsonizm - primer demans kompleksi Progresif pallidal atrofi - pallidonigral dejenerasyon Pallidopiramidal hastalık (5, 6, 7) 1.2.İdiyopatik Parkinson Hastalığı (İPH) 1.2.1.Klinik Özellikleri Parkinsonizm vakalarının yaklaşık %75-80 ini oluşturan İPH, sinsi bir şekilde başlayan ve kademeli seyreden bir hastalıktır. Hastalığın ana belirtileri ortaya çıkmadan önce nonspesifik semptomlardan oluşan prodromal bir dönemin olması söz konusu olabilir (1, 8, 9). Gonera ve arkadaşları tarafından yapılan ve daha öncekileri de kapsayan bir vaka kontrol çalışmasında 4 ile 6 yıl süren bir prodromal dönem olduğu tespit edilmiştir. Bu dönem fibromiyalji, kas ve eklemlerde gerginlik, kişilik değişiklikleri, çabuk yorulma, hipertansiyon ile karakterizedir. Bu erken ve spesifik olmayan semptomlara genellikle, klasik PH motor belirtilerinin ortaya çıkması ile hastalarda hastalıklarının farkındalığı oluşur. Parkinson Hastalığı nın varlığını önceden haber 4

veren diğer önemli özellikler; bir kaç yıl boyunca klasik belirtilerin önüne geçmiş olan tek yönlü eylem distonisi ve REM uyku davranış bozukluklarıdır. Çoğu PH hastası koku alma duyularını hastalığın erken safhalarında kaybederler (6). Tek yanlı, genelde üst ekstremite başlangıçlı ince hareketlerde yavaşlama, tutukluk, beceriksizlik/tremor, rijidite, bradikinezi, postural instabilite hastalığın ana belirtileridir. Yürüme bozukluğu, postür değişiklikleri, konuşma bozukluğu, disfaji, siyalore, mikrografi, otonom fonksiyon bozuklukları, sebore, göz hareketlerinde bozukluk, konjonktivit, ağrılar, duyusal yakınmalar, depresyon, uyku bozuklukları, demans, psikoz, REM (hızlı göz hareketli) uyku evresi davranış bozuklukları klinik tabloda yer alabilmektedir (1, 4, 5, 6, 7, 8, 9, 10). 1.2.2.Ana Bulgular Tremor İdiyopatik Parkinson Hastalığı nın en iyi tanımlanan ve en spesifik bulgusu istirahat tremorudur. İlk motor semptom %50-75 hastada tremor olup, klinik izlem süresince hafiften belirgine kadar değişen ölçülerde tremor saptanma oranı %85 lere ulaşmaktadır (5, 9, 10, 11). Otopsi ile PH tanısı kanıtlanan hastalarda herhangi tip bir titreme (istirahat, postural) görülme oranı %79-100 aralığında bulunmuştur (6). Sıklıkla üst ekstremite distalinden tek taraflı olarak başlar. Bazı hastalarda sadece tek bir parmağı etkileyebilir. Sıklıkla işaret ve baş parmağın ritmik, alternan oppozisyonu ile şekillenen stereotipik para sayma hareketidir. Yıllar içinde tremor ekstremitelerin proksimaline 5

yayılım gösterir ve aynı taraf bacak ile karşı taraf ekstremiteleri de tutar (1, 9). Hastaların %15 inde hastalığın hiçbir döneminde tremor gözlenmez (5, 12). İdiyopatik Parkinson Hastalığı nın tremorunun tipik frekansı 3-7 Hz arasında olup, sıklıkla 4-5 Hz düzeyinde seyreder. Tremorun şiddeti ani dalgalanmalar gösterir, yürüme ve heyecanla artar, ancak tremor frekansı sabit kalır (1, 2, 9). Hastaların % 40-60 ında daha hızlı frekanslı (5-8 Hz) postural - kinetik tremor tabloya eşlik eder. Hastalığın ilk bulgusu esansiyel tremora benzer şekilde postural tremor olabilir. Burada görülen postural tremorun ayırt edici özelliği kolların ileriye uzatılması ile tremorun ortaya çıkması arasında saniyeler ile bir dakikaya kadar süren bir latent evrenin olmasıdır (13). İdiyopatik Parkinson Hastalığı nda görülen tremor en sık ellerde görülmekle beraber ayaklar, dil, çene ya da dudaklarda da görülebilir ve diğer ana belirtilere göre daha yavaş bir ilerleme gösterir (1, 2, 9). Ses ve baş tremoru beklenmemektedir. Tremor stres ile mental aktivite sırasında (örneğin bir aritmetik işlevi yaparken), yürürken, diğer ekstremitenin motor hareketi sırasında artar. O ekstremitenin harekete başlamasıyla, REM uykusuna dalındığında kaybolur ama hafif uykuda ve uyanıldığında tekrar belirir (1, 6, 14). Rijidite Rijidite; ekstremite, boyun veya gövdenin pasif hareketi sırasında her yöne ve tüm hareket genliği boyunca hissedilen, agonist ve antagonist kaslarda eş zamanlı olarak tonusun artmasına bağlı olarak saptanan dirençtir. Tremora oranla daha az sıklıkla görülür. Hastalığın ileri aşamalarında ortaya çıkma eğilimindedir. El bileğini hareket ettiren kaslarda olduğunda dişli çark belirtisi adını alır. 6

Rijidite, tüm kas gruplarını (ekstremite, aksiyel, fleksör, ekstansör) tutabilir. Proksimal (boyun, omuz, kalça) ve distal (el ve ayak bilekleri) yerleşimli olabilir. Kol bileği fleksör ve ekstansörlerini aynı oranda etkilerken, trisepslere göre bisepslerde, hamstringlere göre quadrisepslerde, plantar fleksörlere göre dorsifleksörlerde daha belirgin görülür (1, 5, 6, 9, 14). Rijidite, tremora göre daha az değişken bir bulgu olup, hastanın fonksiyonel dizabilitesini daha iyi yansıtır. İstemli hareket hızını sınırlamasına rağmen rijiditesi olan bazı hastalar motor işlevlerini sürdürebilirler ve bu nedenle bradikinezi, hastanın özürlülüğünde rijiditeden daha belirleyicidir. Hafif hastalarda rijiditeyi ortaya çıkarmak, ancak karşı ekstremiteye tekrarlayıcı hareketler yaptırmakla mümkün olabilir (1, 5, 9, 14). Rijidite sıklıkla el bileğinde pasif rotasyon hareketleri ve dirsekte fleksiyon ve ekstansiyon hareketleri ile değerlendirilir. Hastalar rijiditeyi ekstremitelerde, boyunda, bazen de sırt kaslarında subjektif sertlik veya kasılma şeklinde tanımlayabilir. Bazen rijiditeye bağlı rahatsızlık ve gerçek ağrı hastanın geliş yakınması olabilir. Rijiditeye bağlı ağrılı omuza yanlışlıkla artrit, bursit ya da rotator cuff yırtığı tanısı konulabilir. Rijidite sıklıkla boyun ve gövdede fleksiyon gibi postural deformitelerle birliktedir (14). Rijiditenin derecesi değişkendir ve genellikle tremor gibi tek taraflı başlar ve daha sonra karşı tarafa yayılabilir. Görülme sıklığı açık bir biçimde yalnızca bazı serilerde bildirilmiştir ve oranlar %89-99 arasında değişmektedir (15). Akinezi/ Bradikinezi Akinezi hareketin olmayışını, bradikinezi ise yavaşlığını tanımlar. 7

Bradikinezi, bazal gangliyon disfonksiyonunun en karakteristik semptomudur ve tüm hastalarda görülür. Hastalığın en fazla özürlülüğe neden olan semptomları arasında yer alır (1, 6, 9). Altın standart olarak kabul edilen UK Brain Bank tanı kriterlerine göre İPH tanısı için bradikinezi varlığı şarttır (6, 7, 16). Hastalığın erken dönemlerinde hareket amplitüdünde azalma (hipokinezi) ön planda iken zamanla bradikinezi ve akinezi tabloya eklenir. Başlangıçta distal grup kaslarda kısıtlılık (mikrografi, parmak hareketlerinde kısıtlılık) varken zamanla tüm kas grupları etkilenir. Elin alternan supinasyon- pronasyon hareketi gibi ardı sıra yapılması gerekli motor işlevler ve düğme iliklemek gibi kompleks işlevler yerine getirilemez (1, 7, 9). Bradikinezinin manifestasyonları arasında mimik hareketlerinin ortadan kalkması ve göz kırpmanın azalmasıyla yüzün ifadesiz görünüm alması (maske yüz, bradimimi), monoton, alçak sesle, hipofonik konuşma (hipokinetik dizartri), spontan yutma işlevinin azalmasına bağlı ağızda salya birikimi ve akması (siyalore), yürüme sırasında otomatik kol hareketlerinin azalması veya kaybolması (assosiye hareketlerin kaybı) sayılabilir. Bradikinezi de diğer parkinsoniyen bulgular gibi hastanın duygusal durumu ile bağlantılıdır (1, 2, 9, 14). Hastalar durumu genellikle harekete başlarken ve hareket esnasında sarf edilen aşırı gayret, zayıflık, yorgunluk, ince hareketleri yapmakta zorluk gibi tabirlerle aktarırlar. Genel olarak basamaklı eylemleri gerçekleştirmede ya da çoklu görevlerde harekete geçişte zorlandıklarının farkına varırlar (6). 8

Postural İnstabilite Postural refleksler dik durmamızı ve postürümüzü sürdürürken dengemizi korumamızı, dönüşlerde veya yürüyüş sırasında yön değiştirirken dengemizi kaybetmememizi sağlar. Postural reflekslerin kaybına bağlı olarak gelişen postural instabilite, İPH nın en az spesifik, en fazla özürlülük yaratan ve tedaviye en az yanıt veren ana bulgusudur (7, 9, 13). James Parkinson tarafından daha küçük ve çabuk (aceleci) adımlar atmak için dayanılmaz bir istek (çekim) duymak ve bu suretle istem dışı bir şekilde koşma hızını benimsemek olarak tanımlanmıştır (6). Hastalarda kol fleksiyonu ile başlayan, gövde ve boyun fleksiyonu ile devam eden öne eğik bir postür gelişir. Zamanla propulsiyon (öne düşme eğilimi) ya da retropulsiyon (arkaya düşme eğilimi) ile bağlantılı denge kaybı gelişir. Bu bulgular sıklıkla hastalığın geç evrelerinde ortaya çıkar (9). Postural instabilitenin derecesini değerlendirmek için çekme (pull) testi kullanılır. Bu test ile hastanın omuzlarına uygulanan ani bir çekmeye verdiği postural yanıt değerlendirilir. Normalde hasta bir veya iki adım geriye gelmeli ve durmalıdır. Postural refleksleri azalmış bir hasta sandalyeye oturma girişiminde aniden, kontrolsüz bir biçimde sandalyeye çöker. Bu belirtiye de sitting en bloc adı verilir. Postural instabilitesi olan hastalarda, özellikle gövdede fleksiyon postürü varlığında, festination şeklinde giderek hızlanan bir yürüyüş ortaya çıkar. Bu arada hasta adeta düşmemek için ağırlık merkezini yakalamaya çalışır şekilde yürür ve durmakta güçlük çeker (1, 9, 14). Postural instabilite dopaminerjik tedaviye en dirençli klinik bulgudur. 9

İdiyopatik Parkinson Hastalığı tanısı için değişik tanı kriterleri geliştirilmiştir. Bunlar arasında en sık kullanılan Hughes ve arkadaşlarının 1992 yılında yayınladıkları tanı kriterleridir. Bu kriterlere göre tanı 3 basamaktan oluşmaktadır (7, 16) (Tablo 1). TABLO 1: İdiyopatik Parkinson Hastalığı nın klinik tanısı 1) Parkinsoniyen sendromun tanısı: Bradikinezi Aşağıdakilerden en az birinin bulunması 4-6 Hz istirahat tremoru Rijidite Vizüel, vestibuler, serebellar veya proprioseptif fonksiyon bozukluğunun neden olmadığı postural instabilite 2) İPH için dışlama kriterleri Tekrarlayan inme öyküsü (Basamaklı gidiş) Tekrarlayan kafa travması öyküsü Kesin ensefalit öyküsü Okülojirik kriz Semptomların başlangıcında nöroleptik kullanımı Birden fazla aile bireyinde benzer hastalık Spontan remisyon İlk 3 yıldan sonra sadece unilateral tutuluşun varlığı Supranükleer bakış paralizileri Serebellar bulgular Erken ve şiddetli otonomik yetmezlik 10

Erken ve şiddetli demans Yüksek doz levodopaya kötü yanıt Babinski bulgusu Bilgisayarlı tomografide tümör ve kommünikan hidrosefalinin varlığı 3) İPH için destekleyici kriterler Aşağıdakilerden en az üçünün bulunması Unilateral başlangıç Progresif seyirli olması Hastalığın başladığı tarafta bulguların asimetrik olarak daha belirgin devam etmesi Levodopaya çok iyi (%70-100) yanıt olması En az 5 sene veya daha fazla levodopaya yanıtın devam etmesi Levodopaya bağlı diskinezilerin ağır olması Klinik seyirin 10 yıl ya da daha fazla devam etmesi İdiyopatik Parkinson Hastalığı, hemen daima asimetrik başlar ve %70 hastada ilk semptom tremordur. Hastalarda yukarıda sayılan belirtilerin değişik kombinasyonları görülebilir. Ayrıca hastalığın genellikle ileri dönemlerinde ortaya çıkabilen otonomik disfonksiyon (semptomatik ortostatik hipotansiyon, impotans, miksiyon-defekasyon problemleri), demans ve hastalığın her döneminde görülebilen depresyon gibi bulgular klinik tabloya eklenebilir (1, 7, 8, 10, 17) ( Tablo 2 ). TABLO 2: İdiyopatik Parkinson Hastalığı nın sekonder bulguları Kognitif disfonksiyon (Demans, bradifireni, vizyospasyal defisitler) Psikiyatrik bulgular (Depresyon, anksiyete, uyku bozuklukları) 11

Kraniofasiyal semptomlar (Maske yüz, göz kırpmanın azalması, akomodasyonun bozulmasına bağlı bulanık görme, olfaktor bozukluklar, dizartri, pallilali, disfaji, siyalore) Otonomik disfonksiyon (Ortostatik hipotansiyon, konstipasyon, aşırı terleme, anormal termoregülasyon, üriner problemler, meteorizm) Duyusal semptomlar (kramp, parestezi, ağrı) Kas-iskelet sistemi deformiteleri(skolyoz, bilek ve ayak distonisi) Deri bulgusu (Sebore) Diğer bulgular (Mikrografi, kilo kaybı...) 1.2.3.Epidemiyoloji Kural olarak İPH 40 ile 70 yaşları arasında, en sık olarak da 50-60 yaşları arasında başlar. Erken başlangıçlı PH (aile hikayesi sık olarak tespit edilir) vakalarını iki gruba ayırmak mümkündür: 1. Jüvenil Parkinsonizm: 21 yaş altı vakalardır. Distoni sık görülebilir (Dopaya cevaplı distoni ile karışabilir). Erken motor fluktuasyonlar ve diskinezi gözlenir. Pozitron Emisyon Tomografi (PET) te fluoradopa uptake azalmış olarak tespit edilir. 2. Genç başlangıçlı Parkinsonizm: 21 40 yaş arasında gözlenir. Geç başlangıçlı PH ile benzer klinik tablosu olup erken motor fluktuasyonların ve diskinezilerin görülmesi ile tanımlanır. Bu vakalarda demans insidansı düşük tespit edilmiştir. Parkinson Hastalığı erkeklerde daha sıktır ve erkek/kadın oranı 3/2 dir. Prevalans 100.000 kişide yaklaşık 160 vaka, insidans ise 100.000 de 20 vakadır. İnsidans ve prevalans yaşla birlikte artış göstermektedir (1, 5, 6). 12

Tüm ülkeler, tüm etnik gruplar ve tüm sosyoekonomik sınıflarda görülür ancak Afrikalı Amerikalılarda insidansı beyazların dörtte biridir. Asyalılarda insidansı beyazların üçte biri ile yarısı arasındadır. Kuzey Amerikalılarda daha sık görüldüğü tespit edilmiştir (1). 1.2.4.Etiyoloji Kalıtsal yatkınlık, çevresel toksinler ve yaşlanmanın değişik orandaki katkısı ile büyük olasılıkla multifaktoriyel bir etiyoloji söz konusudur (4, 5). 2. PARKİNSON HASTALARINDA HİPERSALİVASYON VE YUTKUNMA GÜÇLÜĞÜ 2.1.Hipersalivasyon Parkinsonda görülen hipersalivasyonun nedeni, gün boyunca üretilen tükürük salgısının düzenli olarak yutulamamasıdır. Siyalore ise normal salgılanan tükürüğün çeşitli nedenlerle yutulamaması nedeniyle ağızdan akmasıdır. Siyalore, Parkinson hastalarının büyük çoğunluğunda (%70-78) mevcuttur (21). Bu durum Parkinson hastalarının yaklaşık %10 kadarında sosyal açıdan da sorun yaratacak düzeylere ulaşmaktadır. 2.2.Siyalore tedavisi Salya akmasını azaltmak için şu yöntemler uygulanabilir Parkinson derneği.cm 1) Ağızda sakız, şeker gibi maddeler bulundurarak, otomatik yutma işlevini artırma sağlanabilir. 2) Konuşma terapileri bazı olgularda faydalı olabilir. 13

3) Hastalığınıza yönelik ilaç dozlarının doktorunuz tarafından ayarlanması soruna çözüm getirebilir. 4) Bu önlemler yetersiz kalırsa ve doktorunuz uygun görürse, tükrük bezlerine, salgı yapımını azaltmak amacıyla, botulinum toksin enjeksiyonları uygulanabilir. Siyalore tedavisinde klasik tedavi seçeneği olarak antikolinerjik ilaçlar kullanılmaktadır. Ancak antikolinerjik kullanımı, hem siyalore tedavisinde yeterince etkili olamamakta hem de sistemik ve santral sinir sistemine bağlı pek çok yan etkisi bulunmaktadır (21,23). Kalıcı hipersalivasyon durumlarında cerrahi tedavi yöntemleri kullanılabilir. Bu tedavilerden bazıları: tükürük bezinin rezeksiyonu, boşaltıcı kanalların transpozisyonu. Bazı ender durumlarda ise radyoterapiye başvurulabilir. Parkinsonun güncel tedavisinde Clostridium botulinum toksini kullanılmaktadır. Günümüzde ülkemizde 2 farklı firma tarafından üretilen ve yaygın olarak kullanılan 2 Botulinum toksini tip A preparatı ( Botox ve Dysport ) bulunmaktadır. Botulinum toksini enjeksiyonu, doza ve uygulama yerine bağlı olmak üzere, belirgin bir güçsüzlüğe yol açmaksızın aşırı aktivitede azalmaya neden olmaktadır (22). Bu etki uygulamadan 1-14 gün sonra ortaya çıkar ve ortalama 3-4 ayda sonlanır. 2.3.Yutkunma güçlüğü Yutma otomatik olarak yapılan karmaşık bir eylemdir. Normalde gıdaların boğazı geçip yemek borusuna iletilmesi için boğaz kaslarının sırayla kasılıp gevşemesi gerekir. Parkinson hastalığında yutma kaslarının hareket azlığına bağlı olarak gıdaları yutma güçlüğü ortaya çıkabilir. Yutma hızının azalmasının yanı sıra, 14

çiğneme de yavaşlamış olduğu için yemek ağzın gerisinde ve boğazda birikir. Hasta son gıda parçasını da yuttuktan sonra yeni lokmayı yutmaya girişir, ancak peş peşe yutamadığı için lokmalar boğazında asılı kalmış gibi bir his verir. Sıvı ve katılar aynı zorlukla yutulur, ancak yumuşak gıdaların mideye daha çabuk indiği bilinir. 3. PARKİNSON TEDAVİSİNDE KULLANILAN İLAÇLAR 1) Dopaminerjik İlaçlar Amantadin Kabergolin Levodopa Lizurid Pramipeksol 2) Dopamin Agonistleri Apomorfin Bromokriptin Levodopa Karbidopa Pergolid Ropinirol Rotigotin 3) Selektif MAO-B İnhibitörleri (Monoaminooksidaz-B) Rasajilin Selejilin 4) COMT İnhibitörleri (Katekol-O-Metil Transferaz) Entakapon Tolkapon 15

5) Dekarboksilaz İnhibitörleri Benserazid 6) Antikolinerjik İlaçlar Benztropin Biperiden Bornaprin Difenhidramin Orfenadrin Prosiklidin Solifenasin Triheksifenidil 3.1.DOPAMİNERJİK İLAÇLAR 3.1.1.AMANTADİN Amantadin in indirekt bir dopaminerjik etki ile PH semptomlarını düzelttiği tesadüfen saptanmıştır. Ancak Amantadin tüm dopaminerjik ilaçlardan daha zayıf etkilidir. Ülkemizde Amantadin sülfat olarak bulunmaktadır. PH nın erken evresinde hafif olguların monoterapisinde kısa süreli de olsa kullanılabilir. Amantadin sadece semptomatik tedavinin erken döneminde Levodopa kullanımını ertelemek ya da dozunu düşürmek için değil, ayrıca ileri evrede Levodopa ya ve dopamin agonistlerine ek tedavi olarak da kullanılabilir. Amantadin in Levodopa ile kombine kullanımının PH tedavisinde yararlı olduğu kanıtlanmıştır (30). 16

Yan Etkileri Amantadin in antikolinerjik yan etkileri saptanmıştır. Bu yan etkilerin arasında terleme ve salivasyonun inhibisyonu, midriyazis, bulantı, diyare sıklıkla görülmektedir (20). 3.1.2.LEVODOPA Levodopa PH tedavisinde semptomatik etkisi en güçlü anti-parkinsonien ilaçtır (24). Levodopa PH da birçok belirtiyi, özellikle bradikinezi ve rijiditeyi, hızla ve etkin şekilde kontrol eder. Ancak, özellikle genç hastalarda, motor komplikasyon oluşturma potansiyeli kullanımını sınırlamaktadır. Levodopa uzun süre kullanıldığında hastalar önce etki süresinin kısalmasına bağlı bir dozun etkisinin diğer dozu yakalayamadığı dönemler, daha sonra da beklenmedik zamanlarda iyi ( on ) ve kötü ( off ) oldukları on-off fenomeni gibi etkinlik dalgalanmaları yaşamaya başlarlar. Yan Etkileri Salivasyon üzerine bilinen bir yan etkisi olmamakla birlikte, tat alma duyusunda değişiklik ve tat kaybına neden olabilir (25). 3.1.3.KABERGOLİN Kabergolin santral etkili, ergolin yapılı sentetik bir dopamin agonistidir. Parkinson Hastalığı na bağlı motor bozuklukların giderilmesinde kullanılır (20). 17

Yan Etkileri (20): Gastrointestinal bozukluklar; abdominal ağrı, bulantı, diyare Kardiyak bozukluklar; çarpıntı, kalp yetmezliği, perikardit Vertigo Psikiyatrik bozukluklar; anksiyete, depresyon, uykusuzluk, psikoz Sinir sistemi bozuklukları; baş ağrısı, diskinezi, konfüzyon, parestezi Vasküler bozukluklar; hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon 3.1.4.LİZURİD Lisurid dopamin agonisti bir ergot türevidir ve bromokriptine benzer şekilde kullanılır. Lisurid dopamin eksikliği ile karakterize bir hastalık olan Parkinson'da dopaminerjik etkisi ile hastalığın kontrol altına alınmasında yararlı olur. Hipokinezi, bradikinezi, akinezi, rigor ve tremoru düzeltir veya ortadan kaldırır. Parkinson hastalığında tek başına verildiği gibi, levodopa tedavisi altındaki on-off olayı görülen hastalarda tedaviye katılmak şeklinde de uygulanabilir (20). Yan Etkileri Bulantı, kusma, retroperitoneal fibrozis, paranoya, halüsinasyonlar, konfüzyon, baş ağrısı, diskinezi, hipotansiyon, öksürük gibi yan etkiler gözlenebilir (20). 3.1.5.PRAMİPEKSOL Pramipeksol, ergot yapısı taşımayan bir dopamin agonistidir. Parkinson hastalığının tedavisinde levodopa ile birlikte ya da tek başına kullanılır. Pramipeksol, erken veya ilerlemiş Parkinson hastalarında çoğu zaman tedavinin başlangıcından sonraki 2-3 hafta içinde, hastanın motor performansını artırır ve günlük yaşamdaki 18

aktivitesini iyileştirir. Parkinson hastalığı ilerlemiş hastalarda "off" periyodunun süresini kısaltır ve levodopa dozunun yaklaşık %27 oranında azalmasını sağlar (20). Yan Etkileri Pramipeksol diğer dopamin agonistlerine kıyasla dopamin tip 3 (D 3 ) reseptörleri üzerine daha spesifik olduğu için, daha az ortostatik hipotansiyon yapar. Fakat bulantı, konstipasyon, uykusuzluk, konfüzyon gibi yan etkiler göstermektedir (20). 3.2.DOPAMİN AGONİSTLERİ 3.2.1.APOMORFİN Apomorfin dopamin reseptör agonisti morfin türevi bir ilaçtır. Antiparkinson etkileri klinik ve farmakolojik bakımdan levodopaya benzer; fakat ondan daha hızlı etki gösterir. Apomorfin Parkinson hastalarının levodopa tedavisine cevap verip vermeyeceklerini belirlemek üzere diyagnostik amaçla kullanılır (20). Yan Etkileri (20): Gastrointestinal bozukluklar; bulantı, diyare, stomatit Kardiyak bozukluklar; anjina, çarpıntı, torsade de pointes, miyokard infarktüsü Psikiyatrik bozukluklar; anksiyete, depresyon, anksiyete, paranoya Sinir sistemi bozuklukları; baş ağrısı, ani uyku atağı, deliryum, senkop Vasküler bozukluklar; hipotansiyon, ortostatik hipotansiyon 19

3.2.2.BROMOKRİPTİN Bromokriptin kimyasal olarak ergot alkaloidleri ve liserjik aside benzeyen sentetik bir dopamin agonistidir. Çok yönlü bir ilaç olmasına ve değişik hiperprolaktinemi sendromlarında kullanılmasına rağmen, günümüzde en çok Parkinson hastalığının tedavisinde kullanılmaktadır (32). Yan Etkileri Bromokriptin sodyum atılımını hafifçe arttırırken, kan basıncını düşürebilir. Yüksek dozları vazokonstriksiyona neden olabilir. Bunların dışında idrara çıkış sayısında artma, ağız kuruluğu, bitkinlik, letarji, blefarospazm, bulanık görme, tinnitus, vertigo, kardiyak ritim bozukluklarına sebep olabilir (20). 3.2.3.LEVODOPA-KARBİDOPA Oral uygulamayı takiben, levodopa hızla dekarboksile olur ve ekstraserebral dokularda dopamine dönüştürülür. Yanlızca çok küçük bir miktardaki levodopa değişmeden merkezi sinir sistemine ulaşır. Bu yüzden, uygun bir terapötik yanıt için sık aralıklarla yüksek dozda levodopa verilmesi gerekir. Bu da ekstraserebral dokularda oluşturulan dopamine atfedilebilecek birçok istenmeyen reaksiyonun oluşmasına yol açar (20). Levodopa, Parkinson hastalığı semptomları üzerine iyileştirici etkisini beyinde dopamine dekarboksile olarak gerçekleştirir. Kan-beyin bariyerini geçemeyen karbidopa, levodopanın yanlızca ekstraserebral dekarboksilasyonunu inhibe ederek, daha fazla levodopanın beyine geçmesini ve daha sonra dopamine çevrilmesini uygun hale getirir (20). 20

Yan Etkileri Sıklıkla oluşan yan etkiler, dopaminin merkezi nörofarmakolojik aktivitesine bağlıdır. Bu reaksiyonlar genellikle doz azaltılmasıyla hafifletilebilir. En sık rastlanan yan etkiler koreiform, distonik ve diğer istemsiz hareketleri içeren diskinezilerdir. Kas seğirmesi ve blefarospazm, doz azaltımını düşündürecek erken belirtiler olarak alınmalıdır (20). 3.2.4.PERGOLİD Pergolid oral yoldan parkinson hastalığının tedavisi için kullanılan yarı sentetik bir ergot alkaloididir. Etkileri bakımından bu gruba giren bromokriptine benzer. Gravimetrik olarak değerlendirildiğinde, bromokriptin'e göre 10-1000 kat daha güçlüdür ve ona karşı tolerans kazanmış hastalarda da etkili olabilir (20). Yan Etkileri Pergolid, Bromokriptin'e göre daha az bulantı ve ortostatik hipotansiyona yapar. Ağız kuruluğuna (kserostomi) neden olur. Ayrıca abdominal ağrı, ateş, güçsüzlük, çarpıntı, akatizi, baş dönmesi görülür (20). 3.2.5.ROPİNİROL Ropinirol ergot yapısı taşımayan oral bir dopamin agonistidir. İdiyopatik Parkinson hastalığı ile ilişkili işaret ve belirtilerin tedavisinde erken monoterapi ve L- dopa kombinasyonu halinde kullanılır. Monoterapi olarak kullanıldığında L-dopa tedavi gereksinimini geciktirir. Bu durum ropinirol'ün hastalığın erken döneminde yararlı olduğuna işaret eder (20). 21

Yan Etkileri Salivasyonu azalttığı ve kserostomiye neden olduğu bilinmektedir. Anoreksi, bulantı, kusma, vertigo, anksiyete, diskineziye neden olabilmektedir (20). 3.2.6.ROTİGOTİN Rotigotin hidroklorür ergolin özelliği olmayan bir dopamin agonistidir. Parkinson hastalığının tedavisinde transdermal terapötik sistem (TTS) şeklinde kullanılan ilk ilaçtır. Eş zamanlı olarak levodopa tedavisi görmeyen Parkinson hastalarındaki etkinliği kanıtlanmış olmasına rağmen, rotigotin günlük levodopa gereksinimini azaltabilir. Rotigotin tedavisi Parkinson hastasının motor performansını ve günlük yaşamındaki aktivitesinin artmasını sağlar (20). Yan Etkileri Ağız kuruluğu, kontakt dermatit, eritem, anafilaktoid reaksiyonlar, ateş, bitkinlik, sinüs taşikardisi, hipotansiyon, konfüzyon gibi yan etkileri mevcuttur (20). 3.3.SELEKTİF MAO-B İNİBİTÖRLERİ 3.3.1.RASAJİLİN Rasajilin, yeni antiparkinson sınıfına dahil ilaçlardan biridir ve kombine etki mekanizmasına sahiptir. Rasajilin, hem ana ilaç hem de ana metaboliti olan 1-aminoindan yoluyla nöroprotektif etki gösterir ve rasajilinin selektif irreversibl monoamin oksidaz tip B'yi (MAO-B) inhibe edici etkisi vardır (25). 22

Yan Etkiler Baş ağrısı, gribal sendrom, hastalık hali, boyun ağrısı, dispepsi, konjunktivit, ağız kuruması, artralji, tenosinovit, anormal rüyalar, ataksi, distoni, deri melanomu ve döküntü (25). 3.3.2.SELEJİLİN MAO-A, insan organizmasında en yüksek seviyelerini intestinal ortamda oluşturur (20). MAO-B ise serebral ortamda yüksek konsantrasyonlarla ulaşır ve dopaminin katabolize edilmesinde önemli rol oynar. Bu nedenle MAO-B enzimi üzerinde selektif bir inhibitör etkiye sahip olan substanlar, serebral dokulardaki dopamin yıkımını belirli oranlarda önlerler ve böylelikle dopaminin beyinde yeterli düzeyde bulunmasını sağlarlar. Yani beyin dokusundaki dopaminin katabolizmasının inhibe ederek, morbus parkinson tedavisinde önemli bir destek sağlar (33). Yan Etkiler Bulantı, nadiren kusma, ağız kuruluğu, ortostatik hipotansiyon, uykusuzluk, ajitasyon, anksiyete, nadiren halüsinasyon (33). 3.4.COMT İNHİBİTÖRLERİ 3.4.1.ENTAKAPON Levodopa preparatlarıyla birlikte kullanılmak üzere tasarlanmış, reversibl, spesifik ve etkisini esas olarak periferde gösteren bir COMT inhibitörüdür. COMT enzimini inhibe ederek levodopanın,3-o-metildopa (3-OMD)'ya metabolize 23