Migren Tedavisi Migraine Treatment

jans 2015; 3(3): 107-117 REVIEW Migren Tedavisi Migraine Treatment M. Yaman 1, S. Oruc 1 Özet Başağrısı önemli sağlık sorunudur. Öyle ki hayatı boyunca başağrısı çekmeyen insan yok gibidir. Nöroloji polikliniklerinde ise en sık başvuru nedeni başağrısıdır. Epizodik başağrısı ve yanında eşlik eden nörolojik semptomlarla seyreden migrenin tedavisi nöroloji pratiğinde bilinmesi gereken konuların başında yer alır. Migren tedavisi atak tadavisi ve profilaktik tedavi olarak ikiye ayrılmaktadır. tak tedavisinde analjezikler, triptanlar, ergotaminler, antiemetikler yaygın kullanılır. cil serviste atak tedavisi amacıyla parenteral yoldan daha güçlü ajanlarla müdahale etmek gerekebilir. Migren profilaktik tedavisi için iyi etkili ve kanıtı olan ilaçlar; β-blokerler, kalsiyum kanal blokerleri, antiepileptik ilaçlar, antidepresanlar, Seratonin antagonistleri ve NSI ilaçlardır. Son yıllarda kronik migrende botilinum nörotoksin tip başarıyla kullanılmaktadır. Menstrual migren, gebelikte migren ve çocukluk çağındaki migrenlere spesifik yaklaşım gerekmektedir. nahtar sözcükler: Basağrısı, Migren, tak tedavisi, Profilaktik tedavi Summary Headache is an important health problem. There is no one who has not experienced the headache throughout her/his life. The most common complaint of patients who are admitted to the neurology polyclinic is headache. Episodic treatment of migraine headache and accompanying neurological symptoms should be well known in the neurology clinics. Migraine therapy is divided into two types of treatments; attack and prophylactic treatments. The use of analgesics, triptans, ergotamines, antiemetics is common in the attack treatment of migraine. Intervention with stronger agents parenterally may be required in order to perform the attack treatment in the emergency service. Efficient drugs with proven effects for the migraine prophylactic therapy are β-blockers, calcium channel blockers, antiepileptics, antidepressants, serotonin antagonists and NSIDs. Recently, botulinum neurotoxin type has been successfully used in the chronic migraine therapy. There should be specific approaches for menstrual migraine as well as migraine in pregnancy and childhood. Keywords: Headache, Migraine, ttack treatment, Prophylactic treatment Giriş İnsanoğlunun hayatı boyunca en önemli sağlık sorunu ağrı, ağrılar içinde de en sık başağrısı dikkati çekmektedir. Bir semptom olarak Başağrısı insanlık tarihi kadar eskidir. Tarih öncesi döneme ait olan delinmiş insan kafa kemiklerinin (trepanasyon) bir kısmının başağrısı nedeniyle tedavi maksatlı yapıldığı kabul edilmektedir. 1 fyon Kocatepe University Medical Faculty, Department of Neurology, fyonkarahisar e-mail: yaman.md@gmail.com Başağrısı, var olduğundan beri insanoğlunun en önemli sağlık sorunlarından bir tanesi olmuştur. Eski Sümer, Mısır, Mezopotamya, nadolu ve Eski Sümer, Mısır, Mezopotamya, nadolu ve Roma medeniyetlerinde başağrısı ile ilişkili kayıtlar bulunmaktadır. Hastalık, hem insanlık tarihi kadar eski hem de halen çok sık görülen hastalıklardan bir tanesidir. Öyle ki hayatı boyunca başağrısı çekmeyen insan yok gibidir. Başağrıları nörolojik hastalıklar yanında sistemik hastalıklarda da görülen önemli bir semptomdur(1). Tıbbın diğer dallarında olduğu 107

jans 2015; 3(3): 107-117 gibi hastalıklara global bir bakış atmak için sınıflandırma önemlidir. Bugün tüm dünyada Uluslararası Bugün tüm dünyada Uluslararası Başağrısı Derneği International Headache Society (IHS) nin sınıflaması kullanılmaktadır. Bu dernek tüm dünyadan, klinisyen ve araştırmacılardan oluşan bir komite oluşturarak The International Classification of Headache Disorders (ICHD) adında tüm başağrılarını ve bunların tanı kriterlerini içeren sınıflama yayınlamaktadır. İlkini 1988 de, ikincisini 2004 te ve son olarak ICHD-3 beta versiyon adında 2013 yılında yayınlamıştır (2). IHS sınıflama sisteminde başağrıları başlıca iki grupta ele alınmıştır; primer başağrısı bozuklukları (1.-4. Kategoriler)(Tablo 1) ve sekonder başağrıları (5.-14. Kategoriler). Ben bu yazımda ICHD-3 beta versiyon sınıflamasına göre hekimlerin en çok muhatap olduğu primer başağrıları içinden migren başağrılarının tedavilerini konu edineceğim. Tablo 1: Uluslararası Başağrısı Topluluğu (IHS) ICHD-3 beta versiyon (2013) sınıflama sisteminde primer başağrısı bozuklukları 1. Migren 1.1 1.2 1.3 1.4 1.5 1.6 urasız migren uralı migren Kronik Migren Migren Komplikasyonları Olası migren Migrenle ilişkili epizodik sendromlar 2. Gerilim tipi başağrısı 2.1 2.2 2.3 2.4 Seyrek epizodik gerilim tipi başağrısı Sık epizodik gerilim tipi başağrısı Kronik gerilim tipi başağrısı Olası gerilim tipi başağrısı 3. Trigeminal otonomik sefalaljiler 3.1 3.2 3.3 3.4 3.5 Küme başağrısı Paroksizmal hemikranya Kraial otonomik semptomlarla giden kısa süreli nevraljiform başağrıları Hemikrania Kontünia Olası trigeminal otonomik başağrısı 4. Diğer primer başağrıları 4.1 4.2 4.3 4.4 4.5 4.6 4.7 4.8 4.9 4.10 Primer öksürük başağrısı Primer egzersiz başağrısı Cinsel etkinlikle ilişkili primer başağrısı Primer gökgürültüsü başağrısı Soğuğun tetiklediği primer başağrısı Dışardan basınç ile ilişkili primer başağrısı Primer saplanıcı başağrısı Nummular başağrıları Hipnik başağrısı Yeni günlük ısrarlı başağrısı M. Yaman and S. Oruc Başağrısı sendromları içinde verimliliği düşüren en önemli hastalık olan migrenin IHS sınıflamasına göre bugün 19 alt tipi tanımlanmıştır (Tablo 2). Migren insanlık tarihi kadar eski bir hastalık olmakla beraber MS 200 yıllarında Galen'in kullandığı Grekçe kökenli "hemicrania" kelimesinden türediği kabul görmektedir. Tüm başağrılar içinde ikinci sıklıkta olmasına rağmen hekime en sık başvuru nedenidir(3). Ülkemizde bir yıllık tahmin edilen kesin ve olası migren prevelansı %28.8 olarak belirlenmiştir(4,5). Migren etkili bir şekilde tedavi edilmelidir, çünkü Dünya Sağlık Örgütünün (DSÖ) iş gücü kaybına neden olan hastalıklar arasında yer almaktadır. Hastalık ataklarla seyrettiğinden dolayı belki de tedavisinde en önemli üzerinde durulacak konu atakları tetikleyen faktörleri tanıyıp, onlara maruziyeti gidermek olmalıdır. Bu faktörler yaklaşık 20 kadar olup her biri her hastada tetikleyici olmayıp bazı faktörlerin bazı migrenlilerde tetikleyici özelliğe sahip olduğu bilindiğinden migren hastası kendisinde hangi faktörün başağrısını tetiklediğini bilerek onlardan mümkün olduğunca uzak durmakla tedaviye başlanması tavsiye edilir Tablo 3 (6). Migren başağrısı tedavisinde iki amacımız olabilir. birincisi başağrısı atağında mümkün olan en kısa sürede ağrıyı giderip hastayı normal hayata döndürmek, ikincisi başağrısı sıklığı ve şiddetini azaltmaktır. MİGREN TK TEDVİSİ Migrenin atak tedavisinin başarılı sayılması şu kriterleri karşılaması ile mümkün olduğu kabul görmüştür. Tedaviden 2 saat sonra başağrısının kesilmesi ve hissedilir düzeyde azalması. Üç atağın ikisinde tutarlı etki Tedaviden 24 saat sonra baş ağrısının tekrarlamaması ve daha fazla ilaca gereksinim olmaması. 108

Migraine Treatment jans 2015; 3(3): 107-117 Tablo 2. Uluslararası Başağrısı Topluluğu (IHS) ICHD-3 beta versiyon (2013) sınıflama sisteminde migren alt tipleri 1.1 urasız Migren 1.2 uralı Migren 1.2.1 Tipik auralı migren 1.2.1.1 Başağrısı ile birlikte tipik aura 1.2.1.2 Başağrısı olmadan tipik aura 1.2.2 Beyin sapı auralı migren 1.2.3 Hemiplejik migren 1.2.3.1 ilesel hemiplejik migren 1.2.3.1.1 ilesel hemiplejik migren Tip 1(HM1) 1.2.3.1.2 ilesel hemiplejik migren Tip 2(HM2) 1.2.3.1.3 ilesel hemiplejik migren Tip 3(HM3) 1.2.3.1.4 ilesel hemiplejik migren diğer lokus 1.2.3.2 Sporadik hemiplejik migren 1.2.4 Retinal Migren 1.3 Kronik migren 1.4 Migren Komplikasyonları 1.4.1 Migren Statusu 1.4.2 Enfarkt olmadan persistan aura 1.4.3 Migrenöz enfarkt 1.4.4 Migren aurasının tetiklediği nöbet 1.5. Muhtemel Migren 1.5.1 Olası aurasız migren 1.5.2 Olası auralı migren 1.6 Migren ile ilişkili epizodik sendromlar 1.6.1 Tekrarlayan gastrointestinal rahatsızlık 1.6.1.1 Siklik kusma sendromu 1.6.1.2 bdominal migren 1.6.2 Benign paroksismal vertigo 1.6.3 bening paroksismal tortikollis Tablo 3: Migreni başlatan ve kötüleştiren faktörler Mental ve endojen nedenler Stres Mental gerginlik Hormonal değişiklikler (menstruasyon) Okuma raba kullanmak Yorgunluk Diyet Yiyecekler (özellikle çikolata, peynir, deniz ürünleri, çay kahve) çlık (öğün atlama) lkol Sigara İlaçlar (östrojen, ergotamin, indometazin, nifedipin, dipiridamol) Kronobiyolojik Faktörler Uykusuzluk şırı uyuma Seyehat Çevresel faktörler Koku şırı ışık Gürültü Hava durumu Fiziksel ktivite Fiziksel gayret Seksüel aktivite Öksürme Baş boyun hareketleri Öne eğilmek Boyun hareketleri Kafa travması lçak yastıkta yatmak Eğer atak tedavisi bunları karşılıyorsa etkili kabul edilmektedir (7,8). tak tedavisinde nonspesifik (analjezikler), spesifik (triptanlar, ergotaminler) ilaçlar tek başına ya da birlikte kullanılır. Kombinasyon preperatlar (kodein ve kafein ile) ve antiemetiklerle birlikte daha başarılı olunmaktadır. Bu ilaç gruplarını tek tek anlatacağım ancak burada atak tedavisinde uyulması gereken temel prensiplerden bahsetmek istiyorum. Şöyleki; Başağrısı farkedilir edilmez en kısa sürede tedaviye başlanmalı Kullanılan ilçlar tavsiye edilen yeterli dozlarda alınmalı tak giderici ilaçların etki ve yan etkilerine göre tercih yapılmalı Kişilerin kendisine özel ağrı gidericilerinin olduğu gerçeği unutulmamalı tak giderici tedavi ile birlikte ya da ondan 15 dk önce antiemetik alınması önerilir. naljezikler Hafif veya orta seviye migren için ilk tercih edilen ilaçlar analjeziklerdir. Tablo 4'te analjeziklerin atak tedavisinde kullanım dozları ve yan etkileri görülmektedir. Triptanlar(5-HT1B/1D-agonistler) Triptanlar, hem ilk seçenek olarak hem de analjeziklerin kullanılamadığı ve etkisiz olduğu ataklarda önerilmektedir. Triptanlar, migren ilaçlarıdır ve küme tipi baş ağrısı dışındaki baş ağrısı hastalıklarında kullanılmamalıdır. Bütün triptanların etkisinin kanıtlandığı büyük, plasebo kontrollü çalışmaların meta analizleri yayınlanmıştır (9,10). Triptanlar, 5-HT1B/1D reseptör agonisti etkileri ile CGRP ve diğer nöropeptidlerin salınımını engelleyerek, 109

jans 2015; 3(3): 107-117 M. Yaman and S. Oruc Tablo 4: naljeziklerin akut migren tedavisine ait bir genel bir bakış. Madde Doz (mg) Tavsiye Seviyesi Yorum setilsalisilik sit 1000 Gastrointestinal yan etkiler Ibuprofen 200-800 Gastrointestinal yan etkiler Naproxen 500-1000 Gastrointestinal yan etkiler Diklofenak potasyum 50-100 Gastrointestinal yan etkiler Parasetamol ± kafein 1000 Karaciğer ve böbrek için dikkat Metamizol (oral, IV) 1000 B granülositoz ve hipotansiyon Flurbiprofen 100-300 Gastrointestinal yan etkiler trigeminal kaudal nukleusta uyarıyı azaltarak, damarlarda vazodilatasyonu ve nörejenik inflemasyonu azaltarak etki ederler. Grubun ilk üyesi olan sumatriptan ile yapılan çalışmalarda ataklarda % 80 (sc enjeksiyon) oranında etkili olduğu ve sc (6 mg) verildikten 10 dk, oral (100 mg) verildikten 30 dk sonra ağrının hafiflemeye başladığı bildirilmiştir. Grubun diğer üyelerinde de etkiler bu oranlara yakın (genelde %60-80 etkinlik) olmakla birlikte ayrıştığı özellikleri bilmekte fayda var. Naratriptan ve fravotriptanın etkisi geç başlar ancak uzun sürelidir (ortalama 6-8 saat yarı ömür). Bu özelliklerinden dolayı menstrual migrende tercih sebebi olabilir. Sumatriptan, eletriptan, rizatriptan ve zolmitriptanın etkisi hızlı başlar, ancak etki süreleri daha kısa olduğu için (ortalama 2 saat yarı ömür) rekürrens sıklığı fazladır. Bu haliyle migren atağında hızlıca ağrının geçmesi temel amacımız ise kısa etkili triptanları, rekürrensi önlemek ise uzun etkili triptanlar tercih edebiliriz. yda dokuz defadan fazla kullanımı tavsiye edilmez. uralı migrende triptan kullanımı aura sonunda ağrı başlangıcı aşamasında tavsiye edilmektedir. Baziler migren ve hemiplejik migrende triptan kullanımı kontrendikedir. Migren atağında triptan kullanımının en önemli kısıtlayıcı özelliği vazokonstriktör olmalarından kaynaklanmaktadır. Bundan dolayı arteriyal hipertansiyon (tedavi edilmeyen), koroner kalp hastalığı, serebrovasküler hastalık, Raynaud s hastalığı, hamilelik, emzirme dönemi, 18 yaşın altı ve 65 yaşın üstü, ciddi karaciğer ve böbrek yetmezliğinde kullanılmamalıdır. İkinci kısıtlayıcı özellik ülkemizde bu ilaçların pahalı olmasıdır. Bu özelliklerinden dolayı ülkemizde migren atağında ilk tercih olarak analjeziklerin tercih edildiği bir gerçektir. Triptanlar bazen analjeziklere yanıt vermeyen vakalarda kurtarıcı tedavi olarak da uygulanabilir(11). Ülkemizde bulunan triptan preparatlarının tavsiye edilen dozları ve muhtemel yan etkileri Tablo 5 te görülmektedir. Ergot lkaloidleri Triptanlardan daha eski ilaçlar olmasına rağmen çok az sayıda kontrollu çalışmalar yapılmıştır. 5HT1 ve 2 reseptör aganistik etkisi ve alfa adrenoreseptör bloker etkisi vardır. Ergotamin tartrate in ülkemizde kafein ve parasetamol ile kombinasyon preparatları bulunmaktadır (Cafergot, vmigran). Ciddi vazokonstriktör etkilerinden dolayı bir günde en fazla 4 mg, ayda 6 defadan fazla olmamak kaydıyla maksimum 16 mg ı aşmayacak şekilde kullanılmalıdır. İlaç alımların arasında en az 4 gün olmalıdır. Bu ilaçların çok ucuz olmaları nedeniyle ülkemizde kontrolsüz kullanımı çok yaygındır. Nöroloji pratiğinde yıllar boyu, her gün defalarca alındığını görmekteyiz. Dolayısıyla bu ilaçlarda ilaç aşırı kullanım başağrıları daha hızlı ve daha sık gelişmektedir (9). 110

Migraine Treatment jans 2015; 3(3): 107-117 Tablo 5: Ülkemizde bulunan triptanlara genel bakış Madde Doz (mg) Tavsiye Seviyesi Yorum Sumatriptan Zolmitriptan 25, 50, 100 (oral) 25 (supozituvar) 10, 20 (burun spreyi) 6 (subkutan) 2.5, 5 (oral; dağılmış biçim de dahil) 100 mg sumatriptan bütün triptanlara referanstır. Naratriptan 2.5 (oral) Sumatriptandan daha az ama daha uzun etki Rizatriptan 10 (oral) Eletriptan 20, 40 (oral) 40 mg yeterli olmazsa 80 mg kullanılabilir Frovatriptan 2,5 (oral) Sumatriptandan daha az ama daha uzun etki Not: En sık yan etkileri, ateş basması, kırgınlık, halsizlik, asteni, sersemlik hali, baş dönmesi, bulantı, göğüste basınç, sıkıntı hissi ve ağrı slında triptanlar kadar etkili ilaçlardır, ancak yukarıda sağdığımız kurallara uyulması gerekmektedir. Dihidroergotamin benzer etkide olup ülkemizde bulunmamaktadır. Ergot alkoloidlerinin yan etkileri ve kontrendikasyonları triptanlara benzer ancak daha fazla (ergotizm) ve daha ciddidir(1). Diğer ilaçlar Yukarıda sayılan gruplar dışında migren atağında daha seyrek başvurulan ilaçlar da vardır. Migren ataklarının akut tedavilerinde valproik asitin 300-800 mg IV uygulanmasının etkili olduğuna dair kanıtlar vardır(12). ntiemetikler ntiemetiklerin akut migren ataklarında bulantıyı ve olası kusmayı tedavi etmek için kullanılması önerilir. yrıca atak esnasında gastrointestinal sistem motiletisi azaldığından alınan ilacın emilimi azalmaktadır. ntiemetikler emilimi artırarak atak tedavisne yardımcı olmaktadırlar. Bunun dışında hafif analjezik etkilerinin olduğuna inanılır. ncak bu varsayımı kanıtlamak için ileriye dönük bir plasebo kontrollü çalışma bulunmamaktadır. analjezik etki Metoklopramid te daha fazladır. Yetişkinler ve ergenler için 20 mg metoklapramid tavsiye edilir, çocuklar içinse 10 mg domperidon kullanılmalıdır çünkü metoklopramidin ekstrapiramidal yan etkileri görülebilir. Tablo 6 da migren ataklarında kullanılması tavsiye edilen antiemetikler görülebilir(7). Opioidler, trankilizanlar, klorpromazin ve steroidleri zaman zaman atak tedavisi olarak tercih ediyor olsak ta bu ilaçların etkili olduğuna dair kanıtlar düşük bulunmuştur. Bu ilaçlar ancak ikincil ilaçlar olarak akılda tutulabilir. Benim klinik deneyimim özellikle geçmeyen başağrılarında, hastanın anksiyolitik ilaçlarla hafif sedasyonunu sağlamak etkili olduğu yöndedir. CGRP reseptör antagonistleri: CGRP migren atağında salınımı artan vazodilatatör bir nöropeptidtir. Bu aileden olan Telcegapant daha spesifik olması nedeniyle geleceğe dair umut vaad eden ilaçlar arasında yer almaktadır(13). Migren tağının cil Serviste Tedavisi Migren atağı nedeniyle acil servise gelmiş hasta genellikle oral ilaç ile tedaviyi denemiş ve 111

jans 2015; 3(3): 107-117 M. Yaman and S. Oruc Tablo 6: Migren ataklarının akut tedavisinde tavsiye edilen antiemetikler Madde Doz (mg) Tavsiye Seviyesi Yorum Metoklopramid 10-20 (oral) 20 (supozituvar) 10(İntramüsküler, İntravenöz) B Diskinezi, Çocuklarda ve hamilelerde uygun değil; yrıca analjezik etkisi var Domperidon 20-30 (oral) B Yan etkiler metoklopramidden daha hafif; çocuklara verilebilir Tablo 7: cil serviste migren atağında kullanılabilecek ilaçlar ( Kaynak 7 ve 14 ten ülkemiz şartlarına uyarlanmıştır. İlaç Doz Tavsiye Seviyesi Kanıt Düzeyi Yorum Metoklopramid IM ve IV 10 mg Güçlü naljezik ajanla birlikte verilir Diklofenak IM 50-100 mg C Zayıf Metamizol sodyum IM ve IV 1000 mg Hipotansiyon ve allerji riski Ketorolac IM ve IV 30-60 mg Güçlü Sumatriptan SC 6 mg Güçlü Tramadol IM 100 mg C Zayıf Bulantı kusma Morfin IV C Zayıf Bağımlılık riski Klorpromazin IM ve IV 25 mg C Orta Hipotansiyon, sedasyon ve EPS riski Haloperidol IV 5-10 mg Zayıf Sedasyon ve EPS riski Sodyum Valproat IV 400-1000 mg C Zayıf Propofol IV 0,5-1,5 mg/kg C Zayıf Entübasyon gerekir Prednizon 50-100 mg C Zayıf Migren statusunda önerilir Dexametazon 10 mg C Zayıf Migren statusunda önerilir başarılı olamamıştır. Bu durumlarda ilk tercih edilecek tedavi, parenteral yoldan verilecek etkili ve güvenli bir ilaçtır. Tablo 7 de acil serviste geçmeyen migren atağı için kullanılan ilaçlar ve etkinlikleri bulunmaktadır(14). MİGRENİN PROFİLKTİK TEDVİSİ Migren tedavisinde atak tedavisi en önemli tedavi basamağıdır. Çoğu migren hastası doğru atak tedavi yönetimi ile başağrılarını başarılı bir şekilde tedavi etmekte ve yaşam kalite standartlarını artırabilmektedirler. Özellikle seyrek gelen başağrılarında etkili ve doğru atak tedavisi hastaları memnun etmekte ve profilaktik tedaviye gereksinim duyulmaktadır. ncak, doğru atak tedavilerine rağmen atak sıklığında artma, sık ağrı kesici ilaçlara müracaat etme ya da atak sıklığı az olsa da başağrıları kişinin yaşam kalitesini olumsuz etkiliyor ve verimliliği düşürüyorsa profilaktik tedavi düşünülmelidir. Profilaktik tedaviye başlamak için herkesçe kabul edilmiş endikasyon yoktur. Profilaktik tedaviye giriş kararı hasta ile dikkatlice tartışılmalıdır. İlaçların etkileri, potansiyel yan etkileri, diğer ilaçlar ile etkileşimleri her hasta için ayrı ayrı hesaba katılmalıdır. Her hasta kendi özelinde ele alınması gerekirken profilaktik tedavi başlama kriterlerini yol göstermesi açısından maddeler halinde sıralamak okuyucu için kolaylık oluşturacaktır. Hayat kalitesi; işteki sorumluluklar veya okul devamsızlığı ciddi anlamda sıkıntılıysa tak sıklığı; ayda 2 veya daha fazlaysa Migren atakları akut ilaç tedavisine cevap vermiyorsa Sık, çok uzun, ve rahatsız edici auralar ortaya çıkıyorsa hastaya profilaktik tedavi başlamayı tercih etmemiz uygun olacaktır. 112

Migraine Treatment jans 2015; 3(3): 107-117 Migren profilaktik tedavisi için iyi etkili, dayanıklı ve etkisinin kanıtı olan ilaçlar; betablokerler, kalsiyum kanal blokerleri, antiepileptik ilaçlar, antidepresanlar, Seratonin antagonistleri, NSI ve Botilinum Toksin tip dır(15). Profilaktik ilaçların etki mekanizması:bir çok çalışmada profilakside kullanılan ilaçların etkisinin Migren patogenezinde asıl sorumlu olan kortikal yayılan depresyonun inhibisyonu üzerinden olduğu gösterilmiştir. Bu mekanizma üzerinden profilaktik ilaçlar santral sinir sisteminde migren aktivasyon eşiğinin yükseltilmesi, antinosisepsiyonun artırılması, nörojenik inflemasyonun bastırılması, sempatik - seratonerjik sistemin modulasyonu ve hem santral hem de periferal hipereksitabilitenin azaltılması şeklinde etkiye sahiptirler (4, 16). Kime Hangi tedavi?: Profilakside kullanılan ilaçlar sadece bu amaçla değil, aynı zamanda başka endikasyona sahip ilaçlardır. İlaçların bu özelliğinden dolayı migren yanında komorbid durumu da dikkate alarak ilaç seçimi yapmak en doğru yaklaşım olacaktır. Bazen de ilaçların yan etki ve kontrendike olduğu durumlara göre ilaç tercihi yapmak zorunda kalırız. Örneğin beraberinde depresyonu olan bir hastaya profilaktik tedavi tercihimizi antidepresandan yana kullanırken, astımı olan bir hastada propranolol tercih etmemek gerekir. Tercih ve dışlama sebeplerini ilaçları anlatırken daha ayrıntılı vereceğim. Eğer 3 ay içinde bir aydaki atak sıklığı en az %50 düşürülmüşse migren profilaksisi başarılı kabul edilmektedir. Terapi ölçümü için migren günlüğü son derece yararlıdır. vrupa Nöroloji kademi (EN) klavuzlarında ilk tercih ilaçlar Tablo 8 de gösterilmektedir. Tablo 9 da ise birincil ilaçlar etkisiz ve kontrendike olduğunda Tablo 8: Migrenin profilaktik ilaç tedavisi için önerilen maddeler (ilk tercih ilaçlar) Madder Betablokerler Metaprolol Propranolol veya hastanın komorbid hastalığı nedeniyle birincil ilaçları kullanamadığı durumlarda önerilen ikinci tercih ilaçlar yer almaktadır(15). Migren Profilaksisinde kullanılan ilaçlar β-adrenerjik blokerler: β-blokerler migren profilakside net bir şekilde etkilidir ve betablokerler üzerine birçok randomize plasebo kontrollü çalışmalar yapılmıştır. En iyi bulgular metoprolol ve propranolol de elde edilmiştir. yrıca bisoprolol, timolol, nadolol ve atenolol de etkili olabilir ancak bunlar için olan bulgular metoprolol ve propranololden daha az tatmin edicidir (15, 17). Günlük Doz (mg) 500-200 40-240 Tavsiye seviyesi β-blokerlerin en sık görülen yan etkileri arasında yorgunluk, bitkinlik, ekstremitelerde soğuma, diyare, konstibasyon, gaz, ortastatik hipotansiyon, bradikardi, impotans, sersemlik, kabuslar, depresyon, bellek kaybı ve halusinasyonlar yer almaktadır. Bu grup içinde en eski ve etkili olan propranolol, bronşiyal astım, KOH, Kalsiyum kanal blokerleri Flunarizine 5-10 ntiepileptik ilaçlar Valproik sit Topiramat 500-1800 25-100 Tablo 9: Migren profilaksi için ikinci tercih ilaçlar (etkili olduğu kanıtlanmış, ancak tablo 6 daki ilaçlardan daha az etkili veya daha fazla yan etkilidirler.) Madder Günlük Doz mg) Tavsiye seviyesi mitiriptilin 50-150 B Venlafaksin 75-150 B Naproksen 2X 250-500 B Bisoprolol 5-10 B 113

jans 2015; 3(3): 107-117 konjestif kalp yetmezliği, atriyoventriküler ileti bozuklukları, Raynoyd fenomeni, periferik vaskuler hastalıklar ve kontrol edilemeyen diyabet gibi durumlarda tercih edilmemelidir. bunun yanında taşikardi, tremor, hipertansyon ve panik özellik gibi durumlarda tercih sebebi sayılır. Kalsiyum Kanal Blokerleri Nonselektif kalsiyum kanal blokeri olan flunarizinbirkaç çalışmada migren profilakside etkili olduğunu göstermiştir. Flunarizinin en önemli kısıtlayıcılığı yan etkileridir. Kilo artışı, somnolans, depresyon, ekstrapiramidal belirtiler, ağız kuruluğu ve hipotansiyon sık görülen yan etkiler arasındadır. Flunarizin, β bloker kullanamayan hastalarda tercih edilen ve yaygın kullanılan bir ilaçtır. Grubun diğer bir ürünü verapamil bazı çalışmalarda etkili olsa da kanıt düzeyi düşüktür(18). ntiepileptik İlaçlar ntiepileptik ilaçların nöronal hipereksitabiliteyi azaltarak etkili olduğu gerçeğinden yola çıkarak valproik asit ve topiramatın birden fazla çalışmada migren profilaksisinde başarılı olduğu gösterilmiştir. Bu etkinlik oranı metoprolol, propranolol ve flunarizinenin etkinlik oranları ile kıyaslanabilir düzey olmuştur(19). Bu ilaçlar eşlik eden epilepsi ve bipolar bozukluk durumlarında tercih edilebilir. Migren profilaksi için üzerine çalışılan diğer antiepileptik ilaçlar lamotrigin, gabapentin, Okskarbazepinin etkinliği düşük bulunmuştur. Valproik asitin en önemli yan etkisi genç kadınlarda kilo artışı, hiperandrojenizm ve over kistleridir. Bunun yanında bulantı, kusma, sedasyon, ellerde titreme, saç dökülmesi diğer önemli yan etkilerdir. Karaciğer yetmezliği ve pankreatitli hastalarda tercih edilmemelidir. M. Yaman and S. Oruc Topiramat son yıllarda migren profilaksisinde daha çok kullanılmaya başlanmıştır. Kilo verdirici etkisi bu ilacı diğerlerinden farklı kıldığı için özellikle obez hastalarda ilk tercih olmuştur. Önemli yan etkileri paresteziler, somnolans, bellek kaybı, konsantrasyon güçlüğü ve böbrek taşı oluşumudur(20). İlacın yan etkilerini hastaya anlatmak ilaç uyumunu artıracaktır. ntidepresanlar ntidepresanlar migren profilaksisinde sık başvurulan ilaçlardan bir tanesidir. Toplumumuzda migrenle birlikte anksiyete bozukluğu, depresyon, somatoform bozukluk ve gerilim tipi başağrılarının sık birlikteliği bu ilaçları kullanmamızı gerektirmektedir. Bu grupta tutarlı etkiye sahip tek antidepresan amitiriptilindir. Trisiklik antidepresan olan amitriptilin antidepresan özelliğinden bağımsız etkinliğe sahiptir(21). Tedaviye 10mg/gün gibi düşük dozlarla başlanıp 25-50 mg/gün dozlarına çıkılabilir. mitriptilin migren profilaksisinde etkili bir ilaç olmasına rağmen onun yaygın kullanımını kısıtlayan etken yan etkilerinin fazla olmasıdır. Kilo artışı, sedasyon, kognitif yetmezlik, ağız kuruluğu, ağızda metalik tat, konstipasyon, görme bulanıklığı, üriner retansiyon, ortastatik hipotansiyon ve ileti bozuklukları sık görülen yan etkilerindendir. Bu yan etkiler nedeniyle yaşlı hastalarda önerilmez. Yeni kuşak antidepresanlar olan selektif serotonin ve selektif serotonin noradrenalin geri alım inhibitörleri daha düşük etkiye sahip olmalarına rağmen yan etkilerinin daha az olması nedeniyle tercih edilmektedir. Fluoksetin, sertralin, duloksetin ve venlafaksin için olumlu çalışmalar yayınlanmıştır. ntiserotonorjikler 5-HT1 ve 5HT-2 reseptörlerini bloke ederek etki 114

Migraine Treatment jans 2015; 3(3): 107-117 gösteren metiserjid (3-6 mg/gün) ve pizotifen (1.5-3 mg/gün) migren profilaksisinde zayıf bir halka olarak yer almaktadır. Zayıf etkinliği ve yan etkileri nedeniyle ülkemizde ve dünyada tercih edilmemektedir(22). NSI ilaçlar kut atak tedavisinde kullanılan Non Steroid ntienflematuar İlaçlar (NSI) çok nadir profilaktik tedavide de kullanılmaktadır. naproksen sodyum, flurbiprofen, ketoprofen, mefanamik asit için olumlu sonuçlanan çalışmalar vardır(23). NSI ilaçların kronik kullanımlarında gastrointestinal yan etkiler, renal tokissite, kardiyoserebrovasküler hastalıklar için artmış risk faktörleri nedeniyle kullanımı kısıtlıdır. yrıca bu ilaçların sürekli alımı ilaç aşırı kullanım başağrısına neden olduğu unutulmamalıdır. Bu grup ilaçlar kronik migren gibi süreğen başağrılarında diğer profilaktik ilaçların etki etmeye başlamasına kadar süre olan 3-7 gün kullanımı tavsiye edilir. Böylelikle hem akut etkisinden hem de profilaktik etkiden yararlanılarak zaman kazanılmış olur. Profilakside kullanılan Diğer ilaçlar Yukarıda bahsettiğim ilaçlar yanında yapılan çalışmalarda çelişkili sonuçlar elde edilen ya da dar kapsamlı çalışmalarda etkinliği gösterilmiş ilaçlar da vardır. Bu ilaçlar şu anda migren profilaksisinde kanıt tavsiyesi C düzeyinde olup sadece özel durumlar için kullanımı tavsiye edilmektedir. Bunlardan antihipertansif ilaç olan lizinopril ve kandesartan ile yapılan çalışmalarda migren profilaksisinde olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Yüksek doz riboflavin (400 mg), Oral magenzyum ve Koenzim Q10 özel şartlarda kullanımı olan düşük etkinlik profiline sahiptirler. Bitkisel ilaçlar içinden öksürük otu kökü özü (Petasites hybridus) ve feverfew (Tanacetum parthenium) hakkındaki çalışmalar çelişkilidir (15) Botulinum nörotoksini tip (BoNT) birkaç plasebo kontrollü çalışmalarda incelenmiştir. Bu çalışmalarda epizodik migren ve gerilim tipi başağrılarında etkinliği gösterilmezken kronik migrende ilaç başarılı olmuştur (24,25). BoNT trigeminal ve servikal ağrı duyusunu alan sinir uçlarından substans P, CGRP ve glutamat salınımını bloke ederek etkili olmaktadır. Ülkemizde Sağlık Bakanlığı diğer tedavilerde başarısız olmuş kronik migrenli hastalara BoNT kulanımına özel izin vermektedir. Benim BoNT kullandığım kronik migrenli hastalarda etkinliğinçok iyi olduğunu söyleyebilirim. MİGRENDE ÖZEL DURUMLR Menstrüel Migren Menstrüel migreni tedavi etmek için farklı ilaç rejimleri üzerine çalışılmıştır. Çalışmalarda triptanlar diğer migren ataklarında olduğu gibi menstrual migren atağında da etkilidir. Naproksen sodyumun (550 mg günde iki kez) premenstrüel sendromdaki baş ağrısı dahil ağrıları azalttığı gösterilmiştir. Menstrüel migren profilaktik tedavide naproksen sodyum (2 hafta boyunca 550 mg 2x1), naratriptan (5 gün boyunca günde 2x1 mg, reglin beklenen başlangıcından 2 günce önce başlayarak), frovatriptan (6 gün boyunca 2x2.5, regl öncesi) yapılan çalışmalarda plasebodan üstünlüğü gösterilmiştir. Bir diğer menstrüel migrenin profilaktik tedavi rejimi östrojen tamamlayıcı tedavidir. Transdermal estradiolda (100 μg dan az olmamak kaydıyla 6 gün boyunca reglden önce jel veya plaster olarak) kullanılabilir (26). Ülkemiz şartlarında menstrüal migreni NSI veya triptanlarla bilinçli atak tedavisi yöntemlerine dikkat ederek tedavi etmek daha doğru bir yaklaşımdır. 115

jans 2015; 3(3): 107-117 Gebelikte Migren Gebelik sırasında migrenin ilaç tedavisini değerlendiren özel bir klinik çalışma yoktur, ilaçların çoğu kontrendikedir. Eğer atak teadvisi ihtiyaç olursa üç trimester için parasetamol + domperidon kullanılabilir. NSI ilaçlar sadece ikinci trimester için uygundur. triptanlar ve ergot alkaloidleri kontrendikedir. Sumatriptan ve rizatriptan için, gebelik sırasında sumatriptanla ilişkilendirilebilecek herhangi bir olumsuz olay veya komplikasyona dair rapor içermeyen büyük bir gebelik kaydı yapılmıştır. Bu sonuçlara göre bu iki ilaca zorunlu kalındığı durumlarda başvurulabilir. Gebelik sırasında migren profilaksi için sadece magnezyum ve metoprolol önerilir (Tavsiye Seviyesi B) (27,28). Çocuklarda Migren Çocuklarda ve ergenlerde akut migren tedavisinde etkin olan iki analjezik, ibuprofen (10mg/kg) ve parasetamoldür (15mg/kg). Triptanlar içinde sumatriptan 5-20 mg burun spreyi şeklinde önerilir. Bu ilaçlarla birlikte domperidon kullanılabilir. 12 yaş sonrası diğer bazı triptanlarla yapılan çalışmalarda olumlu sonuçlar elde edilmiştir. Çocuklarda ergotamin tavsiye edilmez(29).migren profilaksisi için çocuklarda ve ergenlerde flunarizine 10mg/ gün, propranolol 40-80mg/gün ve topiramat 15-200mg/gün dozlarda etkinliği ve güvenliği gösterildiğinden dolayı tavsiye edilmektedir (29,30). Kaynaklar 1. Emre M, Ertaş M, Siva, Baykan B. Başağrıları ve Diğer Kraniofasyal ğrılar. Nöroloji Temel Kitabı.2013; 6: 131-165. 2. Headache Classification Committee of the M. Yaman and S. Oruc International Headache. The International Classification of Headache Disorders, 3rd edition (beta version). Cephalalgia. 2013;33:629-808. 3. Yücel Y. Migren Başağrısında Tanı ve Tedavi yaklaşımları. Dicle Tıp dergisi 2008; 35:281-286. 4. Gürsoy E, Ertaş M. Migrende profilaktik Tedavi. Nöropsikiyatri rşivi 2013;50.30-35. 5. Ertas M, Baykan B, Orhan EK, Zarifoglu M, Karli N, Saip S, Onal E, Siva. Oneyear prevalence and the impact of migraine and tension-type headache in Turkey: a nationwide home-based study in adults. J HeadachePain 2012; 13:147-157. 6. Yaman, M., Demirkırkan MK ve Oruç S. Migrende başağrısını tetikleyici ve kötüleştirici faktörler. Düzce Tıp Fakültesi Dergisi 2007;3:9-13. 7. Tfelt-Hansen P, Block G, Dahlöf C, et al. Guidelines for controlled trials of drugs in migraine: second edition.cephalalgia 2000; 20: 765 786. 8. Pilgrim J. The methods used in clinical trials of sumatriptanin migraine. Headache 1993; 33: 280 293. 9. Ferrari MD, Roon KI, Lipton RB, Goadsby PJ. Oraltriptans (serotonin 5-HT1B/1D agonists) in acute migrainetreatment: a meta-analysis of 53 trials. Lancet 2001; 358:1668 1675. 10. Goadsby PB, Lipton RB, Ferrai MD. Migraine: currentunderstanding and management. N Engl J Med 2002;346: 257 270. 11. Cameron C, Kelly S, Hsieh S et al. Triptans in the cute Treatment of Migraine: SystematicReview and Network Meta-nalysis. Headache 2015; 55: 221-235. 12. Edwards KR, Norton J, Behnke M. Comparison ofintravenous valproate versus intramuscular dihydroergotamineand metoclopramide for acute treatment ofmigraine headache. Headache 2001; 41: 976 980. 13. Eftekhari S, Edvinsson L. Possible sites of action of the new calcitonin gene related peptid es receptor antagonists. Ther dv Neurol Disord. 2010;3(6): 369-378. 14. Orr1 S, ubè M, Becker W.J et al. Canadian 116

Migraine Treatment jans 2015; 3(3): 107-117 Headache Society systematic review and recommendations on the treatment of migraine pain in emergency settings. Cephalalgia2015, Vol. 35(3) 271 284. 15. Eversa S, frab J, Frese et al. EFNS guideline on the drug treatment of migraine revised reportof an EFNS task force. European Journal of Neurology 2009, 16: 968 981. 16. yata C, Jin H, Kudo C, Dalkara T, Moskowitz M. Suppression of cortical spreading depression in migraine prophylaxis. nn Neurol 2006; 59:652-661. 17. Evans RW, Rizzoli P, Loder E, Bana D. Betablockers for migraine. Headache2008;48:455-460. 18. Gawel MJ, Kreeft J, Nelson RF, Simard D, rnott WS. Comparison of theefficacy and safety of flunarizine to propranolol in the prophylaxis ofmigraine. Can J Neurol Sci 1992; 19:340-345. 19. Shaygannejad V, Janghorbani M, Ghorbani, shtary F, Zakizade N, NasrV. Comparison of the effect of topiramate and sodium valporate in migraineprevention: a randomized blinded crossover study. Headache 2006; 46:642-648. 20. Diener HC, Bussone G, Van Oene JC, Lahaye M, Schwalen S, GoadsbyPJ, TOPMTMIG- 201(TOP-CHROME) Study Group. Topiramate reducesheadache days in chronic migraine: a randomized, double-blind, placebocontrolledstudy. Cephalalgia. 2007; 27:814-823. 21. Ertaş M. Migren tedavisi. İ.Ü. Cerrahpaşa Tıp Fakültesi Sürekli Tıp Eğitimi Etkinlikleri Baş, Boyun, Bel ğrıları Sempozyum Dizisi 2002; 30:51-54. 22. Koehler PJ, Tfelt-Hansen PC. History of methysergide in migraine.cephalalgia 2008; 28:1126-1135. 23. Bellavance J, Meloche JP. comparative study ofnaproxen sodium, pizotyline and placebo in migraineprophylaxis. Headache 1990; 30: 710 715. 24. urora SK, Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Silberstein SD, Lipton RB,Diener HC, Brin MF; PREEMPT 1 Chronic Migraine Study Group. Onabotulinumtoxinfor treatment of chronic migraine: results from the doubleblind,randomized, placebocontrolled phase of the PREEMPT 1 trial. Cephalalgia2010; 30:793-803. 25. Schaefer S.M, Gottschalk C.H, Jabbari B. Treatment of Chronic Migraine with Focus on Botulinum Neurotoxins. Toxins 2015, 7, 2615-2628. 26. MacGregor E, Frith, Ellis J, spinall L, Hackshaw. Prevention of menstrual attacks of migraine: a double-blind placebo-controlled crossover study. Neurology 2006; 67: 2159 2163. 27. Loder E. Safety of sumatriptan in pregnancy: a review ofthe data so far. CNS Drugs 2003; 17: 1 7. 28. Goadsby PJ, Goldberg J, Silberstein SD. The pregnant migraineur: what can be done? Br Med J 2008; 336:1502 1504. 29. Lewis D, shwal S, Hershey, et al. Practice parameter:pharmacological treatment of migraine headache inchildren and adolescents: report of the merican cademy of Neurology Quality Standards Subcommittee and the Practice Committee of the Child Neurology Society. Neurology 2004; 63: 2215 2224. 30. bu-rafehi, Razak S, SıvaramanB, Graham C. Prevalence of headache and migraine in children and adolescents: systematic review of population-based studies. Developmental Medicine & Child Neurology Review 2010;52(12):1088-1097. 117