TRİSİKLİK ANTİDEPRESAN ZEHİRLENMELERİ Dr. Özgür AYDIN Akdeniz Üniversitesi Tıp Fakültesi Acil Tıp AD Eylül 2010 GİRİŞ Son yıllarda popülaritesi azalsa da Antidepresan ilaçlar içinde TSA( trisiklik antidepresan) zehirlenmeleri daha fazla İntihar girişimi sonucu TSA zehirlenmeleri sık Genç erişkinlerde çoğunlukla Dar terapötik indeks ve ciddi toksisite potansiyeli var Diğer antidepresanlardan daha toksik Aşırı doz alıma bağlı ölümün en önemli nedeni kardiyovasküler toksisite GİRİŞ GİRİŞ TSA zehirlenmelerinde en çok rapor edilenler: Amitriptilin (%40)- Laroxyl İmipramin (%17)- Tofranil Doxepin (%14) Nortriptilin (%12) Desipramin (%6) Diğerleri: Amoksapin, Maprotilin, Klomipramin ( Anafranil ) Opipramol( İnsidon, İnsomin ) Terapötik dozlarda da TSA toksisitesi görülebilir: 1. Yüksek dozlarda başlanırsa 2. Benzer etkileri olan ilaçlarla birlikte alındığında (Örn. Antihistaminik, antipsikotik) 3. Yavaş metabolize eden insanlarda 4. TSA metabolizmasını inhibe eden ilaçlarla 5. Benzodiazepin veya antipsikotiklerle kombine kullanımda 6. Kalp hastaları veya nöbet geçirenler daha duyarlı olurlar 7. Serotinerjik ilaçlarla beraber alındığında (TSA nın serotonin send. oluşturma potansiyeli var) 3 aromatik halka ve aminopropil yan zincirden oluşur TSA lar nonselektif Bir çok farmakolojik etkiye sahip Terapötik etkileri amin reuptake inhibisyon ( NE, serotonin) ve postsinaptik serotonin(5-ht2) resep. antagonizması ile Diğer etkileri overdoz tokxisitesine ve advers etkilere katılır TSA overdozunda görülen klinik bulguların çoğu 7 farmakolojik etkiyle açıklanır; 1) Antihistaminik etki 2) Antimuskarinik etki 3) Alfa-adrenerjik reseptör inhibisyonu 4) Amin alım(uptake) inhibisyonu 5) Sodyum kanal blokajı 6) Potasyum kanal antagonizması 7) GABA-A reseptör antagonizması
Antihistaminik etki: Santral postsinaptik histamin reseptör antagonizmi ile SSS sedasyonu ve koma Antimuskarinik etki: TSA lar santral / periferik muskarinik reseptörlerde Ach nin kompetitif inhibitörü Nikotinik reseplerde Ach i antagonize etmezler Santral antimuskarinik bulgular : Ajitasyon, deliryum, konfüzyon, amnezi, halüsinasyon Konuşma bozukluğu, ataksi, sedasyon ve koma Periferik antimuskarinik bulgular : Dilate pupiller, bulanık görme, taşikardi, hipertermi HT, azalmış oral-bronşiyal sekresyon, kuru cilt, ileus İdrar retansiyonu, artmış musküler tonus ve tremor Antimuskarinik semptomlar TSA toxisitesinin önemli klinik göstergesi Destekleyici tedavi gerekir ; spesifik tedavi yok Antihistamink, antipsikotik, antiparkinsonyan, antispazmotik ve bazı kas gevşeticilerle alındığında antimuskarinik bulgular belirginleşir Fizostigmin, asetilkolin esteraz inhibitörü ancak nöbet gibi ciddi yan etkilerden dolayı kullanılmaz, kontrendikedir Alfa Adrenerjik Reseptör İnhibisyonu : SSS sedasyonu, ortostatik hipotansiyon, pupiller konstriksiyon TSA toksikasyonunda konstrikte, dilate, midpoint pupiller oluşabilir Amin Uptake İnhibisyonu : Depresyon tedavisinde etkili olmasının en önemli mekanizması NE ve serotonin gerialımın potent inhibitörü (dopamine afinitesi az) NE artışı erken sempatomimetik etki ile kardiyak disritmiye katkı Serotonin sendromu, klomipramin ve amitriptilin gibi TSA ların overdozlarında da görülebilir, Genelde diğer serotonerjik ajanlarla kullanımı gerekir Sodyum Kanal Blokajı : TSA zehirlenmesinde mortalitede en önemli faktör kardiyotoksisitedir Kardiyotoksisite, voltaja bağlı Na kanalların inhibisyonu sonucu Depolarizasyon gecikir ; ileti anormalikleri olur (Faz 0 aksiyon potansiyeli uzar) Myokarda Na girişinin bozulması kontraktiliteyi de bozar EKG bulguları: PR ve QRS te uzama ile sağ aks sapması Sağ aks deviasyonu, ekst. derivasyonların terminal 40 msn lik kısmında ; avr de terminal R dalgası, I de S dalgası şeklinde Elektriksel iletide lokal değişiklikler re-entry yolların oluşumuna dolayısıyla ventriküler aritmilere zemin hazırlayabilir Özetle Na kanal blokajıyla myokardiyal kontraktilite baskılanır, kalp blokları, hipotansiyon, kardiyak ektopi, QRS te genişleme ve sağ aks sapması oluşur TSA larla oluşan taşikardi antimuskarinik ve amin geri alım inhib. ; dirençli hipotansiyon ise alfa adrenerjik reseptör inhibisyonu sonucudur
Potasyum kanal antagonizması : TSA myokardiyal K kanal blokajıyla repolarizasyonda potasyumun hücre dışına çıkışını inhibe ederek EKG de QT aralığını uzatır ( kalp hızı yavaşlar) GABA-A reseptör antagonizması : TSA overdozlarında generalize nöbetler sıktır Nöbet oluşumunda esas mekanizmadır Tedavide GABA-A agonisti benzodiyazepin ve barbütirat Dirençli nöbetlerde propofol FARMAKOKİNETİK ÖZELLİKLER TOKSİSİTE Yüksek oranda lipofiliktirler- kan beyin bariyerini geçerler GİS den emilim hızlı ve tam ( Antimuskarinik etkiye bağlı emilim gecikebilir ) Biyoyararlanım %30-70 ( KC de ilk geçiş eliminasyonu) Terapötik dozda pik plazma düzeyine 2-6 saatte ulaşır Dağılım hacimleri geniş (10-50 L/kg) Dokularda ki TSA düzeyi plazma düzeyinden 10-100 kat fazla Terapötik dozda eliminasyon yarı ömrü ort. 24 st (6-36 st) Yaşlılarda, aşırı doz alımlarda yarı ömrü daha uzun Terapötik dozu 1-5 mg/kg/gün Yetişkinde 10 mg/kg üzeri yaşamı tehdit eder Birlikte kardiyotoksik, SSS deprese edici ilaç alanlar geriatrik ve kalp hastalarında toksisite daha fazla Desipramin en potent Na kanal blokeri ve fatalite 2 kat fazla TSA ile ilgili ölümler genelde ilk birkaç saat içinde ve 1 gr ın üzerinde maruziyetlerde olur Uygun medikal tedaviyle 24 saatten sonra ölümler nadir Akut TSA zehirlenmelerinde dokulara hızlı dağılım nedeniyle kantitatif düzey bakılmasının yararı yok
Bulguların değerlendirilmesinde ADORA (Antidepresan Overdoz Risk Assesment ) kriterleri kullanılmakta: QRS süresinde uzama, Aritmiler, Bilinç değişikliği Nöbet, Solunum depresyonu, Hipotansiyon İlaç alımı sonrası ilk 6 saatte ; Bu kriterlerin olmaması düşük risk 1 veya daha fazla kriter varlığı yüksek risk Ciddi toksisite gelişenlerin tanımlanmasında % 100 duyarlı Yüksek riskli hastaların erken ve uygun entübasyon gerekliliği akılda tutulmalı Hafif antimuskarinik bulgulardan ağır kardiyotoksisiteye kadar değişken klinik var TSA zehirlenmesiyle ilgili bulgular genelde 2 saat ; yaşamı tehdit edici etkilerse 6 saat içinde ortaya çıkar TSA zehirlenmelerin % 70 kadarında birlikte diğer ilaç maruziyetleride olduğundan ek toksisiteler göz önünde bulundurulmalı Hafif-orta derece TSA intoksikasyonda; Uykuya eğilim, Konfüzyon, Konuşma bozukluğu Ataksi, Kuru müköz membran ve aksilla, Sinüs taşikardisi Üriner retansiyon, myoklonus ve hiperrefleksi Sinüs taşikardisi TSA zehirlenmesinde en sık görülen disritmiyken semptomatik olanların % 70 inde bulunur TSA alımı sonrası bildirilen en yaygın semptom bilinç değişikliği Antimuskarinik sendromda barsak seslerinde azalma, ileus Ağır TSA intoksikasyonunda : Koma, Kardiyak ileti gecikmesi, SVT, Hipotansiyon Solunum depresyonu, Prematüre erken atımlar, VT ve nöbetler Bu bulgular aşırı alım sonrası 6 saat içinde daima görülür Ciddi toksisiteye sekonder komplikasyonlar : Aspirasyon pnömonisi, Anoksik ensefalopati, Hipertermi Rabdomyoliz, Pulmoner ödem Komatöz gelen TSA intoks. hastalarda yüksek oranda pulmoner aspirasyon görülmektedir İlk değerlendirmede durumun ciddiyetini saptamada GKS yaygın kullanılır TSA intoks. nun en önemli komplikasyonlarından biri koma TSA zehirlenmesinde koma aniden geliştiğinden ilk saatlerde GKS nın sık aralarla denetlenmesinde yarar var Zehirlenmenin ciddiyetini gösteren bulgulardan biri nöbet EKG de QRS geniş veya avr de R dalgası ve R/S anormalliği varsa nöbet riski yüksek Nöbetler genelde generalize ve kısa süreli İstisna amoksapin ve maprotilin status epileptikusa neden olur Amoksapin çoğunlukla QRS genişlemesi yapmadan nöbete yol açar
TSA intoksikasyonunda EKG anormallikleri sık olup nöbet ve ventriküler aritmi riskini belirlemede yardımcı Yaşamı tehdit edici aritmi oranı %2,3-2.6 EKG değişiklikleri genelde orta-ağır zehirlenmelerde ve genelde 6 saat içinde gelişir En sık sinüs taşikardisi QRS > 100 msn ve terminal 40 msn de 120 den fazla sağ aks sapması kardiyotoksisitenin en iyi prediktörü QRS > 100 msn ise nöbet QRS > 160 msn ise ventriküler aritmi riski var avr de 3 mm aritminin önceden tahmininde anlamlı bulgu avr de R/S > 0,7 olması major komplikasyonlarla ilişkili QRS de uzama major toksisite bulgularından LABORATUVAR QRS genişliğin ortaya çıkışı 3 güne kadar uzayabilir ( genelde 12-18 saat içinde) QRS > 100 msn veya sağ aks sapması NaHCOɜ tedavisi ve hastaneye yatış gerekir Normal toplumun % 10 unda QRS > 100 msn ve sağ aks sapması olabilir Seri EKG Aşırı doza bağlı ciddi komplikasyonların en iyi göstergesi QRS > 100 msn olması TSA plazma düzeyi artmış olabilir ( rutin önerilmez ) Toksisite derecesiyle her zaman korelasyon yok İdrarda toksikolojik tarama Elektrolitler, kreatinin, glukoz (Bilinç değişikliği, nöbet, ve EKG değişikliğine neden olabilecek metabolik anormallik ve diğer ilaçların yaptığı anyon gaplı asidozu araştırmak için ) Kan gazı (semptomatik hastalarda ve asidemi takibi) Tüm hastalarda öncelikle bilinç değişikliği, hemodinamik instabilite ve solunum yetmezliği değerlendirilmeli Anti muskarinik semptom varsa ; İdrar retansiyonu önlemek için idrar kateteri Barsak sesleri yoksa NG tüp Başlangıçta asemptomatik iken hızla genel durum bozulabilir birkaç saat yakın takip (monitorizasyon ) Gastrointestinal dekontaminasyon: Aktif kömürün TSA emilimini azalttığı gösterilmiş 1 gr/kg tüm hastalara AK verilmeli AK tekrarlayan dozlarda verilebileceği söylensede önerilmez GİS motilitesinde azalmaya bağlı impaksiyon, intestinal infarktüs ve perforasyon riski Gastrik lavaj ilk birkaç saat içinde yapılırsa etkili Ancak yararlığıyla ilgili net bir görüş birliği yok
Bilinç bulanıklığı durumunda yaklaşım : TSA intoks. olduğu henüz belirlenmediyse ( SSS depresyonun reversible nedenlerinin tedavisi için ) DONT tedavisi = iv Dextroz, Oksijen, Nalokson, Tiamin Yanıtsız hastalarda travma hastası gibi yaklaşılır ( Kafa, boyun travması olabilir) Koma başlangıcında ajitasyonlar olur genelde Entübasyon : TSA intoks. nedeniyle bilinç bulanıklığı, ajitasyon ya da koma olanlara erken entübasyon yapılmalı Morbidite ve mortalitenin önlenmesinde önemli Kritik görünenlere gastrik lavaj ve aktif kömür uygulamadan önce entübasyon yapılması aspirasyondan korur ( benzodiazepinler kulanılabilir ) Sodyum bikarbonat tedavisi : NaHCOɜ iletiyi düzeltiği, kontraktiliteyi artırdığı ve ventriküler ektopiyi baskıladığı gösterilmiştir NaHCOɜ tedavi endikasyonları : 1) QRS > 100 msn 2) Sıvı tedavisine dirençli hipotansiyon 3) avr de 3 mm den daha fazla sağ aks sapması 4) Asidoz 5) Ventriküler aritmiler 6) Kardiyak arrest 7) Nöbet NaHCOɜ başlangıçta 1-2 meq/kg bolus Hasta düzelene veya kan ph= 7.0-7.5 olana dek tekrarlanabilir Sürekli infüzyon olarak ; 3 amp. NaHCOɜ + 1000 cc % 5 Dextroz veya 2 amp. NaHCOɜ + %5 Dextrozlu Salin 2-3 ml/kg/st. Kan ph, serum Na ve terapiye klinik yanıta göre hız ayarlanmalı NaHCOɜ terapisinin bir komplikasyonu hipokalemi ( Sık K+ ölçümü, gerekirse K+ desteği ) Nöbet tedavisi : İlk seçenek diazepam, lorezapam Profilaktik tedavinin yararı yok, önerilmez Antikonvülzanlar hızlı iv verilirse hipotansiyon, kardiyak ve solunum arresti olabilir Benzodiazepinlere direnç varsa ; Fenobarbital ( 15 mg/kg iv başlangıç dozu) Gerekirse arttırılabilir Benzodiazepin, fenobarbital veya propofol ile kombinasyonu entübasyon ve solunum desteği gerektirebilir Fenitoin etkisiz Nöbet yine sürerse nöromusküler ajanlar Hipotansiyon : Ağır toksisitede görülür Başlangıç 10 ml/kg iv Kristaloid Yanıt yoksa NaHCOɜ (QRS genişlemesine bakılmaksızın ) Vazopressör ajanlar : En etkilisi Norepinefrin (0,1 mg/kg/dk ) Dirençli hipotansiyonda pulmoner arter kateteri Kardiyopulmoner by-pass, overdrive ( yüksek hızı baskılayıcı) pacing intraaortik balon pompası, ekstrakorporeal mekanik dolaşım ile dolaşım desteği (yeterli çalışmalar olmasa da)
Disritmilerin tedavisi : TSA lar kalp hızı, iletim ve kontraktiliteyi değiştirirler Asemptomatik olan sinüs taşikardisi, PR ve QT uzaması, 1.derece AV blokta tedavi gerekmez QRS > 100 msn olanlar NaHCOɜ ile tedavi edilmeli Böbrek yetmz., pulmoner ödem ve serebral ödemde NaHCOɜ in alternatifi hiperventilasyon (kanı alkalinize eder) Ventriküler disritminin NaHCOɜ ile hemen tedavisi yapılmalı 2. seçenek lidokain ; 3.seçenek bretilyum Torsade de pointes varlığında 2 gr iv magnesyum sülfat Tekrarını önlemek için sıklıkla overdrive pacing gerekir TSA zehirlenmesindeki aritmilerde kontrendike olanlar : Tüm Klas IA ve IC antiaritmikler Tüm Klas III B-bloker ve Ca kanal blokerler Hemodiyaliz ve hemoperfüzyon etkili değil ; önerilmiyor Diğer tedaviler ; Glukagon ( kanıtlar olgu sunumlarıyla sınırlı ) Adenozin antagonistleri ( hayvan çalışmaları var ) TSA-antikorları (TCA-Fab ) Hipertonik salin Zehir danışma mrkz. aranarak takip/tedavi önerileri alınmalı Anormal vital bulgular, bilinç değişikliği olanlarda Anestezi ve yoğun bakım( YB ) konsültasyonu Semptomatik hastalar takip için hastaneye yatırılmalı Orta-ağır derece toksisite bulgusu olanlar YB ünitesine (değişken mental durum, nöbet, hipotansiyon, metabolik asidoz, aritmiler ) TSA zehirlenmesinde maruziyetten 6 st sonra asemptomatik kalanlarda yatış gerekmez SONUÇ Goldfrank TSA zehirlenmesinde yatış kriterleri : Değişken mental durum, Solunum depresyonu, Kardiyak ileti defektleri Kardiyak aritmiler, Nöbet, Sıvı tedavisine yanıtsız hipotansiyon 12-24 st. asemptomatik olan, antimuskarinik bulguları gerileyen EKG bulguları normale dönen, normal mental durum sağlananlar taburcu edilebilir ADORA kriterlerince düşük risk olanlar taburcu olabilir Kasıtlı ilaç alımlarda taburculuk öncesi psikiyatrik değerlendirme unutulmamalı TSA zehirlenmesi sık ve yaşamı tehdit edici Mortaliteyi etkileyen en önemli 2 faktör : Kardiyak ve nörolojik toksisite TSA zehirlenmesine sekonder gelişen koma,ekg anormallikleri, aritmiler, hipotansiyon ve nöbetin tedavisi iyi bilinmeli