Uzm. Dr. Nur Benzonana
Kritik hastalarda infeksiyonun tedavisi için erken ve etkili antibiyotik tedavisi esastır. Böbrek ve karaciğer antimikrobiyal ajanların ana atılım ve metabolizma rotalarını oluşturur. Renal atılım çoğu antibiyotiğin en önemli eliminasyon yoludur.
Eliminasyon Hidrofilik Antibiyotikler (Böbrek) Β laktamlar Aminoglikozidler Glikopeptidler Lipofilik Antibiyotikler (Karaciğer) Florokinolonlar Makrolidler Rifampisin Linezolid
İlaca bağlı hepatotoksisite Genel olarak nadir bir yan etki 1.7/10 000 tedavi 4.8/1 000 000 Parasetamol dışındaki ilaçlar arasında antibiyotikler birinci sırada Amoksisilin/klavulonik asit en sık etken
İlaca bağlı hepatotoksisite İdiosinkratik Önceden tahmin edilemez Dozdan bağımsız İmmünolojik reaksyon veya hepatotoksik metabolite tepki
İlaca bağlı hepatotoksisite Yaşlılık risk faktörü Tanısı zor Akut hepatit Tedavi edilen infeksiyon hastalığının bir özelliği zannedilebilir Sepsis Çoklu kan transfüzyonları Hemoliz Diğer hepatotoksisite sebepleri İlaç kesildikten sonra ortaya çıkabilir Amoksisilin /klavulanat
Antimikrobiklerin hepatotoksik etkileri Kronik hepatit,kolestaz TMP-SMZ Amoksisilin/klavulanat Minosiklin Nitrofurantoin Hepatoselüler nekroz ve akut hepatit Isoniyazid Ketakonazol Nitrofurantoin Nevirapin Ritonavir Akut kolestaz Eritromisin TMP-SMZ Amoksisilin/klavulanat Allerjik otoimmün hepatit TMP-SMZ Minosiklin Steatoz ve steatohepatit IV tetrasiklin Granülom oluşumu TMP-SMZ Amoksisilin/klavulanat Akut karaciğer yetmezliği İsoniyazid Rifampin İtrakonazol Nitrofurantoin Siprofloksasin TMP-SMZ Amoksisilin/klavulanat
Hepatotoksisite nedeniyle FDA uyarısı olan ilaçlar Trovafloksasin Ketokonazol Isoniazid Rifampin Pirazinamid Terbinafin Telitromisin
Child-Pugh Skoru Klinik Özellik Puan:1 Puan:2 Puan:3 Ensefalo pati Yok Grade 1-2 Albümin >3.5gm/dl 2.8-3.5 gm/dl Grade 3-4 <2.8gm/dl Skor Sınıf 5-6 A 7-9 B >9 C Total Bilirubin <2 mg/dl 2-3 mg/dl >3 mg/dl Asit Yok Hafif Orta Pt Uzaması / INR <4/<1.7 4-6/1.7-2.3 >2.3
Ağır karaciğer hastalığında Kaçınılmalı veya Düşük dozda kullanılmalı Amoksisilin/klavulanat Amfoterisin B Azitromisin Astreonam (Düşük doz) Caspofungin (Düşük doz) Sefotaksim Seftriakson (Birlikte böbrek yetmezliği varsa düşük doz) Kloramfenikol (Düşük doz) Klaritromisin Klavulanik asit Klindamisin Kotrimoksazol (Düşük doz) Dikloksasilin Doksisiklin Eritromisin Flukloksasilin Flukonazol INH (Düşük doz) Itrakonazol (Düşük doz)
Ağır karaciğer hastalığında Kaçınılmalı veya Düşük dozda kullanılmalı Ketokonazol Linkomisin Linezolid (Riskli olabilir) Metronidazol (Antabus sendromu) Mezlosilin (Düşük doz) Moksifloksasin (Kontrendike) Ofloksasin(Düşük doz) Protionamid Pirazinamid Quinupristin/dalfopristin (Düşük doz) Rifampisin, Rifabutin Roksitromisin(Düşük doz) Tetrasiklinler Tigesiklin (Düşük doz) Telitromisin (Böbrek yetmezliği varlığında düşük doz) Vorikonazol (Düşük doz)
Böbrek ilaç etkileşimleri Nefrotoksisite Aminoglikozidler Vankomisin Amfoterisin B Proksimal tübül hücrelerindeki ergosterole bağlanır Kolistin Fonksyonu azalan böbreğin antimikrobiyal ajanları elimine edememesi
Nefrotoksisite riskini arttıran faktörler Böbrek hastalığı >60 yaş Başka nefrotoksik ilaç kullanımı Dehidratasyon Diabetes mellitus Kalp yetmezliği Sepsis
Ağır böbrek yetmezliği olan hastalara tam doz verilebilen antimikrobiyaller Anidulafungin Atazanavir Azitromisin Kaspofungin Seftriakson Kloramfenikol Klaritromisin Klindamisin Darunavir Doksisiklin Efavirenz Eritromisin Etambutol Fosamprenavir Indinavir İtrakonazol Ketokonazol Linezolid Lopinavir Mebendazol Meflokin Metronidazol Mezlosilin Posakonazol
Ağır böbrek yetmezliği olan hastalara tam doz verilebilen antimikrobiyaller Praziquantel Primakin Pirazinamid Kinin Rifampisin Ritonavir Saquinavir Sulfonamidler Tigesiklin Tinidazol Tipranavir Vorikonazol Zanamivir
Hasta anefrik olmadığı sürece nefrotoksik ilaçlar böbrek yetmezliği olan hastalarda kullanılmamalıdır İmipenem/silastatin, piperasilin /tazobaktam gibi kombinasyon ilaçların kendilerine ait metabolizmaları vardır
Nefrotoksisite Akut tübüler nekroz Aminoglikozit Amfoterisin B Akut allerjik interstisyel nefrit Β laktamlar Florokinolonlar Vankomisin Sulfonamidler Tetrasiklinler Makrolidler Rifampisin Akut glomerülonefrit Ampisilin Rifampin Tübüllerde ilaç kristalizasyonu Sulfonamidler Asiklovir
Aminoglikozitler Kullanan hastaların %7-25 ini etkiler Nefrotoksisite Doza Tedavi süresine (7 gün<) Diğer nefrotoksinlere, Yüksek ilaç düzeylerine bağlı Tübüler epitel hücre hasarına bağlı akut tübüler nekroz
Aminoglikozitler Genellikle oligüriye neden olmaz ve tamamen geri dönüşümlüdür. Nadiren diyaliz gereksinimi, nadir hastada kronik hemodiyaliz ihtiyacı Günde 1 kez kullanım Plazma seviyelerinin ölçülmesi
Vankomisin Glomerüler filtrasyonla %80-90 ı değişmeden ektrete edilir Nefrotoksik etkisinin mekanizması tam bilinmemektedir Risk faktörleri Yaş Diğer nefrotosik ajanlar Tedavi süresinin uzaması Erişilen plasma ilaç düzeyleri
Kolistin Nefrotoksisite en sık karşılaşılan yan etki %0-53.5 Öncelikle böbrekler aracılığıyla elimine olur Kan düzeyi arttıkça böbrek fonksyonunu daha çok bozabilir Memeli üroepitelyumuna doğrudan toksik Çoğunlukla hafif ve geri dönüşlü Kalıcı böbrek hasarı ve renal replasman tedavisi ihtiyacı nadir
Kolistin Hastanın serum kreatinin düzeyleri yakın takip edilmeli Gereğinde doz ayarlamaları yapılmalı Renal toksisiteye katkıda bulunan faktörler Başka nefrotoksik medikasyon Sepsis Şok Hipoalbüminemi
Acute Dialysis Quality Initiative group (AKI) tanımına göre akut böbrek hasarı Çözünmüş maddelerin klirensinde ve glomerüler filtrasyon hızında bir azalma olması nedeniyle Sıvı, elektrolit ve asit-baz dengesinde bozulmaya yol açan ani böbrek fonkyon azalması
Spektrum daha geniş Minör böbrek fonksyon değişiklikleri olan hastalar da kapsama alanında
Kreatinin klirensi Cockroft ve Gault: MDRD calculator (140-yaş )xvücut ağırlığı 72 x Serum Kr Kadınlar için sonuç 0.85le çarpılır Hesaplamaya ırk,bun ve albumin değerleri de dahil edilir. CrCl <50ml/dak olan hastalarda kullanılmalıdır
Kreatinin klirensi Hastanın Kritik Yaşlı Yetersiz beslenmiş Obes Nefrotoksik ajanların kullanıldığı koşullarda yukardaki formüller yetersiz kalabilir. 24 saatlik idrar toplanmalıdır Yükleme dozundan sonraki dozlar böbrek fonksyonuna göre ayarlanmalı
Akut böbrek hasarının en önde gelen sebeplerinden biri sepsis Antibiyotiklerin uygun bir şekilde doze edilmesi şart Komplike Farmakokinetik parametreler sağlıklı bireylerden veya stabil son dönem böbrek hastalarından farklı İlaçların renal eliminasyonu azalmakla birlikte, renal replasman tedavileriyle birlikte residüel böbrek fonksyonu bir araya geldiğinde ilaç eliminasyonunu artar
Antibiyotik dozları Hastaya İlaca bağlı faktörlere Renal replasman tedavisine göre bireyselleştirilmeli Hastanın böbrek fonksyonları dinamik İlaç dozları sıklıkla gözden geçirilmeli
İnfeksiyon bölgesindeki aktif ilaç miktarını belirleyen farmakokinetik parametreler 1. Dozu 2. Emilimi 3. Proteine bağlanma oranı 4. Dağılım hacmi 5. Eliminasyon
Proteine bağlanma oranı Serum albümin düzeylerinin azalması Asidoz Üremik toksinlerin, bilirubin, serbest yağ asitlerinin varlığı
Dağılım hacmi Kapiller sızıntının olması Doku geçişinin artması Sıvı retansiyonu Antibiyotikler subterapötik düzeylere düşer Serum kreatinin değerleri düşük ölçülür akut böbrek hasarı geç farkedilir
İlaçların atılım mekanizmaları Glomerüler filtrasyon Tübüler sekresyon Reabsorbsyon Böbrek yetmezliğinde 3 mekanizmadan herhangi biri veya hepsi etkilenebilir Böbrek dışı organ yetmezlikleri tabloya katkıda bulunabilir Antibiyotik tedavisi bireyselleştirilmelidir Böbrek fonksyonu olabildiğince doğru olarak hesaplanmalı
Böbrek yetmezliği üremi ve oligüri noktasına ilerlediği zaman renal replasman tedavisi endikasyonu Diyabetli hastalarda GFR 15ml/dak Diğer hastalarda GFR 10ml/dak
Renal replasman tedavileri Hemodiyaliz Hemofiltrasyon Hemodiafiltrasyon Periton diyalizi Metabolik atıkları uzaklaştırma mekanizmaları ve ilaçları hangi oranda uzaklaştırdıkları farklıdır.
Hemodiyaliz Son dönem böbrek hastalarının dayanak noktası Haftada 3 kez Düşük molekül ağırlıklı antibiyotiklerin temizlenmesi Kan akım hızı Diyalizat akım hızı Diyalizer yüzey alanı Yüksek molekül ağırlıklı antibiyotikler iyi elimine edilemezler Antibiyotiklerin sub terapötik düzeylere düşmesinden kaçınmak için Bazı antibiyotiklerin diyaliz sonrasında veya Diyaliz sırasında daha yüksek dozda kullanılması önerilmektedir
Hemodiyaliz sırasında ilaç klirensini etkileyen faktörler İlaç özellikleri Moleküler ağırlık Dağılım hacmi Elektriksel yük Dokuya bağlanması Proteine bağlanması Membrana bağlanması Başka bir yolla eliminasyonu Sterik engellemenin diğer biçimleri Diğer özellikler Ultrafiltrasyon sırasında konvektif transport Hemodiyalizer özellikleri Kan akımı Yüzey alanı Membran permeabilitesi Gözenek çapı Membranın geometrik yapısı Diyalizat özellikleri Akım hızı Solüt konsantrasyonu ph Isı
Hemodiyalizle elimine edilemeyen antimikrobiyaller Amfoterisin B Azitromisin Seftriakson Kloramfenikol Klorokin Siprofloksasin Klindamisin Kloksasilin Dikloklasilin Doksisiklin Eritromisin Fusidik asit Meflokin Minosiklin Nafsilin Kinin Qinupristin/dalfopristin Rifabutin Rifampisin Spektinomisin Tetrasiklin
Periton diyalizi Son dönem böbrek hastalarının %15inden azında sürekli periton diyalizi uygulanır. Verimi düşük bir yöntemdir Fibrin adherensi Periton diyalizi sırasında intraperitoneal antibiyotik kullanımı plazma seviyelerine Yükleme yapmak İdameyi sürdürmek Dozu azaltmak için kullanılabilir.
Periton diyalizi Periton diyalizi kullanan hastalarda antibiyotiklerin eliminasyonu ile ilgili bilgi sınırlıdır GFR<10ml/dak altında kabul edilmelidr İntraperitoneal antibiyotikler Günde 1 kez (İntermittan) Her değişimde (Sürekli) uygulanabilir
Periton diyalizi sırasında ilaç klirensini etkileyen faktörler İlaç özellikleri Moleküler ağırlık Elektriksel yük Dokuya bağlanması Proteine bağlanması Membrana bağlanması Başka bir yolla eliminasyonu Sterik engellemenin diğer biçimleri Diğer özellikler Ultrafiltrasyon Klirensi arttıran katkı maddeleri Hemodiyalizer özellikleri Yüzey kan akımı Yüzey alanı Lokasyon Skleroz Gözenek çapı Vasküler hastalık Sıvı zarları Diyalizat özellikleri Akım hızı Hacim Kimyasal içerik Dağılım Isı
Katabolik durumda olan, sistemik inflamatuar cevap sendromu ve organ yetmezliği olan kritik hastalarda Renal fonksyonu korumak adına Böbrekteki hasarın artmasını önlemek amacıyla sürekli renal replasman tedavisi daha fazla kullanılmaya başlanmıştır
Sürekli renal replasman tedavilerinin avantajları Sıvı uzaklaştırılmasında veya osmolalitede ani değişiklikler olmaması Solutlerin daha iyi uzaklaştırılması Daha iyi hemodinamik tolerans Ekstrakorporal dolaşım 24 saat veya günler sürebilir. Plasma sıvısını ve atıkları daha yavaş çeker ama buna rağmen sıvıyı ve atıkları etkili bir şekilde uzaklaştırır. Sıvının daha yavaş çekilmesi hemodinamik komplikasyonları önler
Sürekli renal replasman tedavisi (CRRT) Sürekli arteriovenöz hemofiltrasyon (CAVH) Sürekli venovenöz hemofiltrasyon (CVVH) Sürekli arteriovenöz hemodiyaliz (CAVHD) Sürekli venovenöz hemodiyaliz (CVVHD)
Sürekli veno venöz hemofiltrasyon Sürekli hemofiltrasyon yapılan kritik hastalardaki antibiyotik farmakokinetiği sağlıklı ve uzun süreli hemodiyaliz hastalarından farklıdır. Bu hastalarda ilaç eliminasyonunu 3 değişken belirler Hasta İlaç Hemofiltrasyonla ilişkili Yükleme dozlarında bir değişiklik yapılmasına gerek yoktur.
İlaç ilişkili değişkenler İlacın moleküler ağırlığı Antibiyotiklerin çoğunun molekül ağırlığı 750Da altında Vankomisin 1448Da Proteine bağlanma oranları Yalnızca proteine bağlı olmayan serbest ilaç hemofiltrasyonla uzaklaştırılabilir. Renal klirensi
Hemofiltrasyon Plazma sıvısını bir ultrafiltrat oluşturarak ve değişik boyuttaki molekülleri de sıvıyla birlikte konveksyonla sürükleyerek uzaklaştırır Moleküler temizlenme süreci Ulaştırılacak molekülün geçirgenlik katsayısı Ultrafiltrasyon hızı Dilüsyon öncesinde replase edilen sıvının oranı Membran özellikleri
Filtrasyon Plazmanın ilaçtan arındırılması filtrasyon hızı ile doğru orantılı İlacın filtre membranından transferi ilacın konsantrayonuna bağlı Ön dilüsyon Replasman sıvısının hemofiltrasyon sonrası infüzyonu Filtre
Hemofiltreler Materyel Yüzey alanı Gözenek büyüklüğü Modern filtrelerin membran gözenek büyüklükleri 20kDa Su geçirgenliği İlaç absorbsyonu Geniş yüzeyli membranların kullanılması ve filtrelerin daha sık değiştirilmesi uzaklaştırılan ilaç miktarını arttır Düşük ve orta moleküler ağırlıklı solütlerin etkili bir şekilde uzaklaştırılmasında farklılıklar gösterir
Ayaktan takipli stabil hemodiyaliz hastalar için geçerli olan antibiyotik doz şemaları CVVH alan septik hastalar için uygun değildir Antibiyotik yükleme dozlarının azaltılmasına gerek yoktur. Yüksek oranda proteine bağlanan ve böbrek dışı yollarla atılan antimikrobiyallerin (oksasilin, eritromisin) eliminasyonu çok sınırlıdır Aminoglikozit ve vankomisin gibi terapötik indeksi (güven aralığı) dar olan antibiyotiklerde düzenli olarak plasma düzeyleri ölçülmelidir
Doz ayarlaması ilacın farmakodinamik özelliklerine göre doz değişikliği veya doz aralığının değişikliği şeklinde yapılabilir.
Kronik böbrek hastalığı olan hastalarda Toksik metaboliti olan bitkisel ilaç dahil ilaçlardan kaçınılmalı En az nefrotoksik olan ajan seçilmeli İlaç etkileşimi olasılığı varsa alternatif ilaçlar kullanılmalı İlaç dozları hastanın böbrek fonksyonlarına göre hesaplanmalıdır
Doz ayarlamasının yapılmadığı durumlar PenisilinG, İmipenem/Cilastatin Nöromüsküler hipereksitabilite, myoklonus Konvülzyon, koma Semi sentetik penisilinler, Sefalosporinler Trombosit fonksyonuyla interferans nedeniyle hemostatic defektler Tetrasiklinler (doksisiklin ve tigesiklin hariç kesinlikle kontrendike) Antianabolik etki ile üre artışı Nitrofurantoin Periferk nörit Aminoglikozidler 8.ci sinir hasarı Kaçınılmalı İlk doz GFR hesabına göre yapılmalı Polimiksinler ve aminoglikozidler Nörotoksik Solunum arresti ve ölüm