İBH da biyolojik sonrası dönem Dr.Aykut F. Çelik İ.Ü.Cerahpaşa Tıp Fakültesi Gastroenteroloji Bilim Dalı
İnflamasyon Kısır döngü = remisyon Th / Ts dengesi IBH Medikal tedavi Steroid Immunomudulatör anti-tnf (solo / kombine) (remisyon) (remisyon -idame) (remisyon -idame)
IBH da konvansiyonel tedavi pramidi Cerrahi Şiddetli MTX AZA/6-MP Steroids Orta Budesonid Antibiotik 5-ASA Hafif
Patients (%) Kümülatif Cerrahi 100 80 60 40 20 0 0 5 10 15 20 25 30 35 Years after diagnosis Mekhjian HS et al. Gastroenterology. 1979;77:907-913.
Immunomodülatör tedavi aln % hasta Beş ayrı cohort ve immunosupesif 50 tedavi 40 30 20 P<0.0001 10 0 0 12 24 36 Teşhisten sonraki aylar 78-82 N=223 83-87 N=330 88-92 N=480 93-97 N=530 98-02 N=335 Cosnes et al. Gut 2005 Feb;54(2):237-41
% of Patients Operated on CH da kümülatif intestinal rezeksiyon 50 40 30 20 10 P=0.082 0 0 12 24 36 48 60 72 Month After Diagnosis 78-82 N=223 83-87 N=330 88-92 N=480 93-97 N=530 98-02 N=335 Cosnes et al. Gut 2005 Feb;54(2):237-41
IBH da tedavisinde biyolojikler Cerrahi Biyolojik Şiddetli MTX AZA/6-MP Steroids Orta Budesonid Antibiotik 5-ASA Hafif
Biyolojikler (Biyolojik cevap modifikatörleri) Antikorlar; anti-tnf Etanercept Infliximab Adalimumab Certolizumab Golimumab Sitokin davranış blokerleri, Selüler aktivite blokerleri Gene transkripsiyon blokerleri Intraselüler inhibitörler Soluble reseptörler
Crohn Hastalığında Çalışılan Moleküller Ülseratif Kolitte Çalışılan Moleküller Danese S Gut 2012;61:918-932
Anti-TNF INFLIXIMAB Chimaeric monoclonal antibody ADALIMUMAB Human sequence monoclonal antibody CERTOLIZUMAB PEGOL Humanised PEGylated Fab fragment IFX ADA CZP Konjuge No No PEG Uygulama IV SC SC Yarı ömrü 8-10 gün 14-19 gün ~14 gün Doz aralığı 8 hafta 2 hafta 4 hafta. Weir et al. Therapy 2006;3(4):535-545
0 0 1. Hanauer et al. Lancet 2002;359:1541-49 2. Colombel et al. Gastroenterology 2007;132:52-65 3. Schreiber et al. Gut 2006;55(Suppl V):A131 4. Lichtenstein et al. Gastroenterology 2007;132(Suppl 2):A502 (Abstract T1264 ETKİNLİK İDAME TEDAVİSİ Klinik cevap cift kör takipte 100% ACCENT I 1 CDAI 70 & 25% reduction 5mg/kg q8 54 weeks 100% CHARM 2 CDAI 70 40mg eow 56 weeks 100% PRECiSE 2&3 3,4 CDAI 100 & HBI 400mg q4 80 weeks 52% 38% 54% 43% 63% 54%* 44%* 0% 6 12 18 Months 0% 0 0% 6 12 18 Months 6 12 18 Months IFX Placebo ADA Placebo certolizumab pegol certolizumab pegol open label Placebo
Anti-TNF tedaviye cevabın kaybolması Cevap kaybı doz arttırımı kıstas olarak alınırsa, 12 ay sonra 23-46% hastada, ilaç kesilmesi olarak alınırsa 5-13% hastada oluşuyor. Rate of LOR at 12 months as defined by the need for dose intensification *6. ayda doz değişimi yapılan çalışma Ben-Horin S and Chowers Y. Aliment Pharmacol Ther 2011;33:987-95
London Position Statement WCOG Statement 1.27: IFX e karşı azalmış ve/veya suboptimal doz idamesi: Doz arası intevali azaltmak [EL 2b] Dozu 10 mg/kg a çıkmak [EL 1b] Bu uygulamaya cevap vermeyenlerde diğer bir anti- TNF e geçilebilir D Haens GR et al. Am J Gastroenterol 2011;106(2):199 212.
IFX cevap kaybı olan Crohn hastalarında doz intervali kısalmasının etkisi - Serum inf seviyesi ile korelasyon İnisyal IFX cevap kaybından sonra20 # /57 hastada interval 8 haftadan 4 haftaya iniyor. IFX Serum seviyesi vs. Klinik Etkinlik 14.hafta (n=57) IFX Serum seviyesinin interval kısaldıktan sonra düzelmesi (n=18) overall correlation p<0.01 Hibi T et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:1480-1487.
Percentage of Patients (%) Percentage of Patients (%) Adapted from Katz L et al. Inflamm Bowel Dis 2012;18:2026-2033. CH, inflix cevapkaybı olan hastalar; inflix dozu 2 katına çıkma vs. infüzyon intervalini azaltma Retrospective çalışma: N=168, IFX 4 hafta (5 mg/kg/4 hafta) vs. çift doz (10 mg/kg/8 hafta) 100 80 60 40 20 77 p=0.1 p=0.14 4 Clinical Response Klinik cevap 66 p=0.2 50 n=112 n=56 n=112 n=56 39 10 mg/kg/8 week (n=112) 5 mg/kg/4 week (n=56) 0 Early Response 12 Months
STUD, CH (n=133) Konvansiyonel Tedavi Erken AZA+IFX Step up, n=66 Top down, n=67 Episodic strategy D Haens G et al. Lancet 2008;371:660-667.
Steroidsiz remisyonda olan hastalar D Haens G et al. Lancet 2008;371:660-667.
Percentage of Patients (%) STUD, Ülserlerin tamamen kaybolması (2 yıl) 100 p=0.0028 80 73.1 60 40 30.4 20 0 19/26 7/23 Early combined immunosuppression Conventional management D Haens G et al. Lancet 2008;371:660-667.
Percentage of Patients (%) Colombel JF et al. NEJM 2010;362:1383-1395. SONIC, Steroitsiz Klinik Remisyon (16.hafta) 100 80 60 40 30.0 Primary endpoint p<0.001 p=0.006 p=0.022 44.4 56.8 20 0 51/170 75/169 96/169 AZA+PBO IFX+PBO IFX+AZA
Anti-TNF vs anti-tnf + IS, IS kesilirse ne olur? IFX doz değişimi veya kesilmesi, mukozal iyileşme, n=80 (40/40), 6 ay tedavi, 104.haftada değerlendirme Sonlanım noktaları açısından iki kolda fark yok Mukozal iyileşme,%64 vs %61 6 aydan fazla IS devamına gerek yok??? Daha uzun süre izlem? IFX seviyesi? ATI? Feagan B, Gastroenterology 2008
SONIC: ATI 20% 18% 16% 14% 12% 10% 8% 6% 4% 2% 0% 14,6% IFX alone 0.9% IFX + AZA Colombel et al. N Engl J Med 2010; 362 : 1383-95
Tüm anti-tnf ler immunojenik; özellikle monoterapide Hasta % Episodik tedavi Belrlenmiş tedavi IS- IS+ IS- IS+ Infliximab 1 (CD 5 mg/kg) (CD 10 mg/kg) 38% 16% 11% 8% 7% 4% Infliximab 2 (UC 5 mg/kg) 19% 2% (UC 10 mg/kg) No data 9% 4% Certolizumab 3 (PRECiSE I) 10% 4% Certolizumab 4 (PRECiSE II) 24% 8% 12% 2% Adalimumab 5 (RA, all doses) No data 28% 8% Adalimumab 6 (CLASSIC II) 4% 0% IS = immunosuppressant. 1.Hanauer SB et al. Clin Gastroenterol Hepatol. 2004;2:542-553; 2. Sandborn WJ et al. DDW 2007 Poster and abstract T1273; 3. Sandborn WJ et al. N Engl J Med. 2007;357:228-238; 4. Schreiber S et al. N Engl J Med. 2007;357:239-250; 5. Adalimumab [package insert]. Abbott Laboratories. July 2007; 6. Sandborn WJ et al. Gut. 2007;56:1232-1239. 2.7. JAMA, April 13, 2011 Vol 305, No. 14
Median Serum IFX (mg/ml) SONIC: 30.hafta IFX kan seviyesi IFX+AZA 10 alanlarda daha yüksek 8 6 4 2 0 1,6 (N=97) IFX + placebo 3,5 (N=109) IFX + AZA Sandborn, W. et al. NEJM, 2010
Prospective Controlled Trough Level Adapted IFX Treatment (TAXIT) Trial, CH ve ÜK %44 Terapötik seviye 3 < TS < 7 μg/ml %26 Terapötik seviye üstü TS > 7 μg/ml %21 Terapötik seviye altı TS < 3 μg/ml % 9 Ölçülemeyen seviye ancak klinik remisyonda Uzun süreli doz ayarlaması klinik cevapta daha iyi bir strateji? Anti-TNF seviyesi CRP ile ters korelasyon gösterdi Vande Casteele. Abstract 1159. DDW 2012.
ATI / IFX seviyesi Hastaların küçük bir grubunda ATI oluşur Belirlenmiş aralıkla tedavi, gereğinde tedaviden daha az ATI oluşturur ATI geçici olabilir Düşük IFX, öncelikle ATI oluşumu düşündürür Süregen ATI daha fazla cevap kaybı oluşturur Birlikte immunosupresif kullanmak ATI yı azaltır ATI infüzyon reaksiyonunu arttırabilir ancak reaksiyonlu hastaların büyük bölümünde ATI negatiftir ATI/AAA pozitifliği tedavi üzerinde minor etkiye sahip Infliximab serum seviyesi klinik etki üzerine ATI dan daha fazla etkilidir
Anti-TNF cevabının kaybı (primer / sekonder) Inflamasyon dışı nedenler (Fibrostenoz, Kanser, IBS, Diğer) Inflamatuar nedenler ATI (Non-IBH inflamasyon, Vaskülit, İskemi, İnfeksiyon) Ek immunosupresif olmaması Non-immune drug klirensi (Düşük albümin, ATI + %50 fazla, erkek cins) Paradoksik inflamasyon Fasanmade A, Eur J Clin Pharmacol 2009; 65(12):1211-28 Shwab M, Clin pharmacokinet 2001; 40:723-51 Ben-Horin S, Aliment Pharmacol Ther 2011 D Haens et al.am J Gastroenterol 2011; 106:199 212
anti-tnf cevap kaybı Anti-TNF cevab kaybı Hayır Uygun ilaç seviyesi var Evet Hayır Anti-drug antikor var Evet Anti-TNF i değiştir Farklı sınıf kullan Doz aralığını düşür Doz arttır Anti-TNF i değiştir veya Immunomodulatör ekle Ben-Horin S, Aliment Pharmacol Ther 2011 Afif W, Am J Gastroenterol 2010
STORI Trial: Remisyondaki CH da IFX kesip, IS tedaviye devam edildiğindeki relaps Infliximab 115 hastada IFX+IS ile 1 yıl tedavi edildikten sonra kesilmiş Kaplan Meier: Relapsa olan süre (n=115 ) Median±SE takip: 28±2 ay Median relaps süresi: 16.4 ay Louis E et al. Gastroenterology 2012;142(1):63-70.
CH da kümülatif cerrahi riski 70 60 50 40 30 20 10 0 1962 1987 Cohort 1991 1993 Cohort 2003 2004 Cohort 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 10 Takip (yıl) Jess, et al. Inflamm Bowel Dis 2007
Tedavi yan etki / komplikasyonları? Erken ve geç hipersensitivite reaksiyonları Lokal injeksiyon problemleri
İnfeksiyon riski yok mu? Metaanalizler anti-tnf tedaviyi infeksiyon riski açısından non-anti TNF tedavilerden farklı değil. Peyrin-Biroulet L, Clin Gastroenterol Hepatol 2008 Colombel JF, N Eng J Med Feagan B, Gastroenterology 2008 Bu tür çalışmalarda genellikle her iki %40 kadar IS var. Ancak bu çalışmalar 1 yıldan kısa ve güç analizleri uygun değil.
IBH da oportunistik infeksiyonlar için risk faktörleri: - Vaka-Kontrollü çalışma Oportunistik infeksiyonlu 100 IBH Odds Ratio (95% CI) 1 ilaç 2.7 (1.5 4.8) 0.0014 2 ilaç 9.7 (3.3 28.2) < 0.0001 3 ilaç Infinite Overall P < 0.0001 P Steroids 2.2 (1.1 4.8) 0.037 6-MP/AZA 2.5 (1.2 5.1) 0.015 IFX 11.2 (0.8 153.3) 0.07 6-MP/AZA + steroids 15.7(4.1 59.5) < 0.0001 6-MP/AZA + IFX 1.6 (0.1 18.7) 0.71 6-MP/AZA + IFX + steroids Infinite 0.0003 6-MP = 6-mercaptopurine; AZA = azathioprine; IBD = inflammatory bowel disease; IFX = infliximab. Toruner M, et al. Gastroenterology 2008;134:929-36.
Anti-TNF Tedavisi Öncesi Hastadan olur formu almalı Tuberküloz (TB) taraması yapılmalı Hepatit B taşyıcı olanlar anti viral tedavi başlanmalı Remicade (infliximab) Summary of Product characteristics (SmPC); dated Nov 2012.
Lenfoma riski yok mu?
Gerçek hayat ne diyor? US data IS monoterapi lenfoma risk: 1.6(0.9-2.8) Anti-TNF lenfoma risk: 2.1 (0.8-5.4) IS+anti-TNF lenfoma risk:0.6 (0.08-4.6) Hiçbiri istatistiksel anlamlı değil AZA/6-MP NHL riskini hafif derecede artırıyor olabilir, ancak mevcut veriler anti-tnf için yorumsuzdur. HSTCL 25 VAKA, %90 IBH, IS altında + anti-tnf %16 Kadın, % 16 > 65 yaş Çok nadir olan elimizi bağlamalı mı? Marehbian J, Am J Gastroenterol 2009
Lenfoma riski 1 yıl anti-tnf+aza tedavis alan Risk Monoterapi Kombinasyon without riski medication tedavi riski Siegel et al, CGH 2009;7:874.
Malignite ve lenfoma riski ve anti- TNF Mevcut birikim anti-tnf alanlarda malignite ve NHlenfoma gelişim riskini (hepatosplenic T-cell lenfoma dahil) elimine edememektedir Dikkat özellikle malignite hikayesi olan veya tedavi sırasında malignite gelişenlerde tedaviye devam edip etmeme üzerinde olmalı. Anti-TNF alanlarda Melanoma oluştuğu bildirildiğinden, periyodik dermatolojik muayene önerilir. (Özellikle cilt kanseri riski olanlar) Remicade (infliximab) Summary of Product characteristics (SmPC); dated Nov 2012.
IFX ve diğer tedavilerinde güvenli kullanım: TREAT registry 5 yıllık kayıtlı takip 6273 hasta; 3420 IFX, 2853 diğer tedaviler Ciddi infeksiyon prediktörleri (öncesinde 6 ay tedavi almış olma) (Multivariable Cox proportional hazards regression model) 2 TB IFX, 1 TB diğer tedavi; hiçbiri fatal değil IFX tedavi IFX dışı tedavi Relative Risk P Hasta sayısı Yıl 17,712 13,251 -- -- Mortalite * 0.56 0.62 0.91 NS Malignite * 0.43 0.52 0.83 NS Lenfoma* 0.05 0.06 0.80 NS Hazard Ratio 95%CI P-value Prednisone 1.571 1.173-2.103 0.002 Narcotic analgesics 1.98 1.436-2.729 <0.001 IFX 1.431 1.110-1.844 0.006 Disease severity 2.239 1.596-3.194 <0.001 *her 100 hasta yıl Lichtenstein et al. DDW 2011, Tu1231.
Anti-TNF kontraindikasyonları Protein yapılara karşı allerji hikayesi Tuberküloz(TB) veya sepsis, apse ve oportunistik infeksiyon varlığı Orta Şiddetli(NYHA class III/IV) kalp yetmezliği Demiyelizan hastalık varlığı (MS) Remicade (infliximab) Summary of Product characteristics (SmPC); dated Nov 2012.
IBH tedavi: Hamilelik ve Emzirme Yalnızca, MTX ve Thalidomid kontraendike AZA, (D) ancak emniyetli klinik kullanım (Güç hesabı?) Anti-TNF 2.trimestre sonrası verilmemesi önerilir (Certolizumab plesentadan geçemez) Steroid alım emzirme arası 4 saat AZA, MTX süte çok az geçer,(ölçülemeyecek kadar) Anti-TNF süte geçiş (ölçülemeyecek kadar)
Tüm dünya genelinde Remicade kullanmış kümülatif hasta sayısı (24 August 1998 to 23 August 2012): 1.769.941 *European Union (EU) including Norway Rest of World (ROW) includes Japan and Canada US: United States Adapted from Data on file, Janssen Biologics (formerly Centocor): PSUR 26, October 2012; p30.
Worldwide infliximab Use in CD
Yeni tedavi hedefleri IL-12/23 IL-17 Adezyon molekülleri Hücresel immünite Anti-CTLA-4 Anti-CD3 Immunoregülatör faktörler
Ülseratif Kolit Golimumab Vedolizumab Tofacitinib Crohn Hastalığı Natalizumab Vedolizumab Traficet Tofacitinib Ustekinumab
İnflamatuar Hastalıklarda Biyolojikler Danese S Gut 2012;61:918-932
SONUÇ Biyolojikler IBH da yeni bir ufuk açsada, inflamasyon bizden çok daha akıllı; etki kaybı? Halen biyolojiklerin etkili olmadığı en az %50 hasta var. Birden fazla hedef? Etki artışı? Yan etki artışı? Inflamasyon genetiği (NOD2/CARD15) ve objektif hedef
Proportion of Subjects (%) PURSUIT GLM SC indüksiyon Golimumab ile UK 6.Haftada Klinik yanıt 100 p<0.0001 Primary Endpoint 80 60 51.8 55.0 40 29,7 20 0 Placebo (n=256) GLM 200/100 mg (n=257) GLM 400/200 mg (n=258) *Yanıt olanların yarısında 1 yıl sonunda bu yanıt korunmuş, yan etki plasebodan farksız?
Adhezyon molekülleri blokajı: Vedolizumab Vedolizumab Vedolizumab integrin α4-β7 antikoru Nötrofillerin inflamasyon alanına göçünü engelliyor GİS spesifik Hem ÜK hem de CH da Faz 3 çalışmaları tamamlandı Ayda 1 kez IV infüzyon olarak uygulanıyor PML görülmedi
Hücresel adhezyon ve homing sitokinlerin blokajı Traficet Anti kemokin blokajı yapan bir küçük molekül CH da Faz III çalışmaları sürüyor Günde 2 adet oral alınıyor
Hücresel adhezyon ve homing sitokinlerin blokajı Traficet 12. Haftadaki semptom yanıtı Keshav et al.plos One. 2013
Ustekinumab IL-12/23 i blokajıyla hücresel aktivasyon ve sitokin yapımını bloke ederek antienflamatuar etki gösteriyor Psöriasiz için onay aldı (Stelera ) IV indüksiyon sonrası 4 haftada bir SC uygulama
Sitokin yanıtının azaltılması: JAK-Inhibitorleri Tofacitinib (CP-690550) Janus Kinazlar (JAK-1,2,3) pek çok sitokine karşı hücresel yanıtı tetikliyorlar JAK proteinleri inflamatuar yanıta neden olan hücresel fonksiyon değişikliğindeki MAJÖR sorumlular JAK inhibitörleri oral alınan küçük moleküller Hem ÜK hem de CH da çalışılıyorlar LDL ve HDL yi yükseltiyor ve immunosupresif yan etkiler olası
Vedolizumab Gemini-I ÜK idame Faz 3 çalışması Plasebo (n= 126) Vedoluzimab 8 hft (n= 122) Vedoluzimab 4 hft (n= 125) P değeri Klinik Remisyon 1.yıl Mukozal iyileşme 1.yıl 15.9 41.8 44.8 <0.0001/<0.0001 19.8 51.6 56.8 <0.0001/<0.0001 Sterodsiz remisyon 1.yıl 13.9 31.4 45.2 0.0120/<0.0001 Yan etki plasebodan farksız ve hiç PML bildirilmedi Feagan et al.n Engl J Med. 2013 Aug 22;369(8)