T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ GLOKOMDA TANI VE MEDİKAL TEDAVİ. Hazırlayan Hacer ARIKAN. Danışman Yrd. Doç. Dr. M.

1 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ GLOKOMDA TANI VE MEDİKAL TEDAVİ Hazırlayan Hacer ARIKAN Danışman Yrd. Doç. Dr. M. Betül YERER AYCAN Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ

2 T.C. ERCİYES ÜNİVERSİTESİ ECZACILIK FAKÜLTESİ GLOKOMDA TANI VE MEDİKAL TEDAVİ Hazırlayan Hacer ARIKAN Danışman Yrd. Doç. Dr. M. Betül YERER AYCAN Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi Mayıs 2012 KAYSERİ

i BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK Bu çalışmadaki tüm bilgilerin, akademik ve etik kurallara uygun bir şekilde elde edildiğini beyan ederim. Aynı zamanda bu kural ve davranışların gerektirdiği gibi, bu çalışmanın özünde olmayan tüm materyal ve sonuçları tam olarak aktardığımı ve referans gösterdiğimi belirtirim. Hacer ARIKAN

ii Glokomda Tanı ve Medikal Tedavi adlı Bitirme Ödevi Erciyes Üniversitesi Lisansüstü Tez Önerisi ve Tez Yazma Yönergesi ne uygun olarak hazırlanmış ve Eczacılık Fakültesi Farmakoloji Anabilim Dalında Bitirme Ödevi olarak kabul edilmiştir. Hazırlayan Hacer ARIKAN Danışman Yrd. Doç. Dr. M. Betül YERER AYCAN Farmakoloji Anabilim Dalı Başkanı Yrd. Doç. Dr. M. Betül YERER AYCAN ONAY: Bu tezin kabulü Eczacılık Fakültesi Dekanlığı nın... tarih ve.. sayılı kararı ile onaylanmıştır. /../ Prof. Dr. Müberra KOŞAR Dekan

iii TEŞEKKÜR Bu çalışmanın ortaya çıkmasında bilgi ve tecrübesiyle yardımlarını esirgemeyen danışman hocam Sayın Yrd. Doç. Dr. M. Betül YERER AYCAN a, Çalışmamın başlangıcından bitimine, bütün safhalarında hoşgörüsü ve sabrıyla desteğini eksik etmeyen Uzm. Dr. Mücellâ ARIKAN YORGUN ve Uzm. Dr. Hikmet YORGUN a, Ve her daim yanımda olan aileme ve arkadaşlarıma teşekkür ederim. Hacer ARIKAN

iv GLOKOMDA TANI VE MEDİKAL TEDAVİ Hacer ARIKAN Erciyes Üniversitesi Eczacılık Fakültesi Bitirme Ödevi, Mayıs 2012 Danışman: Yrd. Doç. Dr. M. Betül Yerer AYCAN ÖZET Glokom, optik sinir başı harabiyeti, spesifik görme alanı bozuklukları ile karakterize, multifaktöryel nörodegeneratif bir hastalıktır. Tanı, tonometri, gonyoskopi, perimetri, optik koherens tomografi (OCT), Heidelberg retina tomografisi (HRT) gibi yöntemlerle elde edilen veriler ışığında konmaktadır. Glokom en sık açık açılı glokom ve kapalı açılı glokom olarak sınıflandırılmaktadır. En çok görülen tipi primer açık açılı glokom(paag) dur. Glokom tedavisi için, şu anki bilgilerimiz ve imkanlarımız dahilinde müdahale edebildiğimiz tek risk faktörü göz içi basıncı(gib) dır. GİB in düşürülmesi indirekt bir nöron koruma olarak da değerlendirilebilir. GİB i düşürme amacıyla laser tedavisi, cerrahi tedavi ve medikal tedavi uygulanabilir. Günümüzde kullanmakta olduğumuz antiglokom ilaçları beta-blokerler, sempatomimetik ilaçlar, parasempatomimetik ilaçlar (Kolinerjik ilaçlar), hiperosmotik ilaçlar, kalsiyum kanal blokerleri, karbonik anhidraz inhibitörleri ve prostaglandin analoglarıdır. Anahtar Kelimeler: Glokom, Primer Açık Açılı Glokom, Glokom Tedavisi

v DIAGNOSIS AND MEDICAL TREATMENT OF GLAUCOMA Hacer ARIKAN Erciyes University, Faculty of Pharmacy Thesis, May 2012 Advisor: Yrd. Doç. Dr. M. Betül Yerer AYCAN ABSTRACT Glaucoma is a neurodegenerative disorder which is characterized by optic nevre damage and specific loss of vision. The diagnosis of glaucome is made by tonometry, gonioscopy, perimetry, optical coherence tomography (OCT) and Heidelberg retina tomography(hrt). Glaucoma is classified as angle closure glaucoma and open angle galucoma. The most common form is primary open angle glaucoma. Currently, intraocular pressure (IOP) is the single most important risk factor which can be modified with treatment. Reduction of IOP is acepted as an indirect way of neuron production. Reduction of IOP can be achieved by several methods including laser treatment, surgical and medical treatment. Antiglaucoma theraphy includes beta blockers, sympathomimetic and parasympathomimetic drugs, hyperosmotic drugs, calcium channel blockers and prostaglandin analogues. Key Words: Glaucoma, Primary Open Angle Glaucoma, Glaucoma Treatment

vi İÇİNDEKİLER BİLİMSEL ETİĞE UYGUNLUK... i KABUL VE ONAY... ii TEŞEKKÜR... iii ÖZET... iv ABSTRACT... v İÇİNDEKİLER... vi TABLO VE ŞEKİL LİSTESİ... viii KISALTMALAR... ix 1. GİRİŞ VE AMAÇ... 1 2. GENEL BİLGİLER... 3 2.1. GÖZ ANATOMİSİ VE FİZYOLOJİSİ... 3 2.2. GLOKOM ANATOMİSİ VE FİZYOLOJİSİ... 4 2.2.1. OSB Anatomisi... 4 2.2.2. Humör Aköz... 4 2.3. GLOKOM NEDİR? GLOKOM TİPLERİ VE TERMİNOLOJİSİ... 8 2.3.1. Glokom Nedir... 8 2.3.2. Glokomun Sınıflandırması... 11 2.4. HASTA MUAYENESİ VE TANI KOYMA... 18 2.4.1. Göz İçi Basıncı... 18 2.4.2. Gonyoskopi... 20 2.4.3. Perimetri... 21 2.4.4. Optik Sinir Başının Değerlendirilmesi... 22 2.5. GLOKOM EPİDEMİYOLOJİSİ VE ETİYOPATOGENEZİ... 22 2.5.1. Epidemiyoloji... 22 2.5.2. Etiyopatogenez... 23

vii 2.6. GLOKOMDA TEDAVİ... 25 2.6.1. Tedavinin Genel Amaç ve İlkeleri... 25 2.6.2. Laser Trabeküloplasti... 27 2.6.3. Cerrahi Tedavi... 27 2.6.4. Medikal Tedavi... 27 2.6.4.1. Beta Blokerler... 29 2.6.4.2. Sempatomimetik İlaçlar... 31 2.6.4.3. Parasempatomimetik İlaçlar... 32 2.6.4.4. Hiperosmotik İlaçlar... 34 2.6.4.5. Kalsiyum Kanal Blokörleri... 35 2.6.4.6. Karbonik Anhidraz İnhibitörleri... 35 2.6.4.7. Prostaglandin Analogları... 41 2.6.4.8. Kombine İlaç Preparatları... 44 2.6.5. Gebelerde ve Emzirenlerde Glokom İlaçlarının Kullanılması... 47 2.6.6. Hasta Uyumu... 47 2.6.7. Medikal Tedavide Başarısızlık Sebepleri... 47 3. TARTIŞMA VE SONUÇ... 48 4. KAYNAKLAR... 50 ÖZGEÇMİŞ... 59

viii TABLO VE ŞEKİL LİSTESİ Şekil 2.1. Gözün yapısı... 3 Şekil 2.2. Normal Optik Sinir Başının Yapısı... 4 Şekil 2.3. Humör Aköz Dolaşımı... 5 Şekil 2.4. Aköz Dışa Akım Fizyolojisi... 7 Şekil 2.5. Schötz Tonometresi... 19 Şekil 2.6. Goldmann Aplanasyon Tonometresi... 19 Şekil 2.7. Görme Alanı Test Sonucu Örneği... 21 Şekil 2.8. Topikal GİB Düşürücü İlaçların Kullanıma Sunulduğu Yıllar... 28 Şekil 2.9. Gözde İyon Transferleri... 37 Tablo 2.1. Antiglokom İlaç Ailesinin Temel Özellikleri... 43

ix AAK : Akut Açı Kapanması Glokomu KISALTMALAR GA GİB : Görme Alanı : Göz içi Basıncı HRT : Heidelberg Retina Tomografisi İTT : İridotrabeküler Temas KMÖ : Kistoid Makula Ödemi OCT : Optik Koherens Tomografi OHT : Oküler Hipertansiyon OSB : Optik Sinir Başı PAAG : Primer Açık Açılı Glokom PAKG : Primer Açı Kapanması Glokomu RGH : Retina Gangliyon Hücreleri SAAG : Sekonder Açık Açılı Glokom SKK : Santral Korneal Kalınlık

1 1. GİRİŞ VE AMAÇ Göz hastalıkları içerisinde körlüğe sebep olma oranı en yüksek hastalık olan glokom, geçmişte göz içi basınç (GİB) yüksekliği ile eş anlamlı kullanılıyorduysa da günümüzde, gangliyon hücre kaybının ve optik diskte ekskavasyonun görüldüğü, sinir lifi demeti tipinde görme alanı defektleriyle karakterize, kronik, ilerleyici, multifaktöriyel bir optik nöropati olarak tanımlanmaktadır (1,2). Tanı, tonometri, gonyoskopi, perimetri, OCT, HRT gibi yöntemlerle elde edilen veriler ışığında konmaktadır. Klinik olarak glokom (3), yaşa göre (infantil, juvenil, erişkin), humör aköz(ha) ün dışa akım tıkanıklık bölgesine göre (pretrabeküler, trabeküler, posttrabeküler), etkilenen dokuya göre (örn. lense bağlı oluşan glokom) veya nedene yönelik (örneğin; santral ven okluzyonuna bağlı neovasküler glokom) olarak sınıflandırılabilir. Ancak en sık açık açılı glokom ve kapalı açılı glokom sınıflandırması kullanılmaktadır (4). Glokomun en çok görülen tipi primer açık açılı glokom(paag) dur ve görülme sıklığı yaşla birlikte artar. Glokom tedavisinin amacı hastanın görme fonksiyonunu ve bu bağlamda yaşam kalitesini sürdürülebilir bir maliyet ile korumaktır. Bunun için, şu anki bilgilerimiz ve imkanlarımız dahilinde müdahale edebildiğimiz tek risk faktörü GİB dir. GİB in düşürülmesi indirekt bir nöron koruma olarak da değerlendirilebilir. GİB i düşürme amacıyla laser tedavisi, cerrahi tedavi ve medikal tedavi uygulanabilir. Medikal tedavide kullanabileceğimiz ilaç çeşitliliği her yıl artmaktadır. Bugün kullanmakta olduğumuz antiglokom ilaçlarını şu şekilde gruplayabiliriz: Beta blokerler, Sempatomimetik ilaçlar, Parasempatomimetik ilaçlar (Kolinerjik ilaçlar), Hiperosmotik ilaçlar, Kalsiyum kanal blokerleri, Karbonik Anhidraz inhibitörleri, Prostaglandin analogları.

2 Bu çalışmada, glokom hastalığı, nedenleri, tanı ve tedavisi ve bu alanda yapılan çalışmalar hakkında bilgi edinilmesi amaçlanmıştır.

3 2. GENEL BİLGİLER 2.1. GÖZ ANATOMİSİ VE FİZYOLOJİSİ Glokomun nasıl oluştuğunu anlamak için önce gözün yapısını tanımamız gerekmektedir(şekil 1). Gözün çevresi sklera denen beyaz, dayanıklı bir zarla çevrilidir. Işık, gözün ön kısmındaki saydam kornea tabakasından gözün içine girer. Bu kornea tabakasının arkasındaa göze rengini veren iris tabakası, otomatik olarak açılıp kapanarak, gözün içine giren ışıkk miktarını ayarlar. İrisin arkasındaki göz merceği ışığın gözün arkaa duvarındaki retina tabakasındat a fokus yapmasını sağlar. Retina tabakasındaki sinir liflerinin bir araya gelmesinden oluşan görme siniri (optik sinir),, gözün devamı olarak beyine ulaşır. Göz siniri, retina tabakasının algıladığı görüntüleri, g tanınmak üzere beynee ulaştırır (5). Şekil 2.1. Gözün yapısı

4 2.2. GLOKOM ANATOMİSİ VE FİZYOLOJİSİ 2.2.1. OSB Anatomisi Santral sinir sisteminin bir parçası olan optik sinir, Retina ganglion hücrelerii (RGH) ait yaklaşık 1,2 milyon aksonun bir araya gelmesi ile oluşur. intraoküler, İntraorbital, İ, intrakanaliküler ve intrakranial i olmak üzere dört bölümden olusur. Optik sinir başıı (OSB) intraoküler kısma verilen isimdir (6). Şekil 2.2. Normal Optik Sinir Başının Yapısı 2.2.2. Humör Aköz Gözün ön ve arka kamarasını dolduran sıvıdır. Korpuss siliarenin pigmentsiz epitelindenn salgılanarak arka kamaraya dökülür. Burayı doldurduktan sonra pupilla aracılığıyla ön kamaraya gelir. Daha sonra iridokorneal açıdan gözü terkeder (Şekil 3). Göz içii basıncındaa en büyük değişken humör aközdür. Humör aköz oluşumu ve dışarı akışı aktif ve devamlı bir süreçtir ve gözz sağlığı için bu oluşum ve dışarı akış denge halinde olmalıdır (7).

5 Şekill 2.3. Humör Aköz Dolaşımı Aköz Üretiminin Fizyolojisi 1- Aktif Sekresyon: Aközün yaklaşık %80 i pigmentsiz silyer epitel tarafından, baştaa Na + iyonlarının arkaa kamaraya sekresyonunu sağlayan- Na + /K + ATPaz pompası olmak üzere bir dizi enzimatik sisteme bağlı bulunan aktif birr metabolik sürecin neticesi olarak üretilir. Hipoksi ve hipotermi gibi aktif metabolizmayı inhibee eden faktörler aköz sekresyonunu da azaltırlar ama salınım, göz içi basıncı seviyesinden bağımsız olarak gerçekleşir. 2- Pasif Sekresyon: Aközün geri kalan %20 lik kısmı k siliyer kapillerlerdeki kan basıncı, plazma onkotik basıncı ve göz içi basıncı seviyelerine bağlı olarak- ultrafiltrasyon ve diffüzyon mekanizmaları ile üretilir. Göz içi basıncı çok yükseksee buna bağlıı olarak aköz sekresyonn oranı da azalacaktır. Aynı şekilde aşağıdakiler de aköz sekresyonunu azaltırlar: a) Beta-blokerler, sempatomimetikler ve karbonik anhidraz inhibitörleri gibii ilaçlar. b) Siklodestrüktif prosedürler. c) Siliyer cismin devre dışı kalması; siliyer cisim ayrışması, iridosiklit ile birlikte bulunacak şekilde salgılayıcı siliyer epitelin inflamasyonu ve retina dekolmanıı sebepleriyle meydanaa gelebilir.

6 Aköz Dışa Akımının Anatomisi 1. Trabekulum: Aköz humörün %90 ının içinden geçerek gözü terkettiği kevgiri andıran yapıdır. 3 ayrı bölümden meydana gelir: a) Uveal Ağ b) Korneoskleral Ağ c) Endotelyal (jukstakanaliküler) Ağ 2. Schlemm Kanalı: Septumlarla birbirine bağlanmış halka biçiminde çepeçevre dolanan bir kanaldır. Kanalın iç duvarı dahili girintiler ihtiva eden, düzensiz, mekik şeklinde endotelyal hücreler döşenmiş bir yapıdır. Dış duvarında ise düzgün dizilmiş yassı hücreler yer alır; ayrıca oblik açılarla Schlemm kanalını terkederek, doğrudan ya da dolaylı şekilde episkleral venlere bağlanan- toplayıcı kanalların ağızları da burada bulunmaktadır. Aköz Dışa Akımının Fizyolojisi Arka kamaradan ön kamaraya doğru olan aköz akışı pupilla üzerinden gerçekleşir ve aşağıdaki iki farklı yolla drene edilir (Şekil 4): 1- Trabeküler (Konvansiyonel) Yol: Aköz dışa akımının yaklaşık %90 ından sorumludur. Aköz, trabekulum yoluyla Schlemm kanalına geçer ve bu noktadan itibaren episkleral venler üzerinden drene olur. Burası, bir bütün olarak akım basıncına hassas bir yol olup, basıncın zirve noktasındaki artış dışa akımı da artıracaktır. Bazı ilaçlar (miyotikler, sempatomimetikler vs), laser trabeküloplasti ve trabekülektomi, trabeküler dışa akımı artırabilirler. 2- Uveoskleral (konvensiyonel) olmayan yol: Aköz akımının geri kalan %10 luk bölümünden sorumludur. Aköz, siliyer cisim üzerinden suprakoroideal boşluğa geçer ve siliyer cisim, koroid ve skleradaki venöz sirkülasyon yoluyla drene olur. Bir kısım aköz ise iris yoluyla drene olmaktadır. Miyotikler, uveoskleral dışa akımın azalmasına sebep olurlarken atropin, sempatomimetikler ve prostaglandinler artmasını sağlarlar (8).

7 a- Konvansiyonel dışa akım b- Uveoskleral dışa akım a Şekil 2.4. Aköz Dışa Akım Fizyolojisi(8) c- İris dışa akımı Hümör Aköz Farmakolojisi Günümüzde GİB i düşürmek için kullanılann ilaçlar ya HA üretimini baskılayarak, ya da HA çıkışını arttırarak etki etmektedirler. Bu amaçla kullanılan ilaçlar şunlardır: 1) Kolinerjikler 2) Adrenoreseptör agonistleri 3) Karbonik anhidraz inhibitörleri 4) β-adrenoreseptor antagonistler ri 5) Prostoglandin analogları HA salınımını α2 adrenoreseptörler azaltırken, β adrenoreseptörlerr arttırır. Siliyer uzantıların stromal s damarlarını çevreleyen ve noradrenerjik yapıda olan myelinsiz sinir lifleri damar çapına etkilidir. Siliyer gangliyonun uyarılması ile HA üretimi artar. HA salınımındaki adrenerjik etkiler sinir s uçlarından siliyer stromayaa doğru salınan nörotransmitterler ve dolaşımda bulunan katekolaminler vasıtasıylaa

8 gerçekleşir. Hem α-1 antagonist hemde α-2 agonist özellikleri olan Klonidin, oküler kan akımını ve HA üretimini azaltır. Epinefrin HA üretimini β-adrenoreseptörler yoluyla arttırırken,α-2 adrenoreseptörler yoluyla azaltır. Apraklonidine ve Brimonidine gibi α-2 adrenerjik agonistler başlıca HA üretimini azaltma yoluyla GİB i düşürürken aynı zamanda üveaskleral dışa akımıda arttırlar. Selektif α-1 antagonist ve nonselektif β- reseptör blokeri olan Amosulalol de aynı şekilde hem HA üretimini azaltır, hem de üveaskleral dışa akımı arttırarak GİB i düşürür. Kolinerjik agonistler siliyer kas üzerine etkileriyle trabeküler yol boyunca HA dışa akımını arttırırken,üveoskleral yoldan dışa akımı azaltırlar.bu durum insanlarda artmış net dışa akım neticesinde azalmış GİB ile sonuçlanmaktadır. Prostoglandin analogları trabeküler dışa akımı düzenledikleri gibi, aynı zamanda üveoskleral dışa akımıda arttırırlar. Bu sonucun PGF-2α etkisiyle gelişen siliyer kas gevşemesi ve takip eden kas lifleri arasındaki konnektif dokuda yer alan tip 1 ve tip 3 kollajenin çözülmesi yoluyla geliştiği sanılmaktadır. Karbonik anhidraz inhibitörleri sistemik ve topikal olarak HA üretimini azaltarak GİB düşüşü sağlarlar. Endojen kortikosteroidlerin günlük HA akış ritmi üzerine hemen hemen hiç etkisi yoktur. Glokomlu hastaların plazma kortizol düzeyleri normal bireylere göre daha yüksek bulunmuştur. Duyarlı bireylerde hangi yolla uygulanırsa uygulansın kortikosteroid tedavisiyle dışa akımda azalma oluşarak GİB te artış gelişebilmektedir. Bu etki, HA dışa akım sistemlerindeki hücre ve dokularda yer alan karbonhidrat, protein, hyalüronik asit ve kollajen gibi yapıların dağılımının etkilenmesi yanı sıra, tedaviye bağlı prostaglandin üretimini baskılanması, fagositoz ve proteaz aktivitesinin azalması, gen ekspresyonu ve hücresel konfigürasyonun bozulması neticesinde gelişebilir (4, 9, 10). 2.3. GLOKOM NEDİR? GLOKOM TİPLERİ VE TERMİNOLOJİSİ 2.3.1. Glokom Nedir Yunanca kökenli ve bulanık anlamına gelen glokom, Hipokrat döneminden beri bilinmektedir. Ancak glokoma yönelik bilgi birikimi özellikle son 100 yıl içinde

9 şekillenmiştir (11). Geçmişte glokom göz içi basınç (GİB) yüksekliği ile eş anlamlı kullanılırken günümüzde, gangliyon hücre kaybının ve optik diskte ekskavasyonun görüldüğü, sinir lifi demeti tipinde görme alanı defektleriyle karakterize, kronik, ilerleyici, multifaktöriyel bir optik nöropati olarak tanımlanmaktadır (1,2). Glokom gelişmekte olan ülkelerde önlenebilen körlüğün önemli nedenlerindendir (1,12). Dünyada yaklaşık olarak 100 milyondan fazla insanın göz içi basınçlarının yüksek olduğu ve 2,4 milyon insanda her yıl primer açık açılı glokom geliştiği tahmin edilmektedir (13). Glokom ve Göz İçi Basıncı Gözün şeklini ve optik özelliklerini muhafaza edebilmesi için yeterli ve devamlı bir iç basınca sahip olması gerekmektedir. Bunu siliyer cisimden salınıp ön segment içini dolduran HA sağlamaktadır. HA devamlı olarak salgılanıp yenilenmekte ve hem salınım hızı hemde gözden çıkışındaki ayarlamalar yoluyla göz içi basıncı düzenlenmektedir (14). Normal göz içi basıncın aşağıdaki üç faktör tarafından sağlanmaktadır: 1) HA sekresyon hızı 2) Dışa akım kanallarında karşılaşılan direnç 3) Episkleral venöz basınç seviyesi HA nın dışa akım hızı -episkleral venöz basınç çıkarıldıktan sonra- GİB ile doğru orantılıdır. Bu üç faktör arasındaki ilşki aşağıdaki gibi ifade edilebilir: Po=(F/C)+Pe Bu durum aynı zamanda F=C(Po-Pe) olarak da ifade edilebilir, bu noktada: Po: mm Hg cinsinden göz içi basıncını F: HA nın dışa akım hızını(normali 2 μlt. dak) C: HA nın dışa akım kapasitesini(normali her bir mm-hg değeri için 0,2mm/dak)

10 Pe: Episkleral venöz basıncı göstermektedir. GİB in normal nüfus yapısı içindeki dağılımı 11 mm-hg ile 21 mm-hg arasında değişmektedir(ortalama 16±2,5mmHg).Kesin bir çizgiyle ayırma imkanı bulunmasa da 21 mm-hg değerinin normalin üst sınırı olduğu kabul edilmekte ve bu değerin üzerindeki seviyelerin kuşkuyla karşılanması gerekmektedir. Bununla birlikte bazı hastalarda glokomatöz hasar 21 mm-hg nin altındaki göz içi basıncı değerlerinde çıkarken(normal tansiyonlu glokom), bazı hastaların 30 mm-hg ye kadar olan basınçlarda hasar görmeden kaldıkları bilinmektedir(oküler hipertansiyon). Normal göz içi basıncı günün içinde değişen zamanlara(diürnal varyasyon), kalp atımına, kan basıncı seviyesine ve solunuma göre değişiklik göstermektedir. Göz içi basıncı diürnal eğri paternleri normal ve glokomlu gözlerde (basınçta sabahları artış, öğleden sonraları ile akşam üzeri azalış şeklinde) birbirinden farklılık gösterirler. Normal gözlerdeki diürnal GİB dalgalanmalarının değişim ortalaması 5 mm-hg olup, primer açık açılı glokom ve oküler hipertansiyon hastalarında bu değerin üzerinde seyretmektedir. Normal tansiyonlu glokom hastalarındaki dalgalanmalar normal bireylerdeki gibidir. Bundan dolayı, GİB özellikle ikindi üzeri geç saatlerde ölçüldüğü zaman, bir tek ölçümün yanlış olabileceği ve günün diğer saatlerinde farklı ölçümler yapmanın gerekebileceği açıktır. Hastaların %80 i saat 8-12 arasında zirve değerlerine ulaştıklarından, klinik uygulamada sabah saatlerinde yapılan ölçümler yeterli olabilmektedir(8). GİB ve Santral Korneal Kalınlık Kornea, saydam ve esnek yapısı olan damarsız dokudur. Ortalama kalınlığı merkezde yaklaşık 500 550 μm olup, bu kalınlık perifere doğru 700 900 μm arasında değişmektedir. Normal gözlerde ortalama SKK 544 μm dir. Kornea üzerinde düzleştirme ile yapılan aplanasyon tonometresi gibi GİB ölçüm yöntemleri santral kornea kalınlığından (SKK) önemli oranda etkilenmektedir. İnce kornea düşük GİB ölçümüne neden olarak olarak glokom tanısını geciktirebilirken, kalın kornea yüksek ölçüme sebep olarak gereksiz tedaviye neden olabilir(15).

11 Oküler hipertansiyon çalışma grubunun sonuçlarında SKK bir risk faktorü olarak belirlenmiş olup ince korneası olan grubun kalın kornealı gruba göre PAAG oluşturma yönünde bir risk faktorü olduğu bildirilmiştir (16). SKK nın aplanasyonda yanlış ölçümlere yol açabildiği, her 100 mikronluk artışın GİB de 2 ile 7.5 mm-hg fazla basınç değeri ölçülmesine yol açabileceği gösterilmiştir (17). Yaşlanma ve Göz İçi Basıncı Yeni doğan döneminde GİB 6-8 mm-hg iken, doğuştan 12 yaşına kadarki çocukluk döneminde her iki yılda bir GİB te 1 mm-hg lık bir basınç artışı gelişmekte ve 12 yaş civarında 12±3 mm-hg ye ulaşmaktadır. Cinsiyet farkı olmaksızın yaşlanmayla birlikte HA üretimi yaklaşık %30 civarında azalmaktadır. Yaşlanmayla HA dışa akım kolaylığı azalmakta, yaşlı ve glokomatöz gözlerde trabeküler ağ ve ekstrasellüler materyalde artış ve buna bağlı olarak trabeküler ağ hücrelerinde kayıp gelişerek dışa akım direnci artmaktadır(18). 2.3.2. Glokomun Sınıflandırması Klinik olarak glokom birçok şekilde sınıflandırılmaktadır(3). Bunlar yaşa göre (infantil, juvenil, erişkin), HA nın dışa akım tıkanıklık bölgesine göre (pretrabeküler, trabeküler, posttrabeküler), etkilenen dokuya göre (örn. lense bağlı oluşan glokom) ve nedene yönelik (örneğin; santral ven okluzyonuna bağlı neovasküler glokom) olarak ayrılabilir. Tüm bu sistemler içinde en sık açık açılı glokom ve kapalı açılı glokom sınıflandırması kullanılmaktadır (4). A. PRİMER KONJENİTAL GLOKOMLAR 1. Primer Konjenital Glokom / Çocukluk Çağı Glokomu 2. Konjenital Anomalilerle ile İlişkili Glokom a. Gonyodisgenezi (Axenfeld-Rieger sendromu, Peter s anomalisi) b. Sturge-Weber Sendromu

12 c. Aniridi d. Norofibromatozis e. Marfan Sendromu f. Pierre Robin Sendromu g. Homosistinuri h. Lowe Sendromu i. Mikrosferofaki (Weill-Marchesani) j. Mikrokornea k. Rubella l. Kromozomal Anomaliler m. Genis basparmak sendromu n. Persistan hiperplastik primer vitreus B. PRİMER AÇIK AÇILI GLOKOMLAR (PAAG) 1. Primer Juvenil Glokom 2. Primer Açık Açılı Glokom/Yüksek Basınçlı Glokom (PAAG/YBG) 3. Primer Açık Açılı Glokom/Normal Basınçlı Glokom (NBG) 4. Primer Açık Açılı Glokom Şüphesi (PAAG Şüphesi) 5. Oküler Hipertansiyon (OHT) C. SEKONDER AÇIK AÇILI GLOKOMLAR (SAAG) 1. Oküler Hastalıktan Kaynaklanan Sekonder Açık Açılı Glokomlar a. Eksfoliyatif Glokom

13 b. Pigmenter Glokom c. Lense Bağlı Sekonder Açık Açılı Glokom d. İntraoküler hemorajiyle ilişkili glokom e. Uveitik Glokom f. İntraoküler tümörlere bağlı glokom g. Retina dekolmanı ile ilişkili glokom h. Oküler travmaya bağlı açık açılı glokom 2. İyatrojenik Sekonder Açık Açılı Glokomlar a. Kortikosteroid tedavisine bağlı glokom b. Oküler cerrahi ve lasere bağlı glokom 3. Göz Dışı Sebeplerin Neden Olduğu Sekonder Açık Açılı Glokomlar a. Artmış episkleral venöz basınca bağlı glokom D. PRİMER AÇI KAPANMASI 1. Primer Açı Kapanması (PAK) a. Akut Açı Kapanması (AAK) b. İntermittan Açı Kapanması (IAK) c. Kronik Açı Kapanması (KAK) d. Post Akut Açı kapanması Atağı 2. Kapanabilir Açı (Açı Kapanması Riski)

14 E. SEKONDER AÇI KAPANMASI 1. Pupil Bloğu ile Birlikte Sekonder Acı Kapanması 2. Pupil Bloğu Olmaksızın Öne Çekme Mekanizmalı Sekonder Açı Kapanması 3. Pupil Bloğu Olmaksızın Arkadan İtme Mekanizmalı Sekonder Açı Kapanması a. Aköz yanlış yönlenme (Siliyer blok glokomu, malign glokom) b. İris ve siliyer cisim kistleri, göz içi tümörleri c. Vitre boşluğuna silikon yağı veya gaz verilmesi d. Uveal efüzyon e. Prematüre Retinopatisi (Evre V) f. Sekonder glokom ile ilişkilendirilebilen konjenital anormallikler PRİMER AÇIK AÇILI GLOKOM Açık ön kamara açısıyla birlikte glokomatöz optik sinir başı hasarı ve görme alanında anormallikle karakterize, erişkinlerde görülen kronik, bilateral sıklıkla asimetrik bir hastalıktır. Retina ganglion hücrelerinde progresif ölüm, nöroretinal rimde incelme, görme alanı kaybı, 21 mm-hg üzerinde intraoküler basınç anahtar özelliklerdir. Risk Faktörleri ve Beraberlikleri: Göz ici basıncı: Artmış GİB glokom icin major risk faktorüdür. Baltimore calışmasının sonucu yükselen GİB ile PAAG prevalansının arttığını göstermektedir (19). Yaş: Gösterilen prevalans ve insidans şekilleri artan yaşın glokom için önemli bir risk faktorü olduğunu gösterir.

15 Irk: Afrikalı, Afrikalı-Amerikalı ve Afrikalı-Karayipli kişiler daha yüksek PAAG riski taşımaktadır. Cinsiyet: Yapılan çalışmalar göz önüne alındığında, PAAG gelişimi için cinsiyetin major bir risk faktörü olduğu söylenemez. Genetik: Aile hikayesi pozitif kişilerde prevalans oranı 5-20 kat artmaktadır. Myopi: Uzun zamandan beri PAAG ile artmış bir risk faktörü olarak ilişkilendirilmiştir (20). Sistemik Hastalıklar: Diabetes Mellituslu hastalarda ve sistemik hipertansiyonda PAAG sıklığı daha fazladır. Diabetli hastalarda optik sinir başı mikrosirkülasyonu, sistemik hipertansiyonda ise perfüzyon bozulmuştur. Klinik Belirti ve Bulgular PAAG, sinsi ve yavaş ilerleyen bir hastalıktır. Çoğu zaman asemptomatiktir. Duyarlı kişilerde baş ağrısı ile kendini gösterebilir. Hafif kornea ödemine bağlı ışıktan rahatsız olma, ışık etrafında renkli halkaların görulmesi ve geçici bulanık görüşe neden olabilir. Bazı olgular da görme alanı kaybı ile başvururlar (21). PAAG da GİB 21mm-Hg nın üzerindedir. Bazı olgularda 40mm-Hg, hatta 60mm- Hg ya kadar çıkabilir. Optik disk çukurluğunda artış hastalık için karakteristiktir. Çukur/disk oranının 0,5 in üzerinde olması glokom icin özellikli klinik bulgu kabul edilir. Nöroretinal kenarda incelme, optik disk damarlarında nazala doğru kayma, bu damarların disk üzerinde seyrederken kıvrılmaları ve dirseklenmeleri, optik disk kenarında mum alevi tarzı kanamalar ve görme alanında glokomatoz defektler diğer bulgulardır (22). SEKONDER AÇIK AÇILI GLOKOMLAR Sekonder açık açılı glokomda ön kamara açısı en az 270 de açıktır. Birçok sekonder glokom tipinde, hem sekonder açık açı hem de açı kapanması glokomuna yol açan patomekanizmalar birlikte görülür. Kombinasyon sayısı çok yüksek olduğu için, her olguda bireysel değerlendirme gereklidir.

16 PRİMER AÇI KAPANMASI Açı kapanması, iridotrabeküler temasın (İTT) varlığı ile tanımlanır. Gonyoskopi, İTT nin belirlenmesinde standart teknik olarak kullanılmaktadır. Primer Açı Kapanması, ön segmentte yığılmanın bir sonucudur ve bu bağlamda, genellikle, ön segment boyutları ortalamadan daha küçük olan gözlerde oluşur. Patolojik açı kapanması, yükselmiş GİB ya da periferik arterior sineşi ya da her ikisiyle birlikte İTT varlığı ile tanımlanır. SEKONDER AÇI KAPANMASI Sekonder açı kapanmasında patogenez birden fazla basamaklıdır ve altta yatan hastalığa göre değişir. Tanım olarak, akut açı kapanmasında kamara açısı (geri dönüşlü olabilecek şekilde) iridotrabeküler temas nedeniyle kapanır; buna karşılık, kronik sekonder açı kapanması, periferik anterior sineşi nedeniyle geri dönüşlü değildir(3). PRİMER KONJENİTAL GLOKOM/ÇOCUKLUK ÇAĞI GLOKOMU İzole trabekülodisgenez primer konjenital glokomun en yaygın tipidir; ancak genel olarak, yaklaşık 10.000 doğumda 1 olmak üzere, ender görülen bir hastalıktır. Ağır görme yetersizliği yaygındır. Erken tanı ve uygun tedavi görme sonuçlarında çok büyük fark oluşturabilir. Cerrahi tedavi gereklidir. (10) OKÜLER HİPERTANSİYON OHT tanımı, ilk kez 1924 yılında Elshnig tarafından yapılmıştır(23). Yapılan muayenelerde, glokoma özgü OSB değişiklikleri veya görme alanı(ga) kaybı olmamasına rağmen GİB in farklı zamanlarda yapılan en az iki ölçümde 21 mm-hg ve üzerinde bulunması ve gonyoskopik incelemede açının açık olması ile tanı konulmaktadır. Glokomatöz optik sinir hasarı ve retinal vasküler olay gelişimi için riskli bir durumdur (24,25). Glokomatöz hasar olmadan GİB in yüksek ölçülmesi, 40 yaş ve üzerindeki populasyonda %4-7 oranında değişmektedir. Çoğu yaş grubunda kadınlarda prevalans daha yüksektir ve her iki cinste de yaşla prevalans artmaktadır. Her GİB yüksekliği, glokomatoz değişikliğe neden olmayabileceği gibi, düşük GİB olmasına rağmen

17 antiglokomatoz ilaç kullanım gerekliliği ortaya çıkabilmektedir. Bu nedenle tanı anındaki risk faktörleri ile takipte dikkat edilecek parametreler önem kazanmaktadır. OHT de, özellikle 30 mm-hg nın üzerindeki GİB düzeyleri optik sinir hasarı için yüksek risk oluşturmaktadır. Demirel ve ark. ları, OHT tanısı konmuş bireylerde glokomatoz GA kaybının yıllık insidansının %1,2 olduğunu belirtmişlerdir (26). Quigley ve ark. ları ise yaptıkları prospektif bir çalışmada 647 OHT li gözun 6 yıllık takibi sonucunda PAAG gelişme insidansını %10,5 olarak bildirmişlerdir. İleri yaş, sinir lifi tabakası hasarı, baslangıç GİB değerinin 30 mm-hg dan yüksek olması, disk kresenti ve disk anormalliği varlığının glokomatoz görme kaybı ve GA hasarı için risk faktörü olduğunu belirtmişlerdir (27). OHT hastalarında glokomun ortaya çıkışını geciktirme veya önlemede topikal antiglokomatoz ilaç tedavisinin etkinliğini belirlemek amacıyla tasarlanmış cok merkezli, randomize, prospektif bir klinik çalışma olan Oküler Hipertansiyon Tedavisi Çalışması na (OHTS) 40-80 yaş arası 1636 hasta dâhil edilmiştir. OHTS grubu sonuçlarında, 24 mm-hg ve üzerinde GİB e sahip OHT olgularının 5 yıllık izleminde antiglokomatöz ilaç kullananlarda %4,4, kullanmayanlarda %9 oranında PAAG geliştiği ve tedavi edilenlerle kontroller arasındaki farkın zamanla arttığı görülmüştür. PAAG gelişimiyle ileri yaş, daha büyük optik C/D oranı, GA testinde daha büyük patern standart sapma (PSD) değeri ve daha yüksek GİB değeri ilişkili bulunurken, en güçlü ilişki ince SKK ile kurulmuştur (28). Bu çalışmada, ileri yaş, Afrikalı Amerikan ırk, erkek cinsiyet, hipertansiyon, kalp hastalığı varlığı PAAG gelişimi için risk faktörü olarak belirtilirken, aile öyküsünün PAAG gelişmesi için risk faktörü olmadığı sonucu ortaya çıkmıstır. Ancak yapılan farklı çalısmalarda, PAAG gelişimi için aile öyküsünün önemli bir risk faktörü olduğu bildirilmiştir (29,30). Oküler hipertansif hastalarda, SKK nın normal popülasyon ve glokomlu hastalara göre daha yüksek olduğu bildirilmektedir (31,32). Goldmann aplanasyon tonometrisi ile GİB ölçümlerinde kornea kalınlığına bağlı yanlış yüksek ya da düşük ölçümlere engel olmak için ölçülen değerde kornea kalınlığına göre bir düzeltme önerilmektedir. Ancak, bu düzeltme oranı çesitli calısmalarda farklılık göstermektedir. Doughty ve Zaman, SKK 535 μm den her 50 μm fark icin 2-3 mm-hg düzeltme yapılmasını önerirken, Ehlers ve

18 ark. ları bu oranı 70 μm de 5 mm-hg olarak belirtmişlerdir (33,34). Teorik olarak Goldmann aplanasyon tonometrisi, 520 μm de doğru ölçüm vermektedir. David ve ark. larının glokom hastalarında 4 yıllık periyotta retinal ven tıkanıklığı insidansını değerlendirdikleri prospektif çalışmada oküler hipertansif hastaların retinal ven tıkanıklığı insidansı, glokomlu hastalarınkine benzer ve normal populasyondan belirgin olarak yüksek bulunmuştur (35). Optik sinir başı fotoğrafları ile takip daha objektif bir değerlendirme sağlamaktadır. HRT ve OCT gibi cihazlar, hastaların takibi ile glokom ilerleyişini saptamada yardımcı olmaktadır. 2.4. HASTA MUAYENESİ VE TANI KOYMA 2.4.1. Göz İçi Basıncı GİB ölçümleri, aletler arasındaki kalibrasyon ve kişisel ölçüm farklılıklarına, GİB i ölçülen kişinin o anki sistemik kan basıncı, kalp atım hızı, solunum ritmi, vücut pozisyonu gibi birçok faktöre bağlı olarak değişkenlik göstermektedir (36). Görünüşte çok basit gözüken GİB ölçümünün arkasında, elde edilen GİB rakamlarını ve buna bağlı kararları değiştirebilecek pek çok önemli faktör yatar. Whitacre ve Stein -30mm-Hg den +24 mm-hg ya kadar değişebilen aralıkta, GİB değişkenliğinin 45 parametreden etkilenebileceğini ileri sürmüşlerdir (37). GİB ölçümünde kullanılan aletlerin güvenilirlikleri yanı sıra uygulama kolaylıklarına sahip olmaları, standart pozisyon dışında da kullanılabilir özellik taşımaları, her yaş için uygulanabilir olmaları, uygulayıcı deneyimine bağlı olmamaları, hasta uyumluluğunun yüksek olması gibi özellikleri bulundurmaları arzu edilir. GİB Ölçüm Yöntemleri GİB ölçümüne tonometri bu amaç için kullanılan cihazlara da tonometre adı verilmektedir(38). Günümüzde yaygın olarak bilinen tonometreler aşağıdaki gibidir. Schötz Tonometresi: Bu tonometre hem ucuz, hem de kolay kullanımlı olup günümüzde nadiren kullanılmaktadır(şekil 5).

19 Şekil 2.5. Schötz Tonometresi Goldmannn Aplanasyon Tonometresi: Aplanasyon tonometresi, birim alan başınaa uygulanann gücü ölçmektedir. Bu cihaz oftalmologlar tarafından kullanılan en popüler tonometree olup, en kesin ölçümler yine bu tonometre ile elde edilmektedir(şekil 6). Şekil 2.6. Goldmann Aplanasyon Tonometresi Perkins Tonometresi: Taşınması kolay ve küçük olan bu tonometre yatalak ve ya anestezi almış hastaların göz içi basınçlarının ölçülmesinde hayli kullanışlıdır. Tono-Pen Tonometresi: Elde tutularak kullanılan, pillee çalışan, küçültülmüş, taşınabilir bir tonometredir. Pnömatik Tonometre: Goldmann aplanasyon prensibini kullanan bir non-kontakt uygulamasınaa bir cihazdır. Oküler rijiditeden etkilenmeyen, korneal anestezi ve flouresein

20 gerek kalmadan göz içi basıncı ölçümü yapabilen pratik, risksiz ve güvenilir bir alettir. Oftalmolog olmayanlar tarafından yapılan kitle taramalarında özellikle faydalıdır. Pascal Dinamik Kontur Tonometri (DCT): Pascal DCT; biomikroskoba asılmış, GAT a benzeyen bir cihaz olup, göze sadece sabit bir kuvvetle (1 g/9.81 mn) temas eder. Pulsatil GİB i direkt ve sürekli yani dinamik olarak ölçer. Santral kornea kalınlığından etkilenmez ya da bazı çalışmalarda bildirildiği gibi çok az etkilenir (39,40). Manometri: Manometri invaziv bir girişimdir ve gözün içindeki basıncı ölçer. Gerçek değeri verir ve bu değer kornea ve sklera gibi gözün duvarlarındaki özelliklerden etkilenmez. Diğer bir alternatif ise vitreus içinde ölçümdür. Günlük pratikte kullanımı imkansızdır denebilir (41). 2.4.2. Gonyoskopi Gonyoskopi, kapsamlı yetişkin göz muayenesinin önemli bir parçasıdır ve glokom hastası olduğundan şüphelenilen ya da glokom hastası olan kişiler için zorunludur. (42, 43). Gonyoskopinin amacı ön kamara açısının topografisini belirlemektir. Ön kamara açısı içinde onden arkaya doğru 4 temel yapı ayırt edilmektedir. 1-Schwalbe hattı: Bu yapı descement zarının periferik sonlanmasıdır. 2-Trabekülum: Bu süngerimsi doku aköz dışa akımının esas yolunu oluşturur. 3-Sklera mahmuzu: Skleranın iç yapısında dairesel liflerin izdüşümü tarafından oluşturulur. 4-Siliyer cisim bandı: Sklera mahmuzunun hemen arkasında yerleşmektedir. Açı detaylarının iyi seçilebilmesi için biyomikroskopik indirekt gonyoskopi en uygun yöntemdir. En sık kullanılan kontakt lensler Goldmann ın üç aynalı kontakt lensi ve Zeiss ın dört aynalı kontakt lensidir. Goldmann lensinin küçük aynası 360 derece çevrilerek tüm açı incelenebilir. Zeiss gonyolensinin dört aynası ile aynı anda tüm açıyı incelemek mümkündür (44).

21 2.4.3. Perimetri Görme alanı testi, glokom tedavisinde tanı ve izleme aşamalarının zorunlu bir parçasıdır. Görme fonksiyonu kaybı yaşam kalitesindee kayıpla ilişkilendirilmektedir ve bu nedenle, her hastanın görme alanı kaybının bilinmesi her zaman gereklidir. Büyük, kontrollü, randomize glokom tedavisi çalışmalarında,, hastalığın ilerlemesinin, normal göz içi basıncı düzeylerinde bile yaygın olduğu gösterilmiştir. Bu nedenle tek başınaa tonometri, GİB ne olursa olsun, glokom hastalarının izlenmesi için asla yeterli değildir; aynı zamanda perimetri de yapılmalıdır (45). Glokom tedavisinde statik bilgisayarlı perimetri tercih edilmelidir. Humphrey Alan Analizörü ve Octopus perimetresi Avrupa da enn yaygın olarak kullanılan ikii SOP(standart Otomatik Perimetri) perimetresidir. Şekil 2.7. Görme Alanı Test Sonucu Örneğii

22 2.4.4. Optik Sinir Başının Değerlendirilmesi OSB nin Oftalmoskopik Olarak Değerlendirilmesi OSB nin oftalmolojik muayenesi en iyi stereoskopik olarak, mümkünse pupillada midriyazis sağlanarak biyomikroskopta direkt ya da indirekt fundus lensleriyle yapılır. OSB ve retinal sinir lifi tabakasının oftalmoskopik klinik değerlendirmesinde: Nöroretinal rimin şekli ve genişliği Retinal sinir lifi tabakasının değerlendirilmesi Optik disk hemorajileri Optik disk boyutu (Dikey disk çapı) Rim genişliği Retinal Sinir lifi tabakası kalınlığı gözden geçirilmelidir (3, 46-48). OSB nin Değerlendirilmesinde Kullanılan Testler 1. Heidelberg Retina Tomografisi (HRT): Lazer taramalı bir konfokal oftalmoskoptur. Optik sinir başının 3 boyutlu yüzey topografyası ile birlikte niceliksel optik sinir başı ölçümü sağlar.(49, 50) 2. Sinir Lifi Analizoru (NFA): Lazer taramalı bir polarimetredir. 3. Optik Koherens Tomografi (OCT): OCT, dokuların kesitsel görüntülenmesinde yüksek çözünürlük sağlayan bir yöntemdir. Görüntülemelerin fiziksel temeli çeşitli dokuların ince yapıları arasındaki optik yansıma farklılıklarına dayanır. 2.5. GLOKOM EPİDEMİYOLOJİSİ VE ETİYOPATOGENEZİ 2.5.1. Epidemiyoloji Glokom RSLT hasarı ile OSB de ilerleyici çukurlaşma yapan GA defektleri ile karakterize bir grup kronik optik nöropatidir. Dünyada yaklaşık 66,8 milyon kişinin glokom hastalığı vardır ve bunların yaklaşık %10 u veya 6,6 milyonun kör olabileceği tahmin edilmektedir (51). PAAG en sık görülen formudur ve dünyada 33,1 milyon kişi bu hastalıktan etkilenmektedir(52).

23 Glokom geri dönüşümsüz körlüğün önde gelen sebeplerinden birisidir ve tüm körlüklerin %14 ünden sorumludur (53). Glokom tüm dünyadaki körlük nedenleri arasında diabetten sonra ikinci sıradadır (51). Gelişmiş ülkelerde dahi glokomlu kisilerin sadece %50 sinin tespit edilebildiği gösterilmiştir (54). Farklı toplumlarda yapılan çalışmalarda 40 yaş ve üzeri nüfusta primer açık açılı glokom (PAAG) prevalansının beyaz ırkta %0,4 ile %3,3, siyah ırkta ise %4,7 ile %8,8 arasında değiştiği gösterilmiştir (56-58.). Açık açılı glokom gelişmiş ülkelerde 40 yaş ve üzeri popülasyonun %1,7 sini etkilemektedir (59). 60 yaş altında %1 civarında görülme sıklığı olan bu klinik durum, 60 yaş üzerinde daha yüksek oranlara çıkmakta ve 70 yaş ve üzerinde olan insanların %5 ini etkilemektedir (60). PAAG nin sıklığı yaşla birlikte artar. Melbourne çalışmasına göre 5 yıllık PAAG insidansı 40-49 yas arası %0.5 iken, 80 yaş ve üstünde %11 e çıkmaktadır (61). Afrika kökenli Amerikalılarda yapılan bir çalışmaya göre ise 40-49 yasları arasında %1.2 olan prevalans, 80 yaş üstünde %11.3 olarak saptanmıştır (62). 2.5.2. Etiyopatogenez Glokomatöz optik nöropati erken glokomatöz çanaklaşma, akson ve glial hücrelerin kaybıyla oluşur. İlerlemiş glokomda doku harabiyeti artar, kribriform tabakanın arkasına yayılır ve lamina arkaya doğru çöker. Optik sinirin iç ve dış faktörlerden etkilenmesi sonucu glokomatöz optik nöropati oluşur. GİB yüksekliği glokomatöz optik nöropati gelişiminde majör risk faktörlerinden birisidir. Fakat yapılan çalışmalarda glokomatöz optik sinir harabiyeti görülen olguların %20 sinde hiçbir zaman GİB in normal değerlerin üzerinde olmadığı saptanmıştır. GİB artışı dışındaki faktörler de glokomatöz hasara katkıda bulunmaktadır. Bu konuda çeşitli teoriler ortaya atılmıştır (63). Mekanik Teori 18. yüzyıl ortalarında Müller tarafından ortaya atılmıştır. Bu teoride glokomdaki nöron ölümünün GİB artışı ile oluşan kompresyon nedeniyle gerçekleştiği savunulmuştur. Lamina kribroza, optik sinir liflerinin içinden geçerek gözü terk ettiği porlar içermektedir. Bu deliklerin çapları üst ve alt kutupta daha büyüktür ve daha az miktarda

24 kollajen bağ dokusu içerir. Yüksek GİB ile skleral duvarda gerilim oluşur ve skleranın bir uzantısı olan lamina kribrozanın her bölgesi bu gerilime eşit yanıt veremez. Bu nedenle glokomda artan basınca karsı direnç üst ve alt kutuplarda daha zayıftır ve sinir harabiyeti önce bu bölgelerde baslar. Üst ve alt kutuplarda daha geniş olan deliklerden geniş çaplı sinir lifleri geçmektedir ve bu bölgelerde kollajen desteği daha az olduğu için lamina kribrosada distorsiyon gelişir ve çukurlaşma oluşur. Retinal gangliyon hücrelerinin yaşaması için Brain Derivated Nörotropik Faktör (BDNF) gibi aksonal büyüme faktörlerine direkt olarak ihtiyaç duyulmaktadır (64). Lamina kribrosada olan baskı sonucu lateral genikulat nükleustan olan aksoplazmik retrograd akım bloke olur ve bu büyüme faktörlerinin yokluğu söz konusu olur. Bu yoksunluk sonucu glokomatöz optik atrofi gerçekleşmektedir (65-68). OSB nin basınca olan duyarlılığının sinir dokusunun yapısal karakterine bağlı olduğu belirtilmiş (69). Lamina kribroza strese cevap verme yeteneği olan bir dokudur ve GİB in değişimine göre kollajen tipleri ve elastin miktar ve yapısını sentez ve/veya parçalama ile değiştirir. Bu olayın artan GİB e karşı koruyucu olduğu ve bu cevabın herkeste mevcut olmadığı gösterilmiştir (70). Bu teori, neden değişik olguların farklı GİB değerlerinde, farklı hasarlar geliştirdiğini açıklamaktadır. İskemik Teori Uzun süre mekanik teori kabul görmesine rağmen 1920 lerde vasküler teori, mekanik teori ile açıklanamayan düşük tansiyonlu glokom olgularını açıklamak üzere gündeme gelmiştir. Bu teoriye göre OSB nin perfüzyonun bozulması, anormal vasküler rezistans, sistemik hipotansiyon gibi faktörler glokomatöz optik nöropati gelişiminde etkili faktörlerdir. Perfüzyon basıncı retinal arter ve venler arasındaki basınç farkını ifade etmektedir, bu da pratik olarak sistemik arteryel basınç ile GİB arasındaki farka eşittir. Perfüzyon basıncının artması oküler kan akımını arttırırken vasküler direncin artması oküler kan akımını azaltmaktadır. Sistemik hipotansiyon durumlarında ise oküler kanlanma azalmaktadır. Retinal dokulardaki kan akımı, santral sinir sisteminde olduğu gibi sempatik sinir sisteminden bağımsız olarak otoregülasyon adı verilen lokal (nitrik oksit, prostoglandinler, endotelin ve renin-anjiyotensin sistemi) ve metabolik faktörlerle idare edilir. Sağlıklı bir gözde GİB in 30-35 mm-hg değerlerine kadar otoregülasyon normal

25 bir şekilde sürer (71). Retinal dolaşımda bu lokal faktörlerin başlıca üretim yerleri kapiller endotel hücreleridir. Endotel hücreleri çeşitli trombosit ürünleri, hormonlar ve otakoidler salarlar. Bunlar içinde endotelin-1, çok kuvvetli bir vazokonstrüktör olup, fosfolipaz C yi aktive ederek hücre içi kalsiyum miktarını arttırır. Endotelin-1, perisitleri kontrakte ederek periferik vasküler direnci arttırır. Glokom olgularının migren ve Reynaud Fenomeni gibi hastalıklarla sıklıkla beraber görülmesi, etiyolojide vazospastik bir komponentin de rol oynayabileceğini düşündürmektedir (72). Apoptozis Glokomlu olgularda yapılan çalışmalarda gangliyon hücrelerinde programlanmış hücre ölümü olan apopitoz gerçekleştiğini gösteren bulgular mevcuttur. Retina gangliyon hücrelerinin büyüme faktörü korpus genikulum lateraladen gelen nörotropik faktördür. Bu faktörün lamina kribroza düzeyinde bloke olması ve düzeyinin düsük olması apoptozisi başlatır. Apopitozis oluşumunu sağlayan nörotoksinlerden bir tanesi olan ve nöron gövdelerindeki kalsiyum kanallarının açılmasını sağlayan glutamat glokom hastaların vitreusunda yüksek düzeylerde saptanmıştır (73). Glutamat aktivasyonu sonucu N-Metil-D-Aspartat salınımı artar ve hücre içi kalsiyum, NO, serbest radikallerin düzeyleri artarak hücre ölümü başlar (74-76). Glokomda erken dönemde olan RSLT harabiyeti ve geç dönemdeki RGH ölümü şimdiye kadar yukarıdaki mekanizmalarla açıklanmaya çalışılmıştır. Bu teorilere dayanarak glokomu tedavi ederken GİB i kontrol etmenin yanı sıra esas olarak apopitozisin önlenmesi ve sinir koruma (nöroproteksiyon) mekanizmasının etkili hale getirebilmesiyle glokomatöz ilerleyiş belki de tamamen durdurulabilir. Şu an glokom tedavisinde yukarıda bahsedilen 3 faktörden sadece birincisi uygulanırken, nitrik oksit sentetaz enzimi ve caspase sistem inhibitörleri, dışarıdan verilecek nöroprotektif destek ve NMDA antagonistleri araştırma aşamasındadırlar (77). 2.6. GLOKOMDA TEDAVİ 2.6.1. Tedavinin Genel Amaç ve İlkeleri Glokom tedavisinin amacı hastanın görme fonksiyonunu ve bu bağlamda yaşam kalitesini sürdürülebilir bir maliyet ile korumaktır. Güçlük, yan etkiler ve bunların yanı

26 sıra birey ve toplum açısından finansal sonuçlar bakımından tedavinin dikkatli bir biçimde değerlendirilmesi gereklidir. Glokom hastalarında tedavi yaklaşımları ve bu konudaki araştırmalar 3 noktada yoğunlaşmaktadır. 1- Göz içi basıncının düşürülmesi 2- Oküler kan akımı bozukluklarının düzeltilmesi 3- Nöron korunması 4- Lokal ve ya sistemik yan etki hiç ve ya az olmalı 5- Hastalık ve hasta uyumu olmalı Görme fonksiyonunu korumada etkili olduğu kanıtlanan tek yöntem GİB in düşürülmesidir (78-81). Oküler kan akımı ve nöroproteksiyon dahil olmak üzere, diğer alanlar araştırılmaktadır. Nöroproteksiyon, sinir hücresi hasarını doğrudan önlemeyi, engellemeyi ve bazı durumlarda geri döndürmeyi hedefleyen tedavi edici bir yaklaşım olarak tanımlanabilir. Glokom hastaları, GİB düzeyleri başarıyla kontrol edilse de kötüleşmeye devam edebilecekleri için, GİB tedavisi dışındaki etkili tedavilere duyulan ihtiyaç yaygın kabul görmektedir. Birkaç bileşik, deneysel glokom hayvan modellerinde nöroprotektif olarak test edilmiş ve pozitif sonuçlar alınmıştır. Şimdiye kadar, hiç biriyle ilgili insanda nöroprotektif olarak değerlendirilebilecek ölçüde- yeterli bulgu elde edilememiştir. Nöroprotektif bir ilaç olan memantin ile yapılan, büyük ölçekli, uzun süreli, randomize bir çalışmanın 2008 yılındaki analizi negatif sonuçlar vermiştir. Topluma dayalı çalışmalardan elde edilen verilerin yanı sıra, perfüzyon basıncının glokomla bağlantılı olabileceğini gösteren kuramsal veriler de bulunmaktadır(81-83). GİB artışı perfüzyon basıncının azalmasına yol açar. Kan basıncı da glokom ile bağlantılı olabilir (84). Ancak glokom hastalarında oküler kan akımı ya da kan basıncını düzenleyerek perfüzyon basıncını artırma şeklindeki tedavi yaklaşımını destekleyen yeterli bulgu mevcut değildir.

27 Glokomda tedavi; Medikal Tedavi Laser Trabeküloplasti Cerrahi Tedavi olarak sınıflandırılabilir. 2.6.2. Laser Trabeküloplasti Argon laser trabeküloplasti ve selektif laser trabeküloplasti ilaçlarla tatmin edici göz içi basıncı düşüşünün sağlanamadığı ya da yaşlılarda olduğu gibi medikal tedaviye uyumun olmadığı hastalarda tercih edilebilir. Burada amaç humör aközün trabeküler ağdan dışarı akımının arttırılmasıdır. 2.6.3. Cerrahi Tedavi PAAG un cerrahi tedavisinde en sık yapılan ameliyat trabekülektomidir. Son yıllarda mitomisin-c ve 5-fluorourasil gibi antimetabolitlerin kullanıma girmesi ile yöntemin başarısı yükselmiştir (84). Trabekülektominin postoperatif hipotoni, katarakt, bleb enfeksiyonu gibi komplikasyonlarından kaçınmak için derin sklerektomi ve viskokanalostomi gibi nonpenetran cerrahi teknikler geliştirilmiştir. Bu yöntemlerde humör aközün gözü terk etmesi için klasik dışa akım yolları kullanılmaktadır. Ön kamaraya girilmemesi trabekülektomi sonucu oluşan komplikasyonları önlerken göz içi basıncı düşüşü trabekülektomi kadar sağlanamamaktadı(85). Diğer cerrahi tedaviler ise suni drenaj shuntları (Ahmed valve, schocket implantı, molteno implantı vs) ve siklodestrüktif prosedürlerdir(8). 2.6.4. Medikal Tedavi İlaç tedavisi glokom tedavisinde genellikle ilk basamak olarak kullanılmaktadır. Medikal tedavi ile kontrol altına alınan olgularda optik sinir başında çanaklaşma ve görme alanı kaybı daha azdır. Tedavi amacı ile topikal ve sistemik ilaçlar kullanılmaktadır. Bu ilaçlar tek başına, sabit veya sabit olmayan kombinasyonlar halinde kullanılabilir. Tedavinin başarısını hastanın

28 tedaviye uyumu, ilaç etkileşimleri, yan etkiler ve birlikte b olan sistemik belirler. hastalıklar Glokomda, medikal tedavinin gelişimi 1875 yılında pilokarpin in keşfi ile başlayıp, günümüzde farklı etki mekanizmalarına sahip birçok ilaçla devamm etmektedir(3). Şekil 2.8. Topikal GİB Düşürücü İlaçların Kullanıma Sunulduğu Yıllar Medikal tedavide kullanılan ajanlar 7 grupta toplanır: 1- Beta blokerler 2- Sempatomimetik ilaçlar 3- Parasempatomimetik ilaçlarr (Kolinerjik ilaçlar) 4- Hiperosmotik ilaçlar 5- Kalsiyum kanal blokerleri 6- Karbonik anhidraz inhibitörleri 7- Prostaglandin analogları

29 2.6.4.1. Beta Blokerler Adrenerjik nöronlar, nöromüsküler sinir sonlanmalarında noradrenalin salgılarlar. Adrenalin reseptörleri üç ana tipte bulunmaktadır: 1. Alfa reseptörleri arteryoller, pupilla dalatatörü ve Müller kasında yerleşmişlerdir. Alfa stimülasyonu, hipertansiyon, midriyazis, kapak retraksiyonu ve aközün dışa akım kapasitesinde artışa yol açar. 2. Beta-1 reseptörleri kalp kasında yer alır ve uyarılmalarıyla taşikardi oluştururlar. 3. Beta-2 reseptörleri bronş kaslarında yerleşmiş olup, stimülasyonlarıyla bronkodilatasyon meydana gelir. Beta blokerler, katekolaminlerle yarışmaya girerek, beta agonistlerin beta reseptörleri üzerindeki etkilerini tersine çeviren ajanlardır; bunlar ya non-selektif ya da kardioselektifdirler. Non-selektif beta blokerler beta-1 ve beta-2 reseptörler üzerinde eşit etkiye sahiplerken, kardioselektif blokerler beta-2 reseptörlerine nazaran beta-1 reseptörleri üzerinde daha etkilidirler. Halihazırda betaxolol glokom tedavisindeki mevcut yegane kardioselektif beta blokerdir. Tüm beta blokerler aköz sekresyonunu azaltarak GİB i düşürürlerken; episkleral venöz basınç, aközün dışa akım kapasitesi veya uveoskleral dışa akım üzerine çok az etkileri vardır. Bu durumun kesin farmakolojik esası hâlâ tam manasıyla anlaşılabilmiş değildir. Bununla birlikte genel nüfusun yaklaşık %10 u bu ilaçlara cevap vermezler. Timolol, pilokarpin ile kombine edildiğinde bu ikinci ilaç sadece günde iki kez kullanılıyor olsa dahi- iyi bir ilâve etki sağlanabilir. Sempatomimetiklerin ilave etkisi, betoksolol ile kombinasyonlarının muhtemel istisnai hali dışında, pek iyi değildir. Beta blokerler, açının durumu ne olursa olsun glokomun bütün türlerinde fayda gösterirler. Sistemik kontrendikasyonlarının bulunmadığı hallerde, primer açık açılı glokom için ilaç seçimi yapılırken sıklıkla ilk tercihi teşkil ederler. Topikal beta blokerlerin kullanımıyla ortaya çıkan en önemli güvenlik kaygısı ilacın nazal mukoza yoluyla emilmesiyle oluşan beta blokajın görülmesidir. Sistemik yan etkilerin çoğu ilacın kullanıma başlanmasından sonraki ilk hafta içinde görülme eğilimi içindedirler(8).

30 Sistemik absorbsiyonu en aza indirmek şunlarla mümkün olabilir: En düşük konsantrasyonun mümkün olduğunca seyrek bir şekilde kullanılması Damla damlatıldıktan sonra yaklaşık 3 dakika boyunca gözleri kapalı tutup, lakrimal kese üzerine parmaklı bası uygulayarak yapılan lakrimal oklüzyon. Bu sayede sadece lakrimal drenaj engellenerek sistemik emilim azaltılmakla kalınmaz, aynı zamanda gözilaç temas süresi uzatılarak ilacın etkinliği artırılmış olur. Sadece üç dakika boyunca gözleri kapalı tutmak dahi sistemik emilimde takriben %50 azalmaya sebep olacaktır. Beta-bloker preparatları: a. Timolol: Bir non-selektif beta-1 ve beta-2 blokerdir. Etki süresi 30 dakikada başlar, 2 saatte zirve noktasına ulaşır ve 24 saat boyunca devam edebilir. Günde iki kez %0,25 veya %0,5 dozajında kullanılır. Timolol, başlangıçta GİB de dramatik bir düşüş sağlasa da, takip eden günlerde bu etkisi bazı hastalarda azalış gösterir. Bununla birlikte çoğu hastada ilaç aylar boyunca etkili olsa da, GİB de hafif bir yükselme eğilimi vuku bulabilir. b. Timolol-LA: Timolol un günde bir kez kullanım için hazırlanmış uzun etkili preparasyonudur. Yegane sakıncası 5 dakikaya kadar uzayabilen geçici görme bulanıklığı oluşturmasıdır. c. Betaksolol: Nisbi bir kardioselektif beta-1 blokeri olduğundan, akciğer hastalarında timolola nazaran daha güvenle kullanılır. İlaç 30 dakikada etki gösterir, etkisi iki saatte zirveye varır ve oniki saat süreyle devam eder. Günde iki kez %0,5 dozajında kullanılır. GİB i düşürmede timolola nazaran hafifçe daha etkili olsa da GA yı korumadaki etkisi daha üstünmüş gibi görünmektedir. d. Levobunolol: Non-selektif beta-1 ve beta-2 blokeridir. Etkisi 1 saat içinde başlar, 2-6 saat arasında zirveye ulaşır ve 24 saat süreyle devam eder. GİB i düşürmede timolol kadar etkili olup, genellikle günde birkez %0,5 dozajında verilmesi yeterlidir.