T.C. ONDOKUZ MAYIS ÜNİVERSİTESİ VETERİNER FAKÜLTESİ FARMAKOLOJİ VE TOKSİKOLOJİ ANABİLİM DALI BETA-LAKTAM ANTİBİYOTİKLER
Beta-laktam antibiyotikler nedir? Bir azot, üç karbon atomundan oluşan dört üyeli halka yapısına beta-laktam halkası denir. Yapısında beta-laktam halkası içeren antibiyotiklere beta laktam antibiyotikler denir.
Beta-laktam antibiyotikler nedir? Penisilin molekülü 6-Amino Penisillanik asit (6-APA) Sefalosporin molekülü 7-Amino Sefalosporinik Asit (7-ASA) Monobaktam molekülü 3-amino-4metil monobaktamik asit
Penisilinler
Tarihçe 1928 yılında A.Fleming tarafından keşfedilmiştir. Alexander Fleming (1881-1955)
Genel özellikleri Alerjik olması dışında tüm antibiyotikler arasında en az tehlikeli olanıdır. Etki spektrumu dardır. Ancak ana molekül üzerinde yapılan değişiklikler sonucu; Ampisilin, Amoksisilin, Karbenisilin gibi geniş spektrumlu yarı sentetik türevleri geliştirilmiştir.
Genel özellikleri Penisilin doğal olarak P.notatum ve P.chrysogenum mantarlarından elde edilir. Mantar kültür ortamına ön maddelerin katılması ile biosentetik ve 6-aminopenisillanik asit (6-APA) halkasına bazı grupların bağlanması ile yarı sentetik olarak elde edilirler. Doğal ve biyosentetik penisilinler F, G, X, O, V ve K olmak üzere 6 çeşittir. Doğal penisilinlerden en güçlü olan penisilin-g sağaltımda kullanılır.
Genel özellikleri Biyosentetik penisilinlerden Penisilin V aside dayanıklıdır. Penisilin O nun da alerji yapma tehlikesi azdır. Yarı sentetik penisilinler 6-APA nın yan zincirine farklı yapıların bağlanması ile; Geniş spektrumlu ve Penisilinazlara karşı dayanıklı hale gelmişlerdir. Thiazolidin halka dayanıklı; Beta-laktam halka ise dayanıksızdır.
Genel özellikleri Beta-laktam halkasının beta-laktamazlarla parçalanması ile 6-APA dan şekillenen penisilloik asit penisilin alerjisinden sorumludur.
Genel özellikleri Doğal penisilinler suda çözünür; ısı, ışık, hava ve nemle kolayca parçalanıp etkilerini yitirirler. Bu sakıncayı giderebilmek için 6-APA nın serbest karboksil grubuna Potasyum, Sodyum, Prokain, Benzatin, Klemizolle dayanıklı tuzları hazırlanmıştır.
Genel özellikleri Etki süresini uzatmak için penisilin G molekülüne prokain (prokain penisilin G) bağlanmıştır. prokain penisilin G
Genel özellikleri Yine iki penisilin G molekülünün benzatinle birleştirilmesi ile elde edilen benzatin penisilin G nin etki süresi son derece uzundur. benzatin penisilin G
Genel özellikleri Bu amaçla benzatin-fenetisilin ve benzatinkloksasilin de hazırlanmıştır. benzatin-fenetisilin benzatin-kloksasilin
Etki şekilleri Bakteri hücre duvarı sentezinin engellenmesi ile etki gösterirler. Bakterilerde hücre zarının etrafında bunu dıştan saran sert hücre duvarı yapısı bulunur. Bakteri hücre içi ozmotik basıncı dışardan alınan besin maddeleri ile 25 mm Hg ye kadar yükselir. Hücre duvarı bulunmazsa sitoplazmik zar bu basınca karşı koyamaz. bakteri şişip, parçalanır. Hücre duvarı mürein den oluşmuştur. hayvan hücrelerinde bulunmayan bu yapı peptidoglikan zincirlerin bağlanması ile oluşmuş polisakkarittir.
Etki şekilleri Mürein gram pozitif bakterilerde kalın; gram negatiflerde ise incedir. Gram (-) lerde müreinin yanı sıra hücre duvarında lipopolisakkarit ve lipoprotein kılıf bulunur.
Etki şekilleri Bakteri hücre duvarındaki mürein sentezinde transpeptidazlar (PBP: penisilin bağlayıcı protein oalarak da bilinir) aracılığı ile gerçekleştirilen peptidoglikan zincirlerin birbirine bağlanması betalaktam antibiyotiklerle engellenir. Beta-laktam antibiyotiklerin açık yapısı enzimin substratı olan D-alanil-D-alanin e çok benzer. Antibiyotikler bu enzimi asile ederler.
Etki şekilleri
Etki şekilleri Hücre duvarı sentezinin engellenmesi
Etki şekilleri Penisilinlere duyarlı bakterilerde bakterileri otolize eden mürein hidrolaz gibi enzimler bulunur. Beta-laktam antibiyotikler bakterileri otolize eden enzimleri baskılayan bazı maddelerin etkinliğini engelleyerek otolizlerin etkinleşmesini sağlarlar. Sonuçta hücre parçalanması şekillenir. Bazı Staph. aureus ve Strep. pneumoniae suşlarında bu enzim bulunmadığı için beta-laktam antibiyotikler bunları öldürmeyip sadece üremelerini durdururlar.
Sınıflandırılmaları Benzil penisilin tuzları ve esterleri Fenoksipenisilinler Penisilaza dayanıklı penisilinler Amino(benzil) penisilinler Etkisi güçlendirilmiş penisilinler Karbenisilinler Asilamino(üreido) penisilinler Piperazin penisilinler Diğer penisilinler
Sınıflandırılmaları Son 6 grup yağda iyi çözündükleri için gram (-) bakterilerin lipopolisakkarit tabakasını geçerek altta bulunan mürein tabakasında etkili olurlar. Penisilinaz salgılayan Staphylococcus türelerine Nafsilin, Metisilin ve İzoksazolil penisilinler Pseudomonas türelerine Asilüreido penisilinler ve Karbenisilinler güçlü etkilidirler.
Benzil penisilin ve tuzları Beta-laktamaz lara duyarlıdırlar. S.aureus a etkisizdirler. Penisilin G sodyum Penisilin G potasyum Prokain penisilin G Benzatin penisilin G Klemizol penisilin G Benetamin penisilin
Fenoksipenisilinler Doğal yada biyosentetik olarak hazırlanırlar. Aside dayanıklı oldukları için ağızdan kullanılabilirler. Fenoksimetilpenisilin (penisilin V) Fenoksietilpenisilin (fenetisilin) Fenoksipropilpenisilin (propisilin)
Penisilinazlara dayanıklı penisilinler Yapılarında büyük bir aril grubu taşırlar. sterik engelleme ile beta laktam halkayı betalaktamazlara karşı korurlar. etkileri stafilokoklara fazladır. Nafsilin Metisilin İzoksazolil penisilinler Oksasilin Kloksasilin Dikloksasilin Flukloksasilin
Aminopenisilinler Aside dayanıklı ama penisilazlara karşı duyarlıdırlar. önce sayılan üç gruptan daha geniş spektrumludurlar. Ampisilin Amoksisilin Hetasilin Bakampisilin Pivampisilin
Etkisi güçlendirilmiş penisilinler Aminopenisilinlerle karboksipenisilinlerin klavulonik asit ve sulbaktamla yapılan karışımlarıdır. Klavulonik asit + amoksisilin Sulbaktam + ampisilin Klavulonik asit + tikarsilin
Karbenisilinler (karboksipenisilinler) Penisilinazlara dayanıklı ve aminopenisilinlerden daha geniş spektrumludurlar. Proteus, Enterobacter ve Pseudomonas türelerine güçlü, Gram (+) bakterilere zayıf etkilidirler. Tikarsilin Karbenisilin Karbenisilin indanil Karfenisilin
Asilamino (üreido) penisilinler Etki spektrumları karbenisilinlere benzer. Pseudomonas türelerine daha güçlü etkilidirler. gram (-) bakterilere etkileri zayıftır. Azlosilin Mezlosilin
Piperazin penisilinler Özellikleri asilüreidopenisilinlere benzer. Piperasilin
Diğer penisilinler Amidinopenisilin türevleridir. Enterobacter türlerine etkileri ile belirginleşirler. Mesillinam
Dayanıklılıkları Nem: Tuzları kuru halde 2-3 yıl; tamponlu çözeltileri +4 C de 4 gün etkilerini korurlar. PH: Penisilin G ph 6-6.5 arasında yapısını koruyabilir. mide asiti molekülden amid yan zinciri koparıp beta laktam halkanın açılmasını sağlar. Sıcaklık: 100 C nin üzerinde tutulmamalıdırlar. Yükseltgeyen ve indirgeyen maddelerin hepsi penisilinleri parçalar.
Dayanıklılıkları Enzimler: E.coli ler salgıladıkları penisilinaz larla penisilinleri parçalarlar. amidaz lar da aynı etkiyi gösterirler. Ağır metaller: Thiazolidin halkayı parçalarlar. Alkolik gruplar ve tiyol (SH) içeren sistein gibi maddeler penisilinleri parçalarlar. enjeksiyon malzemeleri yanlışlıkla alkolle steril edilmişse mutlaka alkol su ile durulanmalıdır.
Birimlendirme Oxford ünitesine göre 1 Ü penisilin 0.6 g penisilin G sodyumun etkinliğine sahiptir. 1 mg kristalize penisilin G sodyum 1667 Ü 1 mg kristalize penisilin G potasyum 1597 Ü dir.
Farmakokinetik Mide asidinden etkilenmeyip, ağızdan verilenler Penisilin V, Fenetisilin, Propisilin, Ampisilin, Amoksisilin, Oksasilin, Kloksasilin, Dikloksasilin, Flukloksasilin Nafsilin
Farmakokinetik Yerel enfeksiyonların sağaltımında da kullanılırlar. Çözeltileri Kİ, bazen DA ve nadiren Dİ verilebilir. Genelde HDS de birikirler. İyonize oldukları için biyolojik zarları geçemezler. Pensilin G ve kloksasilin meme içi de uygulanırlar. Sindirim kanalında ayrıştıkları için penisilinin inorganik ve prokain tuzları ağıdan verilmezler. Penisilin G nin ağıdan verildiğinde % 35 i emilir.
Farmakokinetik Penisilin V ve diğer biyosentetik türevlerinin ağızdan biyoyararlanımı doğal penisilinlerden daha iyidir. Doğal penisilin türevlerinin emilimlerini geciktirip, atılımlarını yavaşlatmak için: İnorganik penisilin tuzları yağlı taşıtlarla hazırlanırlar. tek uygulama ile 18 saat süre etki elde edilir. Prokain penisilin G ve benzatin penisilin G gibi suda son derece az çözünen organik tuzları hazırlanır. Kİ yolla uygulandıklarında 24-48 saat süre etki elde edilir.
Farmakokinetik Akut olaylarda etkisi hızlı doğal türleri ile sağaltıma başlanıp etkili kan yoğunluğuna kısa sürede ulaşıldıktan sonra sağaltıma uzun etkili türevleri ile devam edilir. Günümüzde bahsedilen uygulamayı tek preparatta gerçekleştirecek takviyeli penisilin müstahzarları Kristalize penisilin G + prokain penisilin G Kristalize penisilin G + benzatin penisilin G Kristalize penisilin G + prokain penisilin G + benzatin penisilin G gibi klinik kullanıma sunulmuştur.
Farmakokinetik Kana karıştıktan sonra penisilinler vücudun tüm doku organlarına dağılmakla beraber karaciğer ve böbreklerde diğer dokulara oranla daha yüksek dozda birikirler. Kan beyin engelini, göğüs ve karın zarlarını zor geçerler. Bu nedenle sağaltımda kullanılacaklarsa buralara direkt verilmelidirler. İzoksazolil penisilinler yüksek oranda kan proteinlerine bağlandıklarından etkili kan yoğunlukları daha uzun sürer.
Farmakokinetik Penisilinler vücudu genellikle idrarla terk ederler. Probenesid ve para-amino hipurik asit tubuler salgılanma ile atılmalarını yavaşlatıp biyolojik yarılanma ömürlerini uzatırlar. Sütle de atıldıklarından insanlarda alerji oluşturma ve süt teknolojisinde üretim bozukluklarına sebep olacağı için ilaç uygulanan hayvanlardan 96 saat boyunca elde edilen sütlerin kullanılmaması gereklidir.
Etkileri ve etki spektrumları Normal sağaltım dozlarında bakterisit etkilidirler. Geniş ve dar spektrumlu üyeleri mevcuttur. Benzilpenisilinler, fenoksipenisilinler ve beta laktamaz lara dayanıklı olanlar dar spektrumludurlar. Özellikle gram (+) ve bazı gram (-) koklara etkilidirler. Streptokoklar için en etkili antibiyotiklerdir.
Etkileri ve etki spektrumları Etkili oldukları bakteriler S.aureus (PS hariç) Staph.epidermitis -hemolitik Strep. Enterokoklar Neisseria spp. B.anthracis Clostridium Actinomyces L.monocytogenes H.somnus Fusobacterium Bacteroides Trep.pallidum Leptospira Bazı virüsler (psittakoz ve ornitoz etkenleri) bulunur.
Etkileri ve etki spektrumları Aminopenisilinler H.influenza E.coli Shigella Pr.mirabilis ve Salmonella ya da etkilidir.
Etkileri ve etki spektrumları Karboksipenisilin ve asilüreidopenisilinler Ps.aeruginosa Proteus Serratia Enterobacter ve Bac.fragilis e de etkilidir.
Etkileri ve etki spektrumları Aminopenisilinler + klavulonik asit veya sulbaktam Beta-laktamaz salgılayan bakteriler S.aureus E.coli Pasteurella Klebsiella Pr.mirabilis e etkilidir. Ancak E.coli, Enterobacter ve Pseudomona lar sınıf I beta-laktamaz (sefalosporinaz) salgıladıklarından klavulonik asit bunlara etki etmez.
Bakteriyel direnç Staphylococcus ve koliform bakteriler penisilinlerle temasa geçince beta-laktamaz salgılarlar. Direnç için etkili diğer faktör bakterilerden salgılanan amidazlardır.
Bakteriyel direnç Beta laktamazlar başlıca 6 sınıfa ayrılabilir. 1. sınıfta sefalosporinazlar 2. sınıfta penisilinazlar 3., 4., 5. ve 6. sınıf geniş etkili beta-laktamazlar.
Bakteriyel direnç Beta-laktamazların sınıflandırılması S. Hedef ilaç Dayanıklılar Duyarlılar I Sef İzk.Pen, karb. Klav a, sulb II Pen İzk.Pen, klav a., sulb. Karb III Pen + sef İzk.Pen, klav a., sulb. IV Pen + sef Klav a., sulb. İzk.Pen V Pen +sef + izk.pen Klav a. VI Sef + pen (az duy) Klok., klav a. Sefoksitin
Bakteriyel direnç gram (-) bakteri hücre duvarı
Aktinobasilloz Şarbon Knt spiroketozu Kara hastalık Malign ödem Tetanoz Yanıkara B.hemoglobinüri Taylarda pnömoni İrinli olaylar Sığırda pyelonefrit Erisipel Piyeten Klinik kullanımları Leptospiroz Listerioz Köpekte riketsiyoz Nokardiyoz Knt solunum y.enf. Salmonelloz Eksudatif epidermit Meme hast. Sinovit İdrar yolu hastalıkları Bruselloz Özel olmayan hst.
İstenmeyen etkileri Alerjik tepkimeler: Penisilinler önceden duyarlı hale gelen bireylerde IgE lerin aracılık ettiği tip I alerjik tepkimelere sebep olurlar. Bir penisiline alerjisi olan birey diğerlerine ve hatta sefalosporinlere de duyarlı olabilir. Alerjik tepkimede hapten görevini Beta-laktamaz enzim etkinliği ile oluşan penisilloik asit Daha az olarak da amidaz ların etkisine maruz kalmış 6-APA yapar.
Benzil penisilinler Pensilin G - Na ve K tuzu Pensilin G - prokain ve benzatin tuzu
Pensilin G - Na ve K tuzu Na ve K tuzları ağızdan verildiklerinde sindirim kanalında düşük (%30) oranında emilir. Bu nedenle genellikle Kİ yolla uygulanır. Kİ uygulama sonrası 15-30 dk da en yüksek plazma yoğunluklarında ulaşır.
Pensilin G - Na ve K tuzu 6-7 saat süre ile plazmada 0.5 µg/ml üzerinde kalır. Prokain tuzu 12-24 saat, Alüminyum monostereatlı yağlı 48-72 saat ve Benzatin tuzu 5-7 gün süre ile etkili olur. Kedi ve köpeklere en küçük dozu 11 000 Ü/kg, ciddi durumlarda 22 000 55 000 Ü/kg Atlara 20 000 60 000 Ü/kg uygulanır. her 4-8 saatte tekrarlanır.
Pensilin G - Na ve K tuzu Ağızdan küçük hayvanlara 100 000 300 000 Ü/kg uygulanır. İneklerde meme hastalıklarında her bir meme bölümüne 300 000 Ü 24-48 saat arayla 3 kez uygulanır.
Pensilin G prokain, benzatin tuzu Genellikle 20 000 Ü/kg alarak hesaplanır Ancak 50 000 Ü/kg a kadar artırılabilir. Prokain 12-24 saat, benzatin 2-5 gün arayla tekrarlanır.
Aside dayanıklı penisilinler Pensilin V Ağızdan kullanıma uygun bir penisilin çeşididir. Potasyum ve benzatin tuzları halinde bulunur. Etki gücü pensilin G den zayıftır ancak etki spektrumu benzer. Ağızdan 3.3-4.4 mg/kg günde 3-4 kez verilir. Gerektiğinde doz 10-11 mg/kg a kadar artırılır.
Ampisilin Amoksisilin Amino penisilinler
Ampisilin Ağızdan verildiğinde % 30-55 oranında emilir. Tok karnına emilim oranı düşer. Sodyum tuzu Kİ 12 saat etkili kan yoğunluğu sağlarken uzun etkili preparatlarında bu süre 48 saate çıkar. Veteriner hekimlikte en fazla kullanılan ilaçlardan birisidir. Tetrasiklin ve kloramfenikolle karşılaştırılacak ölçüde geniş spektrumludur.
Ampisilin Sığırlarda: Buzağı ishali, Pnömoni, Bağırsak yangısı, Septisemi, Retensiyo, Piyeten ve Piyelonefrit Atlarda: Bağırsak yangısı, Septisemi, Uterus yangısı ve At influenzası ile birlikte seyreden solunum sistemi enfeksiyonlarında
Ampisilin Koyun ve keçide: İshal, Bulaşıcı ayak apsesi Meme ve uterus hastalıkları Pnömoniler Kanatlılarda: E.coli ve Klostridiumlardan ileri gelen bağırsak hastalıklarında kullanılır.
Ampisilin Köpek ve kedide: Bağırsak yangısı, Kulak hastalıkları, Boğaz ve bademcik iltihapları, Ameliyat sonrası yaralar, Solunum, İdrar ve Üreme kanalı hastalıkları
Ampisilin Hayvanlara 12-24 saat arayla; Ağızdan 4-10 mg/kg Parenteral yollarla 2-7 mg/kg uygulanır. Kanatlılarda; Yeme 250 mg/kg Suya 1.65 g/l katılıp 5-10 gün süre ile uygulanır. Balıklara 10 mg/kg dozda yeme katılarak veya Kİ yolla uygulanır.
Amoksisilin Yan zincirde OH grubu içermesi dışında ampisiline benzer. Ağızdan kullanılan tozu sulandırıldıktan sonra oda sıcaklığında yada buzdolabında 2 hafta saklanabilir. Enjeksiyonluk tozları ise sulandırıldıktan sonra oda sıcaklığında 3 ay, buzdolabında 1 yıl saklanabilir. Ağız yolu ile atlar hariç emilimi iyidir (%70-90).
Amoksisilin Kİ uygulamada emilimi % 60-80 arasındadır. Başta karaciğer, akciğer, prostat, BOS ve eklem kesesi olmak üzere tüm vücuda dağılır. Enterekok ve Salmonella türlerine ampisilinden daha güçlü; Shigella ve Enterobacter türlerine daha zayıf etki eder. Etkisi ampisiline göre daha hızlı gerçekleşir. ilaç etkili yoğunluğu düşmeden bakterilerin ölmesi istendiğinden bu durum bir avantajdır.
Amoksisilin Ampisiline benzer olaylarda ve dozlarda kullanılır. Kİ yolla uzun etkili müstahzarları 15 mg/kg dozda verilir. Atlarda 30 mg/kg a çıkılılabilir. Balıklara 20-40 mg/kg dozda yeme katılarak verilir.
Penisilinazlara dayanıklı penisilinler Penisilin G ye dirençli gram (+) stafilokoklar ve Penisilinaz salgılayan yada salgılamayan bakterilere karşı kullanılırlar. Gram (-) lere etkileri azdır. Stap.aureus a etki; Oksasilin Kloksasilin Dikloksasilin Flukloksasin sırasını izler.
Penisilinazlara dayanıklı penisilinler Penisilin G nin etki spektrumuna giren bakterilerin yanı sıra; Borellia, Leptospira ve Moraxella türleri ileri derecede duyarlıdır. Campylobacter ve Enterekok türleri orta derecede duyarlıdır. İlk üretildiklerinde tüm Staphylococcus türleri bu antibiyotiklere duyarlı iken penisilin G ve penisilinazlara duyarlı penislinlere % 70-80 oranında direnç kazanmıştır.
Penisilinazlara dayanıklı penisilinler Başlıcaları Nafsilin, Metisilin ve İzoksazolil penisilinlerdir. Oksasilin Kloksasilin Dikloksasilin Flukloksasin
İzoksazolil penisilinler Bu grup penisilinler penisilinaza dayanıklı olmalarının yanında aside de dirençlidirler. Ağızdan kullanılmaya uygundurlar. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanırlar. Gram (-) bakterilere etkili değildirler.
Oksasilin Sodyumlu tuzu halinde kullanılır. Ağızdan kullanıma uygun tozu 25 C de 3 gün, Buzdolabında 14 gün saklanır. Ağızdan emilimi düşük, Kİ emilimi hızlıdır. Atlara Dİ günde 2-3 kez 20-30 mg/kg, Kİ 25-50 mg/kg, Kedi ve köpeklere PO günde 3 kez 20-40 mg, Dİ günde 2-3 kez 5.5-11 mg/kg verilir.
Kloksasilin Sodyum ve benzatin tuzları şeklinde bulunur. Ağız yolu ile emilimi % 40-60 arasındadır. Tok karnına emilim hızı ve oranı düşer. % 90-96 plazma proteinlerine bağlanır. Penisilinaz salgılayan Stafilokok türlerine oldukça etkilidir. Strep. fecalis ve gram (-) basillere etkisi yoktur.
Kloksasilin Gram (+) bakterilerin sebep olduğu; Septisemi, Yara ve yanıklar Deri ve yumuşak doku hastalıkları Penisiline dirençli Stafilokoklar ve Streptokok kaynaklı meme hastalıklarının sağaltımında kullanılır.
Kloksasilin Köpek ve kedilere ağızdan 20-40 mg/kg günde 3-4 kez, Parenteral yolla Büyükbaş hayvanlara günde 1-2 mg/kg, Küçükbaş hayvanlara günde 4-10 mg/kg verilir. bu dozlar gerektiğinde 2 katına çıkarılabilir. Meme içi yolla 200-500 mg dozda uygulanır. 75 mg ampisilin + 200 mg kloksasilin karışımı potensiyalizasyon şekillendirir.
Kloksasilin Meme hastalıklarının önlenmesinde önemlidir: Sağım dönemindeki hayvanlarda sodyum tuzu Kuru dönmedekilerde ise benzatin tuzu kullanılır. Sodyum tuzu her meme bölümüne 12 saat arayla 200 mg toplam 3 kez uygulanır. Benzatin tuzu kuruya çıkan hayvanlarda her meme bölümüne 500-1000 mg bir kez uygulanır.
Dikloksasilin Sodyum tuzu halindedir. Ağızdan kullanılan tozu hazırlandıktan sonra 25 C de 7 gün, Buzdolabında 14 gün saklanabilir. Sadece ağızdan verilir. Tok karnına emilimi azalır. BOS hariç tüm vücuda dağılır. Staph. aureus a daha etkilidir. Kedi ve köpeklere ağızdan günde 3 kez 10-50 mg/kg dozda uygulanır.
Etkisi güçlendirilmiş penisilinler Bazı penisilinler beta-laktamaz enzim etkinliğini önleyebilmektedirler. Bazı özel olarak hazırlanmış maddeler de bakterilerin salgılamış oldukları beta-laktamaz enzimleri ile bağ oluşturarak etkinliklerini engellemektedirler. Bu maddelerin başlıcaları; Klavulonik asit Sulbaktam ve Tazobaktam'dır.
Etkisi güçlendirilmiş penisilinler
Etkisi güçlendirilmiş penisilinler Bu maddelerin tek başlarına bakteriler üzerine etki göstermeleri son derece az oranda gerçekleşir. Metisiline dirençli bakteriler ile Ps.aeruginosa ya karşı bakterilerin penisilinlere duyarlılıklarını değiştiremezler. Bu bakterilerin penisilinlere dayanıklılıkları betalaktamaz dışında bir mekanizma ile sağladıkları akla gelmektedir.
Etkisi güçlendirilmiş penisilinler Sulbaktam Sınıf I beta-laktamaz (sefalosporinaz) a etkisi zayıftır. Esas olarak sınıf II ve IV e etkilidir. Klavulonik asit Sınıf II ve VI beta-laktamazlara etkilidir. Sınıf I e etkisi yoktur. Enterobacter ve Serratia spp. karşı sulbaktam; E.coli ve Proteus türlerine ise klavulonik asit daha etkilidir.
Başlıca etkisi güçlendirilmiş penisilinler Amoksisilin + klavulonik asit Ampisilin + sulbaktam Tikarsilin + klavulonik asit Klavulonik asit + karbenisilin Klavulonik asit + sefaperazon Klavulonik asit + sefotaksim Piperasilin + tazobaktam Klavulonik asit + sefalotin Klavulonik asit + penisilin G
Amoksisilin + klavulonik asit (4/1 yada 2/1) Klavulonik asit potasyum tuzu şeklinde kullanılır. Ağızdan kullanıma uygun dozu sulandırıldığında buzdolabında 10 gün süre ile saklanabilir. Klavulonik asit emildikten sonra plazma proteinlerine düşük oranda bağlanır ve tüm vücut kesimlerine dağılır.
Amoksisilin + klavulonik asit (4/1 yada 2/1) Penisilinaz salgılayanlar da dahil Stap.aureus Beta-hemolitik Streptokoklar Actinobacillus türleri Bordotella türleri Haemophilus türleri Pasteurella türleri Neisseria türleri Proteus türleri Klebsiella türleri Salmonella türleri Bac.fragillis de dahil anaerobik bakterilere etkilidir.
Amoksisilin + klavulonik asit (4/1 yada 2/1) İlaç ot yiyen hayvanlara ağızdan ve atlara enjeksiyon yolu ile kesinlikle verilmemelidir. Tavşan, kobay, hamster ve gerbillerde kullanılmaz. İlaç karışımı sınıf II ve V beta-laktamaz salgılayan bakterilere etkilidir. Amoksisilin dikkate alınarak köpek ve kedilere ağızdan günde 2 kez 10-20 mg/kg, Buzağılara ağızdan günde 3 kez 10 mg/kg Sığırlara Kİ günde 1 kez 8.75 mg/kg verilir.
Amoksisilin + klavulonik asit (4/1 yada 2/1) Sulbaktam penisillik asit ile sülfon un bileşiğidir. Ağızdan verildikten sonra sindirimden emilimi azdır. Kİ yolla verildiğinde iyi emilir. Tüm vücut kesimlerine ve yangı durumunda BOS a geçer. Sınıf II ve IV beta-laktamaz salgılayan bakterilere etkilidir.
Ampisilin + sulbaktam (2/1) Karışımın etkili olduğu bakteriler arasında: Staph.aureus başta olmak üzere gram (+) koklar, Pseudomonas türleri haricinde gram (-) aerobik ve anaerobik bakteriler sayılabilir. Sığırlara günde 1 kez 10 mg/kg ampisilin dozu esas alınarak parenteral yolla uygulanır.
İstenmeyen etkileri Alerjik tepkimeler: Oluşan alerjik tepkimeler hafif deri döküntülerinden, hızla ölümle sonuçlanabilecek anafilaktik şoka kadar değişir. Alerjik tepkimelerde penisilin kalıntısı ile bulaşık süt ve diğer besinler de rol oynar. Sütte 0.01 Ü/ml, Ette 0.005-0.01 Ü/g alerjik tepkimler için tolerans düzeyi olarak kabul edilmiştir.
İstenmeyen etkileri Doğrudan istenmeyen etkiler: Sağaltım indeksi yüksek maddelerdir. Ağızdan yüksek dozlarda verildiklerinde bulantı, kusma ve sürgüne neden olabilirler. Ampisilin ve bazı penisilinler at, kaz, ördek, kobay, tavşan, hamster ve gerbillerde kullanılmamalıdır. Prokainli tuzları hariç diğerleri Kİ uygulama yerlerinde ağrı ve irkiltiye sebep olurlar. İnorganik tuzları yüksek dozda verildiklerinde yapılarındaki sodyum ve potasyum gibi katyonlar böbrekler üzerine zararlı etki gösterebilir.
Kullanılmaması gereken türler
Sefalosporinler
Genel özellikleri Sefalosporinler Cephalosporium acremonium dan, Sefamisinler Streptomyches türlerinden elde edilir. Sefalosporinler Beta-laktam halkası ve Buna kaynaşmış dihidrothiazin halkasından oluşan 7-aminosefalosporinik asit (7-ASA) ten yapılmışlardır.
Genel özellikleri 7 3 7-aminosefalosporinik asit (7-ASA)
Genel özellikleri Bu halkalı yapıda C-3 ve C-7 noktalarına değişik grupların (R) getirilmesiyle çok sayıda sefalosporin türevi hazırlanmıştır. Antibakteriyel etkinlik için 7-ASA yapısının korunması gereklidir. C-3 (R1) atomuna bağlanan R-grupları sefalosporinlerin farmakokinetik özelliklerine; C-7 ye (R2) bağlananlar ise etki gücü ve spektrumunun genişliğine etki eder. -
Genel özellikleri Sefalosporinler sıcaklık ve ph değişikliklerine dayanıklıdır. Suda kolay çözünürler. Penisilinazlara dayanıklı penisilinler haricinde betalaktamazlar a penisilinlerden daha dayanıklıdırlar.
Sınıflandırılmaları 1. nesil: sefalosporinlerin ilk bulunan üyeleridir. 2. nesil: C-7 deki amin (-NH) grubuna daha az iyonize olabilen yan zincirlerin bağlanması ile Yağda iyi çözünebilen, Bakterilere daha kolay girebilen ve Etki spektrumu geniş üyelerdir. 3. nesil: C-7 deki amin (-NH) grubuna oldukça büyük grupların bağlanması ile elde edilen geniş spektrumlu üyelerdir. 4. nesil: 3. nesil sefalosporinlere dirençli bakterilere etkili üyelerdir.
Sınıflandırılmaları 1. nesil Sefaleksin Sefaloglisin Sefadroksil Sefazolin Sefradin Sefapirin Sefasetril Sefaloridin Sefalonium Sefalotin 2. nesil Sefaklor Sefamandol Sefuroksim Sefuroksim oksetil Sefoksitin Sefotetan Sefmetazol Sefonisid Seforanid Sefotiam
Sınıflandırılmaları 3. nesil Seftazidim Sefsulodin Sefoperozon Sefpimazol Sefotaksim Seftriakson Seftizoksim Seftiofur Moksalaktam Sefpodoksim Proksetil Sefiksim 4. nesil Sefepim Sefkuinom Sefetekol Sefslidin Sefluprenam Sefoselis sülfat Sefozopran Sefpirom 5. nesil Seftobiprol Seftarolin
Farmakokinetikleri Her ne kadar ağızdan ve parenteral yolla kullanılanlar olarak sınıflandırılsalar da sefalosporinlerin ağız yolu ile kullanımı yaygın değildir. bunun nedeni Sindirim kanalından biyoyaralanımlarının yetersiz ve Mide asidine dayanıksız oluşlarıdır. Bununla beraber sefradin ve sefaleksin ağız yolu ile verildiğinde etkili kan yoğunluğu oluşturacak ölçüde sindirim kanalından emilebilir.
Farmakokinetikleri Sefapridin, sefalonium, sefaperazon, sefuroksim, sefasetril ve sefoksazol meme içi yolla kullanılabilir. Emildikten sonra plazma proteinlerine değişik oranlarda bağlanırlar. Plazma yarı ömürleri ortalama 1.5 (1-8) saattir. Tüm doku ve vücut sıvılarına dağılırlar. Plasentayı geçerler.
Farmakokinetikleri Kan-beyin engellini de geçerek (üçüncü ve dördüncü nesil) BOS ta etkili yoğunluk oluştururlar. Parenteral verildiklerinde göz sıvısında etkili yoğunluk sağlarlar. Vücudu büyük ölçüde değişmeden böbreklerden süzülerek atılırlar.
Etkileri ve etki spektrumları Hücre duvarı sentezini engelleyerek bakterileri öldürürler. Hafif asidik ortamlarda daha etkilidirler. Etki genişlikleri aminopenisilinlere benzer. 3. nesil sefalosporinler Pseudomonas türelerini de içine alacak şekilde geniş spektrumludur.
Genel etki spektrumları Streptokoklar Naiseria türleri E.coli Klebsiella Pr.mirabilis Cl.perfringens L.monocytogenes B.subtilis C.diphtheriae A.israeli Pseudomonas türleri Serratia Bac.fragilis İndol pozitif Proteuslar Salmonella türleri Shigella türleri Acinetobacter türleri
1. nesil Gram (+) koklar Clostridium türleri Bazı gram (-) bakterilere Neisseria Pasteurella Salmonella Actinabacillus Klebsiella türleri H.influenzae E.coli Pr.mirabilis
2. nesil (birinci nesile ek olarak) Enterobacter türleri Citrobacter İndol pozitif Proteus türleri H.influenzae Bunlar içerisinde sefoksitin B.fragilitis Serratia ve Proteus türleri üzerine etkisi ile ortaya çıkar.
3. nesil (ikinci nesile ek olarak) Pseudomonas türlerine etkilidir.
4. nesil Beta-laktamazlara dayanıklı oldukları için 3. neslin spektrumuna giren bakterilere daha güçlü etkirler.
Bakteriyel direnç Bakteri hücre zarı ilaç geçirgenliğinin azalması Serratia türleri Mürein sentezinde ilaçların etkilediği transpeptidazların duyarlılığının azalması Metisiline dirençli Staph.aureus suşları (MRSA) Bakterilerin aktarılabilir veya kromozom aracılı sefalosporinaz salgılaması ile meydana gelir. Citrobacter, Enterobacter, Providencia, Pseudomonas, Serratia türleri
İstenmeyen etkileri Uygulama yerinde irkilti ve ağrıya neden olabilirler. Ağızdan verildiklerinde kusma ve ishale yol açabilirler. Alerjik tepkimelere Ateş Deri dökülmeleri Hemolitik anemi Anafilaksiye yol açabilirler.
Klinik kullanılmaları Penisilin G ye dirençli Staph.aureus a ve Etki spektrumundaki daha önce sayılan bakterilerin neden olduğu Solunum İdrar ve safra yolları Deri ve yumuşak doku Kemik ve eklem Karın iç hastalıklarının tedavisinde
Klinik kullanılmaları Üçüncü ve dördüncü nesil sefalosporinler Gram negatif bakterilerin neden olduğu Beyin zarı yangısı ve Meme hastalıkları Septisemiler ve Gonorenin sağaltımında kullanılırlar.
Sefaleksin Sefadroksil Sefapirin Sefalotin Sefazolin Sefaloridin Sefasetril Birinci nesil sefalosporinler
Sefaleksin Ağızdan hızlı ve tama yakın (%75-80) emilir. plazma proteinlerine düşük oranda (% 10-15) bağlanır. Ağızdan, Kİ ve DA yolla uygulanabilir. Köpek ve kedilere ağızdan günde 2-3 kez 15 mg/kg verilir. 30 mg/kg a kadar artabilir. Atlara ağızdan 20-30 mg/kg, Kuşlara 35-50 mg/kg, Mİ sığırlara 250 mg, koyunlara 100-150 mg
Sefadroksil Ağızdan yoluyla hızlı ve iyi emilir. Plazma proteinlerine düşük oranda (% 20) bağlanır. Buzağılara günde 2 kez 35 mg/kg; Köpek ve kedilere ağızdan günde 2-3 kez 11-33 mg/kg dozda verilir.
Sefapirin Sodyum veya benzatin tuzu şeklinde bulunur. Enjeksiyonluk tozu oda sıcaklığında 2 yıl dayanıklıdır. Sulandırıldıktan sonra 25 C de 1-2 gün, buzdolabında 10 gün saklanabilir. Sindirim kanalı ile biyoyaralanımı düşüktür. Kİ, Dİ ve meme içi yolla kullanılır.
Sefapirin Kedi ve köpeklere parenteral 10-30 mg/kg 3 kez, Atlara Kİ ve Dİ günde 2-4 kez 20-30 mg/kg, Benzatin tuzu uterus içi 500 mg tek sefer uygulanır. Sodyum ve benzatin tuzları sağım ve kuru dönemdeki ineklere Mİ yolla 200-300 mg her meme bölgesine uygulanır.
Sefalotin Sodyumlu tuzu halinde kullanılır. Sindirim kanalından emilimi iyi olmadığı için başta Dİ üzere parenteral yollardan verilir. Plazma proteinlerine değişik oranda (% 20-70) bağlanır. BOS hariç tüm vücut kesimlerine iyi geçer. Uygulama yerinde ağrı ve apseye neden olduğu için Kİ yol pek tercih edilmez.
Sefalotin Köpek ve kedilere parenteral yolla günde 3-4 kez 10-30 mg/kg, Sığırlara DA yolla günde 6 kez 50-55 mg/kg, Atlara Dİ veya Kİ yolla günde 4 kez 10-30 mg/kg, Kanatlılara Kİ yolla günde 4 kez 100 mg/kg dozda uygulanır.
Sefazolin Sodyum tuzu şeklinde bulunur. Ağızdan biyoyararlanımı düşük olduğu için parenteral yollarla uygulanır. İlaç vücuttan değişmemiş şekilde böbreklerden atılır. Streptokoklara etkinliği az, E.coli ve Klebsiella türlerine ise iyidir.
Sefazolin Köpek ve kedilere parenteral yollarla günde 3-4 kez 10-30 mg/kg, Atlara günde 2-3 kez 10-20 mg/kg, İneklere Sağım döneminde 300 mg, Kuru dönemde 250 mg her meme bölümüne uygulanır.
Sefaloridin Ağızdan biyoyararlanımı düşüktür. Bu nedenle parenteral yollarla uygulanır. Kİ uygulama yerinde ağrıya neden olur. Plazma proteinlerine düşük oranda bağlanır ve vücutta BT a maruz kalmaz. Böbrek üzerine zararlı etkisi en güçlü olan sefalosporin olduğu için böbrek yetmezliği durumunda kullanılmamalıdır.
Sefaloridin Yetmezlik durumları haricinde idrar yolu hastalıkları, Üreme kanalı, Solunum, Sindirim sistemi ve Yumuşak doku hastalıklarında kullanılır. Köpek ve kedilere DA ve Kİ günde 2-3 kez 2.2-4.4 mg/kg uygulanan doz 25 mg/kg a kadar artırılabilir. Sağaltım 7 günden uzun sürdürülememelidir.
Sefasetril E.coli ve Klebsiella türlerine daha etkin olması dışında sefalotine benzer. Parenteral ve Mİ yolla uygulanır. Mİ yolla her bir meme bölümüne 200-250 mg uygulanır. Gerekirse uygulama 1-2 gün arayla tekrar edilir.
Sefaklor Sefamandol Sefuroksim İkinci nesil sefalosporinler
Sefaklor Ağızdan verildikten sonra sindirim kanalından iyi emilir. Gram (-) bakterilere 1. nesilden daha güçlü etki gösterir. Penisilinlere dirençli H.influenza suşlarının neden olduğu orta kulak iltihabında başarı ile kullanılır. Buzağı ve danalara ağızdan günde 2-3 kez 3.5 mg/kg verilir.
Sefamandol Parenteral yollardan kullanılır. Dolaşıma geçtiğinde yüksek oranda plazma proteinlerine bağlanır. Gram (-) bakterilere daha güçlü etkirken; gram (+) lere daha zayıf etkir. kedi ve köpeklere Kİ ve DA yolla günde 3 kez 10-30 mg/kg uygulanır.
Sefuroksim Beta-laktamazlara daha dayanıklıdır. Beta-laktamaz salgılayan H.influenzae, Neisseria ve Pnömokok türlerine son derece etkilidir. Parenteral yolla uygulanır. Plazma proteinlerine düşük (% 30-35) oranda bağlanır. BOS a etkili yoğunluk düzeyinde geçer. Değişmemiş halde böbreklerle atılır.
Sefuroksim Etki spektrumuna giren bakterilerin neden olduğu Solunum sistemi, Kemik-eklem, Kulak vb organ ve sistemlerin hastalıklarında kullanılır. Meme hastalıklarında her meme bölümüne 250 mg uygulanır.
Üçüncü nesil sefalosporinler Sefotaksim Sefoperazon Seftiofur Seftriakson
Sefotaksim Sodyumlu tuzu halinde bulunur. Parenteral yollarla kullanılır. Plazma proteinlerine % 40 oranında bağlanır. Tüm vücut kesimlerine ve özellikle yangılı durumlarda BOS a geçer. Başlıca gram (-) basiller (E.coli, Serratia türeleri), Staph.aureus, N.meningiditis, ve Strep.pneumoniae ye etkilidir.
Sefotaksim Parenteral yollarla Köpek ve kedilerde 25-40 mg/kg günde 2-3 kez, Atlara Kİ ve Dİ yollarla 20-30 mg/kg günde 3-4 kez, Keçilere günde 2 kez 50 mg/kg, Kanatlılara Kİ yolla günde 3 kez 50-100 mg verilir.
Sefoperazon Sodyum ve dihidrat halinde bulunur. Parenteral kullanılır. Plazma proteinlerine yüksek (% 90) oranda bağlanır. Ps.aeruginosa, E.coli, Shigella, N.gonorrhoeae, Klebsiella, Enterobakter türleri, Staph.aureus ve Bac.fragilis e son derece etkilidir. Seftazidimle birlikte Pseudomonas türlerine etkisi en güçlü olan sefalosporin türevidir.
Sefoperazon Sığır, köpek ve kedilere günde 3-4 kez Kİ 30 mg/kg verilir. Sodyumlu tuzu her meme bölümüne tek sefer 250 mg uygulanır. Dihidrat şekli ise 100 mg dozda 24 saat arayla 2 defa uygulanır.
Seftiofur Hidroklorür ve sodyumlu tuzu şeklinde bulunur. Sığırlarda özellikle P.multocida, P.haemolitica, H.somnus un yol açtığı solunum sistemi hastalıklarında kullanılır. At ve sağılan hayvanlara Kİ günde 1 kez 1-2 mg/kg dozda uygulanır. Günlük civcivlere DA 0.08-0.2 mg verilir.
Seftriakson Parenteral yolla kullanılır. Plazma proteinlerine yüksek oranda bağlanır. BOS da dahil tüm vücut kesimlerine geçer. Yarı ömrü en uzun sefalosporin türevidir. Etki spektrumu son derece geniştir. H.influenzae, N.gonorrhoeae, Pnömokok ve Menengoklara güçlü etkir. Beyin zarı, solunum yolu hastalıkları ve gonorede parenteral günde 3-4 kez 20-40 mg/kg kullanılır.
Dördüncü nesil sefalosporinler Sefkuinom Beta-laktamaz salgılayanlar da dahil gram (+) ve (-) bakterilere (özellikle P.multocida ve P.haemolitica) etkilidir. Ağızdan biyoyararlanımı düşüktür. Plazma proteinlerine düşük (% 5-15) oranda bağlanır.
Dördüncü nesil sefalosporinler Sefkuinom Süte önemli ölçüde geçtiği için sağılan hayvanlarda kullanılmamalıdır. Solunum yolu hastalıkları başta olmak üzere sığır ve buzağılara Kİ günde 1 mg/kg verilir.
Sefamisinler Sefoksitin 2.nesil sefamisin türevi bir ilaçtır. Sodyumlu tuzu halinde bulunur. Parenteral (tercihen Dİ) yollarla kullanılır. Plazma proteinlerine % 50 oranında bağlanır.
Sefamisinler Sefoksitin Gram (-) bakterilerin salgıladıkları betalaktamazlara son derece dayanıklıdır. E.coli, Klebsiella, ve Proteus türleri gibi gram (-) bakterilere oldukça etkilidir. Köpek ve kedilere parenteral günde 3 kez 10-20 mg/kg, Taylara ve sığırlara 4-6 kez 20 mg/kg verilir.
Oksasefamlar Moksalaktam Parenteral yollarla kullanılır. Kan-beyin engelini kolay geçer. Sefoksitinle birlikte Bac.fragilis e karşı etki gücü en yüksek sefaloporin türevidir.
Diğer beta-laktam ilaçlar
Aztreonam (monobaktam) Etkisi sadece gram (-) bakterilerle sınırlıdır. Enterobacter Shigella E.coli Klebsiella Pseudomaonas Proteus Neisseria Providencia ya etkilidir.
Aztreonam (monobaktam) Klinik kullanımı aminoglikozidlerle birlikte kullanıldığında işitme ve denge organına zararlarını azaltır. yukarıda sayılan bakterilerin sebep olduğu septisemiler idrar yolu solunum sistemi kemik ve eklem karın ve pelvis içi organ hastalıları ile gonorenin sağaltımında kullanılır. 141-
İmipenem (karbapenem) Genellikle silastatin sodyumla birlikte (1/1 veya 1/2) kullanılır. Sadece Dİ infüzyonla verilir. Silastatin sodyum böbrek tubul hücrelerinde dihidropeptidaz enzim etkinliğini engelleyerek imipenemim plazma yarı ömrünü uzatır. Etki spektrumu en geniş beta-laktam ilaçlardan birisidir.
İmipenem (karbapenem) Beta-laktamazlara dayanıklı olduğu için metisiline dirençli olanlar dışında; Gram (+) ve (-) koklar Citrobacter E.coli Acinetobacter H.influenzae Ps.aeruginosa Proteus Clostridium türleri Klebsiella Bac.fragilis Serratia Bazı Mikobakteriler Enterobacter Nocardiaya etkilidir.
İmipenem (karbapenem) Klinik kullanımı: yukarıda sayılan bakterilerden kaynaklanan; Solunum ve idrar yolları Karın ve pelvis organları Kemik, eklem, yumuşak doku ve Deri hastalıklarında kullanılırlar. Kedi ve köpeklere yavaş Dİ infüzyonla günde 3-4 kez 2 mg/kg dozda verilir.