Lipid Metabolizması Bozuklukları Yrd.Doç.Dr. Bekir Engin Eser Zirve Üniversitesi EBN Tıp Fakültesi Tıbbı Biyokimya A.B.D.
Metabolik Bozukluk Nedir? Vücu%a gerçekleşen biyokimyasal reaksiyonların normal bir şekilde gerçekleşmemesi ne8cesinde metabolik bozukluklar ortaya çıkar VücuHa gerçekleşen kimyasal transformasyonlar enzimler tarakndan katalize edilir Canlı sistemlerdeki neredeyse bütün reaksiyonların gerçekleşmesini enzimler sağlar Enzimlerdeki eksiklik veya bozukluk gibi durumlar bu reaksiyonların normal bir şekilde gerçekleşmesine engel olurlar Bu durum vücuha bazı maddelerin gerekenden fazla birikmesine, bazı maddelerin gerek2ğinden fazla yıkımına, bazı maddelerin ise hiç sentezlenememesine neden olabilir Metabolik bozuklukların önemli kısmı kalıtsaldır
Enzimlerdeki bozukluklar Genelde mutasyonlar sonucu bu bozukluklar ortaya çıkar DNA dizisindeki mutasyonlar sentezlenen proteindeki amino asit zincirinde farklılıklara neden olur (özellikle akqf bölgede meydana gelen mutasyonlar)
Lipid Depolama Hastalıkları Lipidlerin bazı doku ve hücrelerde zarar verecek düzeylerde birikmesiyle görülür Bu hastalıklar kalıtsal metabolik bozukluklardır Bu grup hastalıklar sfingolipidoses olarak da adlandırılır Lipidlerin yıkılmasında (katabolizm) görevli enzimlerdeki eksiklikler sonucu ortaya çıkar Bunun durum bu enzimlerin substrau olan sfingolipidlerin lizozomlarda birikmesini neqce verir Lizozomal depo hastalıklarının bir alt grubudur
Sfingolipidler
Lipid Depolama Hastalıklarının Genel Özellikleri 1) Seramid grubu taşıyan kompleks lipidlerin (sfingolipidler) hücrelerde, özellikle de nöronlarda birikmesi görülür bu birikme nörodejenerasyon ve yaşam süresinin kısalmasını neqce verir 2) Depolanan lipidlerin sentez hızında bir değişiklik yoktur 3) Kalıtsal metabolik hastalıklardır 4) Siddetli türleri çocuk yaşta ölüme sebebiyet verir 5) EnzimaQk bozukluk sfingolipidlerin lizozomlarda yıkılma yolağında bulunan enzimlerde görülür (Her hastalıkta belirli tek bir enzimin eksikliği/bozukluğu vardır) 6) Bu gruptaki hastalıklarının birçoğunun etkili tedavisi yoktur 7) Bu hastalıkların önemli bir kısmı özellikle Ashkenazi Yahudi topluluklarında yüksek görülme frekansına sahipqr
Lipid Depolama Hastalıkları - Klinik seyir hastalığın türüne, başlama yaşına ve semptomların ağırlığına göre değişir Gaucher hastalığı Niemann- Pick hastalığı Fabry hastalığı Tay- Sachs hastalığı
Otozomal Resesif Bozukluk
Gaucher Hastalığı Glukoserebrozidlerin dokularda birikmesiyle oluşur Sfingolipidosis hastalıkları içerisinde en yaygın görülenidir Karaciğer ve dalak büyümesine, deri üzerinde kahverengi pigment oluşumuna neden olur 3 türü vardır Sfingolipidoses hastalıkları arasında tedavisi olan nadir hastalıklardandır (enzim replacement terapisi ve kemik iliği nakli)
Gaucher Hastalığı Type I: - en yaygın türüdür - Non- nöronopaqkqr, yani merkezi sinir sitemi etkilenmez - semptomlar çocukluktan erişkinliğe kadar herhangi bir zaman diliminde görülebilir - semptomlar: karaciğer ve dalak büyümesi, alyuvar azlığı (anemi), akciğer hastalığı ve kemikte problemler (kırılma, ağrı gibi) Type II ve III: - NöronopaQkQr, yani merkezi sinir sistemi etkilenir - Yukarıdaki belirqlere ek olarak; normal olmayan göz hareketleri, beyin hasarı ve nöbet - Type III, type II hastalığa göre daha yavaş ilerler - Type II bebeklikte ölüme sebebiyet verir
Tay- Sachs Hastalığı Dokularda gangliozidlerin birikmesiyle oluşan ve nadir görülen bir hastalıkur Gangliosidler bir tür glikolipijr Hastalığın ilerlemesiyle beyin ve omurilik nöronlarında hasar oluşur Tedavisi yoktur ve bu hastalıkla doğan çocuklar ancak 3-4 yaşına kadar yaşayabilirler
Niemann- Pick Hastalığı Dokularda sfingomiyelin ve kolesterol birikmesiyle oluşan bir hastalıkur Birçok nörolojik probleme sebebiyet verir Enzim eksikliğinin derecesine göre şidde8 farklılık gösterir: 3 türü vardır A türü: En şiddetli türüdür, nörolojik hasar - bu hastalığa sahip çocuklar ancak 2-4 yaşına kadar yaşayabilir B türü: Nörolojik zarar azdır veya hiç yoktur, karaciğer ve dalak büyümesi ve solunum bozuklukları görülür hastalar yeqşkin yaşlara kadar yaşayabilirler A ve B türleri sfingomiyelinaz enzimindeki (bir tür fosfolipaz) eksiklikten kaynaklanır C türü: Karaciğer ve dalakta aşırı kolesterol, beyinde ise diğer lipidlerin birikmesi görülür, çocuklukta semptomları ortaya çıkar (nöbet, nörolojik hasar, karaciğer ve dalak büyümesi) genelde hastalar ancak 20 yaşına kadar yaşayabilir Niemann- Pick hastalığının tedavisi yoktur ancak B ve C türlerinde semptomların ilerlemesini yavaşlatan tedaviler üzerinde çalışılmaktadır
Fabry Hastalığı Dokularda bir tür glikolipid (globotriaosylceramide) birikmesi sonucu oluşur BelirQleri çocuklukta başlar; belli aralıklarla el ve ayaklarda ağrı, deri üzerinde koyu kırmızı spotlar, korneanın opaklaşması, gastrointesqnal sistemde bozukluklar ve duyma zorluğu semptomlar arasında sayılabilir Böbrek hasarı ve kalp krizi gibi sonuçları ölümcül olabilir İleri yaşlarda görülen Qpleri daha yaygındır ve enzim replacement terapisi ile tedavi edilir
Teşhis Yöntemleri Teşhis için genelde belli dokulardaki enzim akqvitelerine bakılır veya DNA analizi yapılır Etkilenen dokuların analizi de hastalığın teşhisi için önemlidir (hücrelerde gözlenen değişik yapılar)
Tedavi Yöntemleri Lipid depolama hastalıklarının birçoğu için gelişqrilmiş spesifik tedaviler mevcut değildir Gaucher ve Fabry hastalıkları için etkili olan enzim değişqrme terapisi (enzyme replacement) ve kemik iliği nakli tedavileri vardır Ayrıca substrat deprivasyon terapisi de sfingolipid sentezini inhibe ederek iyileşme sağlayan tedavi yöntemlerinden birisidir Tedavisi olmayan hastalıklar için için genelde destekleyici (ağrı kesici gibi) tedaviler kullanılır Gen terapisi tedavileri üzerinde çalışmalar devam etmektedir
Yağ Asidi Eksikliği Linoleik ve alfa- linolenik asitler yeterince alınmadığı zaman çeşitli bozukluklar (deri üzerinde lezyonlar, lipid taşınmasında bozukluk) görülebilir Bu yağ asitleri arakidonik asit, prostoglandin, tromboksan, lökotrien gibi diğer önemli lipidlerin sentezi için gereklidir Arakidonik asit hücre zarlarının yapısında bulunur ve fosfolipitlerde bulunan yağ asitlerinin %5-15 lik miktarını oluşturur
Beta- oksidasyonundaki Bozukluklar Yağ asitlerinin yıkımındaki (beta- oksidasyonu) bozukluklar genelde hipoglisemi ile ilişkili hastalıkları neqce verir Hipoglisemi: Kan şekerinin olması gerekenden düşük olma durumu (55 mg/dl den düşük) Hipoglisemi özellikle diyabet hastalarında görülen bir sorundur tedavi komplikasyonu sonucu Hipoglisemi belirqler ve bulgular: açlık hissi, baş ağrısı, terleme, halsizlik, çarpınu, orta ve ileri düzeyde bulanık görme, uyku hali, konsantrasyon bozukluğu, bilinç kaybı
Yağ Asidi Oksidasyonundaki Bozuklukların (Azalmanın) Sebepleri Karni2n eksikliği (yetersiz biyosentez veya renal bozukluk sebepli olabilir genelde yeni doğanlarda ve hemodiyaliz hastalarında görülür karniqn supplement alınarak tedavi edilir) Kalıtsal CPT- I eksikliği (karaciğeri etkiler) Kalıtsal CPT- II eksikliği (iskelet kaslarını etkiler) Type 2 diabetes mellitus tedavisinde kullanılan sulfonylurea ilaçları (CPT- I enzimini inhibe ederler) beta- oksidasyonunda görev yapan enzimlerdeki kalıtsal bozukluklar (3- hydroxyacyl- CoA dehydrogenase ve 3- ketoacyl- CoA thiolase enzimleri gibi)