36 Gözden Geçirme / Review Article Doi: 10.4274/npa.y7198 Botulinum Toxin in Migraine Treatment Elif Ilgaz AYDINLAR, Pınar YALINAY DİKMEN, Ayşe SAĞDUYU KOCAMAN Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye ÖZET Botulinum toksininin ağrı kontrolünde de etkisi olabileceğinin farkedilmesi üzerine başağrısı tedavisindeki yararlılığını araştıran birçok çalışma yapılmıştır. Bu çalışmalardaki en yüz güldürücü sonuçlar, Botulinum toksin A nın (BoNT/A) kronik migrendeki kullanımında elde edilmiştir. Bu derlemede BoNT/A nın migren proflaksisindeki etkinliğini, kendi klinik deneyimlerimizi de ilave ederek değerlendirdik. Kliniğimizde başlattığımız ve halen devam eden bir öncü çalışmada 12 hafta aralıklarla değerlendirdiğimiz ve BoNT/A enjeksiyonlarını tekrarladığımız hastalarımızda birinci ile ikinci uygulamadaki MIDAS skorları arasındaki fark %61,1 birinci ile üçüncü uygulamadaki skorlar arasındaki fark ise %65,72 olarak bulunmuştur. (Nöropsikiyatri Ar fli vi 2013; 50 Özel Sayı 1: 36-40) Anahtar kelimeler: Botulinum toksin, kronik migren, başağrısı Çıkar çatışması: Yazarlar bu makale ile ilgili olarak herhangi bir çıkar çatışması bildirmemişlerdir. ABSTRACT Since botulinum toxin might have a therapeutic effect on pain, many studies investigating the efficiency of botulinum toxin in headache treatment have been done. The most satisfying results were achieved by botulinum toxin type A (BoNT/A) in the treatment of chronic migraine. In this paper, we reviewed the clinical effectiveness of BoNT/A in migraine and included our clinical experience. In our ongoing pilot study, where we have repeated BoNT/A injections every 12 weeks, The difference in the Migraine Disability Assessment (MIDAS) scores between the first and the second injections was 61.1%; and between the first and the 3rd injections was found to be 65.72%. () Key words: Botulinum toxin, chronic migraine, headache Conflict of interest: The authors reported no conflict of interest related to this article. Giriş Son iki dekatta, klinik tıpta, Botulinum toksini (BoNT) uygulamaları artmış olup, bu toksin özellikle hareket bozuklukları, spastisite, otonomik hiperaktivite ile seyreden sendromların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır (1). Son on yılda migren tedavisinde BoNT nin etkinliği ile ilgili bilgi birikmeye başlamıştır. Amacımız epizodik ve kronik migrende BoNT nin kullanımı ve bu konuda yapılmış çalışmaları gözden geçirmektir. Botulinum Toksini Etki Mekanizması BoNT, kas sinir kavşağında presinaptik keseciklerden asetil kolin salınımını inhibe eder. Böylece doza bağımlı ve geri dönebilir özellikte olan müsküler paraliziye yol açar (2). Uygulanmasından 2 hafta sonra etki maksimum düzeye gelir, 2-4 ay sonra gelişen aksonal filizlenme, toksine bağlı etkiyi sonlandırır (2, 3). Nöromüsküler ileti geri gelir, ancak lokal kas paralizisi BoNT nin ağrı giderici özelliğini tümüyle açıklamaz. Toksinin nosiseptif liflerin periferik sensitizasyonu inhibe ettiği ve böylece santral sensitizasyonu azalttığı tahmin edilmektedir (4). Birçok hayvan ve insan çalışmasında BoNT/A nın aktive olmuş duysal sinir terminallerinden salınan ve inflamatuvar ağrının önemli mediyatörlerinden olan glutamat A, kalsitonin gen ilişkili peptid ve substans P yi inhibe ettiği gösterilmiştir (5, 6, 7, 8, 9, 10). Bu nörotransmiterlerin inhibisyonu ile nörojenik inflamasyon ve periferik sensitizasyonun önlendiği düşünülmektedir. Bunun sonucunda periferden santral sinir sistemine ulaşan ağrı sinyalleri azalır. Böylelikle, BoNT/A, migren ve diğer ağrılı durumlarda görülen santral sensitizasyonu dolaylı olarak bloke eder. Botulinum Toksini Tipleri BoNT anaerobik bakteri Clostridium Botulinum un egzotoksinidir ve toksinin 7 serotipinden (A-G) sadece A ve B tipi klinik pratikte kullanılmaktadır. BoNT nin A tipinin (BoNT/A) de 4 alt grubu bulunmaktadır. Bunlar onabotulinumtoxin/a ( Botox ), abobotulinumtoxin/a (Dysport ) ve incobotulinumtoxin/a Yaz flma Adresi/Correspondence Address Dr. Elif Ilgaz Aydınlar, Acıbadem Üniversitesi Tıp Fakültesi, Nöroloji Anabilim Dalı, İstanbul, Türkiye Gsm: +90 212 304 44 55 E-mail: ilgaz2000@yahoo.com Geliş tarihi/received: 02.04.2013 Kabul tarihi/accepted: 17.04.2013 Nöropsikiyatri Arşivi Dergisi, Galenos Yayınevi taraf ndan bas lm flt r. / Archives of Neuropsychiatry, published by Galenos Publishing.
Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50 Özel Sayı 1: 36-40 37 Giriş Son iki dekatta, klinik tıpta, Botulinum toksini (BoNT) uygulamaları artmış olup, bu toksin özellikle hareket bozuklukları, spastisite, otonomik hiperaktivite ile seyreden sendromların tedavisinde yaygın olarak kullanılmaktadır (1). Son on yılda migren tedavisinde BoNT nin etkinliği ile ilgili bilgi birikmeye başlamıştır. Amacımız epizodik ve kronik migrende BoNT nin kullanımı ve bu konuda yapılmış çalışmaları gözden geçirmektir. Botulinum Toksini Etki Mekanizması BoNT, kas sinir kavşağında presinaptik keseciklerden asetil kolin salınımını inhibe eder. Böylece doza bağımlı ve geri dönebilir özellikte olan müsküler paraliziye yol açar (2). Uygulanmasından 2 hafta sonra etki maksimum düzeye gelir, 2-4 ay sonra gelişen aksonal filizlenme, toksine bağlı etkiyi sonlandırır (2, 3). Nöromüsküler ileti geri gelir, ancak lokal kas paralizisi BoNT nin ağrı giderici özelliğini tümüyle açıklamaz. Toksinin nosiseptif liflerin periferik sensitizasyonu inhibe ettiği ve böylece santral sensitizasyonu azalttığı tahmin edilmektedir (4). Birçok hayvan ve insan çalışmasında BoNT/A nın aktive olmuş duysal sinir terminallerinden salınan ve inflamatuvar ağrının önemli mediyatörlerinden olan glutamat A, kalsitonin gen ilişkili peptid ve substans P yi inhibe ettiği gösterilmiştir (5, 6, 7, 8, 9, 10). Bu nörotransmiterlerin inhibisyonu ile nörojenik inflamasyon ve periferik sensitizasyonun önlendiği düşünülmektedir. Bunun sonucunda periferden santral sinir sistemine ulaşan ağrı sinyalleri azalır. Böylelikle, BoNT/A, migren ve diğer ağrılı durumlarda görülen santral sensitizasyonu dolaylı olarak bloke eder. Botulinum Toksini Tipleri BoNT anaerobik bakteri Clostridium Botulinum un egzotoksinidir ve toksinin 7 serotipinden (A-G) sadece A ve B tipi klinik pratikte kullanılmaktadır. BoNT nin A tipinin (BoNT/A) de 4 alt grubu bulunmaktadır. Bunlar onabotulinumtoxin/a ( Botox ), abobotulinumtoxin/a (Dysport ) ve incobotulinumtoxin/a (Xeomin ) ile Çin de üretilen Prosigne dir. BoNT nin piyasada bulunan tipi B tipi (BoNT/B) ise rimabotulinumtoxin B (Myobloc ya da Neurobloc ) dir. Türkiye de şu anda Botox ve Dysport bulunmaktadır. Epizodik Migren BoNT/A nın epizodik migren proflaksisindeki etkinlik ve tolerabilitesini değerlendirmek üzere birçok randomize, plasebo kontrollü çalışma yapılmıştır. Ancak BoNT nin özellikle frontal kaslara uygulandığında kasları paralize etme etkisinin ortaya çıkmasından ötürü, çalışmaları ideal kör koşullarda sürdürmekte zorluklar yaşanmıştır. Saper JR ve ark. BoNT/A yı plasebo ile kıyaslayarak ağrı sıklığı ayda 4 ila 8 kez olan 232 kişi üzerinde yaptıkları sınıf 1 çalışmasında frontal ve temporal kaslara 25 U (ünite) BoNT/A enjekte etmişler, birinci ve 3. ayda her iki grupta da ağrının sıklığı, şiddeti ve süresinde belirgin düzelme görüldüğünü ve iki grup arasında bu parametrelerde istatistiksel farklılık saptanmadığını belirtmişlerdir (11). Başka bir sınıf 1 çalışmasında, ağrı sıklığı yine ayda 4 ila 8 kez olan 418 hasta üzerinde 7,5-50 U BoNT/A nın etkinliği ve güvenirliği araştırılmıştır. Enjeksiyondan 1 ve 4 ay sonra BoNT/A ve plasebo gruplarındaki ağrı sıklığının tedavi başlangıcına göre azaldığı, her iki grup arasında ise belirgin farklılık olmadığı dikkati çekmiştir (12). Bir diğer çalışmada ise ayda en az 4 atak ve/veya 15 den az ağrılı günü olan 369 hasta 30 günlük plasebo başlangıç dönemi sonunda plaseboya yanıtlı ve yanıtsız olarak iki gruba ayrılmış ve bu iki grup da 90 gün aralıklarla uygulanan 3 tedavi grubuna ayrılmıştır. BoNT/A nın total dozu 110 U, 260 U ve plasebo olacak şekilde düzenlenmiştir. Plaseboya yanıtsız grupta 180 ninci günde hem BoNT/A hem de plasebo alan hastalarda migren atak sıklığının azaldığı, ama gruplar arasında istatistiksel farklılık olmadığı görülmüştür (13). Relja ve ark tarafından yapılan 11 aylık benzer bir çalışmada ise 495 hastada BoNT/A nın güvenirlik ve etkinliği değerlendirilmiştir. Araştırmada BoNT/A 225, 150, 75 U dozlarında ve plasebo uygulanmıştır. Bütün tedavi gruplarında, aralarında belirgin farklılık olmadan, ataklarda gerileme izlenirken BoNT/A lehine bir fark gözlenmemiştir (14). Silberstein ve ark nın yaptığı 4 ay süreli sınıf 2 çalışmasında BoNT/A nın epizodik migrende klinik etkisi, glabella ve frontal kaslara 25 ve 75 U uygulanarak araştırılmış, 25 U grubunda plaseboya göre, atak sayısında, şiddetinde belirgin gerileme, analjezik kullanımında ve kusmada azalma görülürken 75 U grubunda plaseboya göre anlamlı bir iyilik görülmemiş, daha fazla yan etki ortaya çıktığı belirtilmiştir (15). Araştırmacılar yüksek doz grubundaki başarı oranının düşük olmasını, izlem dönemindeki atak sayısının düşük doz grubuna göre az olmasına bağlamışlardır. Evers ve ark. 16 U ve 100 U olmak üzere iki farklı dozdaki BoNT/ A yı plasebo ile kıyaslamışlardır. Üç ayın sonunda frontal ve ense kaslarına yapılan BoNT/A ve plasebo uygulamalarının başlangıca göre atak sıklığında ve ağrılı gün sayısında azalmaya neden olurken, her iki grup arasında anlamlı fark bulunmadığını belirtmişlerdir (16). Epizodik ve kronik migrende BoNT/A, divalproex sodyum ile plasebonun etkisinin karşılaştırıldığı bir araştırmada her iki grupta da ağrının sıklığı, şiddeti ve neden olduğu engelliliğinin plaseboya göre azaldığı, her iki grup arasında anlamlı fark olmadığı görülmüştür (17). Tablo 1. PREEMPT 1(25) ve PREEMPT 2 (26) ve bu iki çalışmayı kıyaslayan ortak bir çalışmada (27) Botulinum toksin A ve plasebo verilen hastaların karşılaştırmalı verileri (p değeri) gösterilmektedir. Parametreler PREEMPT 1 PREEMPT2 Ortak çalışma (p) (p) (p) Başağrısı günleri sıklığı 0,006 <0,001 <0,001 Atak sıklığı 0,34 <0,003 <0,001 Migrenli gün sıklığı 0,002 <0,001 <0,001 Orta-şiddetli başağrılı gün sıklığı 0,004 <0,001 <0,001 Başağrısı Etki Testi puanı 0,001 <0,001 <0,001 Başağrılı günlerdeki toplam başağrısı saati <0,001 <0,001 <0,001 Triptan alım sıklığı 0,23 <0,001 <0,001 P<0.05
Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50 Özel Sayı 1: 36-40 38 Kronik Migren Kronik migren toplumun % 1,3-2,4 ünde görülen hem iş hem de özel hayattaki performansı etkileyen bir hastalıktır (18). Türkiye de kronik migren prevelansı %23 dür (19). Kronik migren tanısı hastanın 3 ay süresince ayda 15 günden fazla başağrısının olması ve ayın en az 8 gününde ağrının migren tanı kriterlerini karşılaması ve migren için spesifik olan tedavilere yanıt vermesi ile konulur (20). Primer kronik günlük başağrısının en sık nedeni kronik migrendir ve bu hastalarda ağrı kontrolü sağlamak amacı ile ilaç kötüye kullanım başağrısı gelişme riski yüksektir. Kronik günlük başağrısının koruyucu tedavisinde farklı dozlarda ve değişik enjeksiyon noktalarında BoNT/A uygulanarak yapılan çalışmalarda, BonT/A nın kronik migren tedavisindeki etkinliği gösterilmiştir (15, 21, 22, 23). Kronik migren tedavisinde yapılan üç sınıf 1 çalışmanın birincisinde, Freitag ve ark. çift kör, plasebo kontrollü olarak kronik migren hastalarında sabit enjeksiyon noktalarına (glabella, frontalis, temporal, trapezius, suboksipital) sabit dozla 100 U BoNT/A (n=21) ve plasebo (n=20) uygulamışlardır. Bu çalışmada ilaç kötüye kullanım başağrısı dışlanmıştır. Çalışmada migren ataklarının sayısı (p<0,01), başağrılı günlerin sayısı (p=0,041, 4. haftada; p=0,046 16. haftada) ve başağrısı indeksi (p=0,003, 16. haftada) değerlendirilmiştir. Çalışma sonunda BoNT/A istatistiksel olarak plaseboya üstün bulunmuştur (24). İki çok merkezli, faz 3, 1384 kronik migren hastasının BoNT/A ve plasebo grubu ile kıyaslandığı 24 haftası çift-kör, 32 haftası açık sınıf 1 çalışma (PREEMPT 1, PREEMPT 2) 2010 yılında basılmış ve bu iki çalışma sonunda BoNT/A nın kronik migren tedavisinde etkin, güvenli ve iyi tolere edilen proflaktik bir ajan olduğu doğrulanmıştır (25,26). İlaç kötüye kullanım başağrısı hastalarının da dahil edildiği bu çalışmalarda, tüm hastalara sabit olarak boyun ve baş kaslarındaki 31 enjeksiyon noktasına, intramusküler olarak 155 U BoNT/A uygulanmıştır. Ek olarak hastanın hassas ağrılı bölgeleri olması halinde 3 baş ve boyun kasında 8 enjeksiyon noktasına opsiyonel olarak 40 U ek BoNT/A enjeksiyonu daha yapılmıştır. Böylece her hastaya minimum doz 155 U, maksimum doz 195 U BoNT/A uygulanmıştır. PREEMPT 1 de birincil olarak başağrısı ataklarının sayısı, PREEMPT 2 de başağrısı olan günlerin sayısı 24 haftalık süre sonunda değerlendirilmiştir. Her iki çalışmada da istatistiksel olarak Şekil 1. PREEMPT çalışmalarında uygulanan sabit yer, sabit doz enjeksiyon şeması Blumenfeld A, ve ark. Lancet 2010. başağrısı olan günlerin sıklığında plaseboya kıyasla belirgin azalma saptanmıştır (p=0,006; p<0,01). PREEMPT 1&2 çalışmalarının verilerinin birlikte değerlendirildiği bir diğer araştırma 2010 yılında basılmıştır (Tablo 1) (27). Bu çalışmalar sonrasında BoNT/A kronik migren tedavisi için Amerika Birleşik Devletleri ve İngiltere de 2010, Türkiye de 2011 yılında onaylanmıştır. Yapılan araştırmalar kronik migren hastalarının BoNT/A yı iyi tolere ettiğini ve yan etkileri nedeni ile hastaların tedaviyi sonlandırma yüzdesinin düşük olduğunu göstermiştir (%1,4-3,8) (21, 27, 28). Diğer proflaktik ajanlarla ise yan etkiler nedeni ile tedavi sonlandırma yüzdesi %12,7 olarak bildirilmiştir (28). Bir başka çalışmada ise bir yıl sonra hastaların (n=729) % 75 inin tedaviyi bıraktığı ya da proflaksi için kullandığı ilacı değiştirdiğini ortaya koymuştur (29). Tüm bu bilgiler ışığında kronik migren için verilen proflaktik tedavilerin yan etkiler nedeni ile sonlandırılma sıklığı BoNT/A yı cazip, alternatif bir tedavi haline getirmektedir. Kronik migrende BoNT/A kullanımı ile ilgili alternatif bir bakış açısı ve eleştiri Solomon S den gelmiştir (30). BoNT/A nın plasebo etkisinin enjeksiyon uygulanmasına bağlı olduğu ve hastaların alınlarında kırışma olup olmamasına göre uygulanan ajanın BoNT/A ya da plasebo olduğunu ayırt edebilecekleri belirtilmiştir. Ayrıca kronik günlük başağrısında üç randomize kontrollü çalışmada (21,25,26) etkinliği değerlendirilen BoNT/A nın plaseboya kıyasla anlamlı bir üstünlük göstermediği ifade edilmiştir. Enjeksiyon Teknikleri ve Kliniğimizin Deneyimi BoNT ürünleri birbirinden farklı dozaj, güvenlik ve etki özelliklerine sahiptir, bu yüzden dozlar bu ürünler arasında eşdeğer değildir ve hesaplamalar her ürün için ayrı ayrı yapılmalıdır (31). Enjeksiyonların, intradermal alandan ziyade intramüsküler alana yapılması önerilmektedir (32). Periosteum, göz kapağı ve yüzeysel damarlara enjeksiyondan kaçınılmalıdır. Hastanın kozmetik olarak olumsuz etkilenmemesi için alın bölümüne yapılan enjeksiyonlar bilateral ve simetrik olmalıdır. Enjeksiyonda iki teknik kabul görmüştür: Ağrıyı takip et (follow the pain) ve sabit doz, sabit yer (fixed dose, fixed site). Birçok merkez bu iki tekniği kombine etmeyi tercih etmektedir. Enjeksiyon frontal, temporal ve oksipital alanlara uygulanmaktadır. Boyun kaslarında aşırı zayıflık yaratmamak koşulu ile mevcut enjeksiyon yerlerine ek olarak, palpasyonla sırt kaslarında saptanan tetik noktalara enjeksiyonun da yararlarından bahseden görüşler vardır (33). Kronik günlük başağrısında BoNT/A nın her bir enjeksiyonda 150 U ila 225 U dozunun yararları gösterilmiştir (21, 22). Bilinmesi gereken önemli bir husus, 3 aydan kısa zamanda ve yüksek dozlarda yapılan enjeksiyonların antikor gelişimine ve etkinliğin kaybolmasına neden olabileceğidir (34). Kronik migrende yapılan PREEMPT 1&2 çalışmalarında 7 spesifik baş ve boyun kasında 31 noktaya, sabit dozda 155 U BoNT/A enjeksiyonu yapılmaktadır. Ağrıyı takip ederek hekim gerekli görürse temporal, oksipital ve trapezius kaslarına ek 40 U daha BoNT/A enjeksiyonu yapıp, 39 enjeksiyon noktasına toplam 195 U BoNT/A uygular. Acıbadem Maslak Hastanesi Nöroloji Bölümü olarak kliniğimizde PREEMPT çalışma protokolünü uygulamaktayız. Buna göre, bir flakon içindeki 100 U BoNT/A, 2cc serum fizyolojik ile sulandırılarak 5 U/0,1 ml olacak şekilde 1ml lik enjektörlere çekilmekte ve her enjeksiyon noktasına 0,1 ml (5 U) BoNT/A uygulanmaktadır. Korrugator, proserus, frontalis ve temporal kas enjeksiyonları hasta sırt üstü yatar durumda, oksipital,
Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50 Özel Sayı 1: 36-40 39 servikal, paraspinal ve trapezius kaslarına ise oturur durumda iken yapılmaktadır (Şekil 1). Enjeksiyon Uygulama Noktaları Korrugator ve Proserus Enjeksiyona glabellar bölgeden başlanır. Bu bölgedeki kaslar yüzeyel olduğu için periosta zarar vermemek için yüzeyel enjeksiyon yapmak yeterli olur. Orbitanın medial superior köşesinden 1,5 cm (1 parmak) yukarıdaki korrugator kaslarına iki yanlı 5 U BoNT/A enjeksiyonu yapılırken iğnenin ucu, göz kapağında olası bir pitoz gelişmemesi için, yukarı yönlendirilir Proserus kası enjeksiyonu, orbita medial superior köşesinin 1,5 cm üstünden, her iki korrugator kasın ortasına yapılır. Frontalis Frontalis kasında toplam 4 enjeksiyon noktası vardır. Medial enjeksiyon noktaları için korrugator kasın 1,5 cm üstü, lateral enjeksiyon için bu noktanın 1,5 cm laterali kullanılır. Frontal kas da yüzeyel olduğu için periosta zarar vermemek için enjeksiyonun yüzeyel olarak yapılması önerilir. Temporalis Her iki temporal kasa toplam 8 enjeksiyon yapılır. Önce hastaya dişlerini sıktırarak temporal kas palpe edilir ve ilk enjeksiyon temporal kasın anterioruna uygulanır. İkinci enjeksiyon kasın medialine, ilk enjeksiyon noktasının 0,5 cm üstü ve 1,5 cm posterioruna yapılır. Üçüncü enjeksiyon noktası ise ikincinin yaklaşık 1,5 cm posteriorunda yer alır. Dördüncü nokta da kasın medial yüzünde, ikinci enjeksiyon noktasına dikey düzlemde ve 1,5 cm altındadır. Oksipitalis Enjeksiyon öncesi oksipital bölge ağrıya hassasiyet açısından palpe edilir. Sağ ve sol oksipital kaslara toplam 6 enjeksiyon yapılır. İlk enjeksiyon, oksipital protuberans hattı üzerinde ve eksternal oksipital protuberansın yaklaşık 1 cm sağ/soluna uygulanır. İkinci enjeksiyon, ilk enjeksiyon noktasının yaklaşık 1 cm üzerinde ve 1 cm sağ/sol yerleşimlidir. Üçüncü enjeksiyon ikinci enjeksiyon noktalarının 1 cm üzeri ve 1 cm medialinde yer alır. Paraspinal Kas Grubu Servikal paraspinal kas enjeksiyonunu yaparken, boyun kaslarında gelişebilecek güçsüzlük açısından, çok derin enjeksiyon yapılmaması önerilir. İlk enjeksiyon oksipital protuberansın 3-5 cm inferiorüne, orta hattın lateraline, ikincisi ise ilk enjeksiyonun 1 cm lateral ve superiorüne (ilk enjeksiyondan kulağa doğru diagonal olarak) yapılır. Sağ ve sol tarafta toplam 4 enjeksiyon noktası mevcuttur. Trapezius Son olarak trapezius kası ağrı açısından palpe edilir ve kasın superior parçasına enjeksiyon yapılır. Kas hayali olarak üç parçaya bölünür ve ilk enjeksiyon kasın lateral parçasına uygulanır. İkinci enjeksiyon kasın orta parçasına, biraz daha mediale ve sonuncusu da kasın superior ve medialine yapılır. Boyun kaslarında güçsüzlüğe neden olmamak için trapezius kasının infero-medial parçasına enjeksiyon yapmaktan kaçınılır. Bu uygulama tecrübeli bir hekim tarafından yapıldığında en fazla 10 dakika sürmektedir. Hastalar tedavi sonrası 10-15 dakika gözlenir, 24 saat boyunca enjeksiyon noktalarına masaj yapmamaları tavsiye edilir ve alınlarında oluşan şişliklerin 2 saat içinde düzeleceği bilgisi verilir. Bu tedavinin etkinliğinin yaklaşık 10 günde başlayacağı ve bu süreç içinde migren atağı geçirdiği takdirde akut atak tedavisi için ilaç kullanabileceği söylenir. Yeni BoNT/A enjeksiyonu için önerilen süre 12 hafta olup, bu süre içinde hastaların başağrısı günlüğü ile izlenmesi önerilir. Kliniğimizde başlattığımız ve halen devam eden öncü çalışmada yaş ortalaması 39,5±7,8 ve 10 unda ilaç kötü kullanımı öyküsü olan, 28 i kadın, 2 si erkek, kronik migren tanılı 30 hastada BoNT/A nın başağrısı üzerindeki terapötik etkisi değerlendirilmiştir. Hastalara 12 hafta aralıklarla üç kez, PREEMPT protokolüne uygun olarak 155 U BoNT/A enjeksiyonu yapılmıştır. Hastaların enjeksiyon öncesi ve her enjeksiyonda migrene bağlı kayıp değerlendirme ölçeği (MIDAS) skorları belirlenmiştir. Türkçeye çevrilerek geçerlilik güvenilirlik çalışması yapılmış olan MIDAS, son 3 ay içindeki tüm aktivite alanlarında migren özürlülüğünü belirleyen bir testtir (35). Hastaların ilk vizitteki MIDAS değerleri ortalama 59,5±24,3 (n=30) bulunmuştur. Onikinci haftadaki MIDAS skorları 23±20,6 (n=12) olarak saptanmış ve enjeksiyonları tekrarlanmıştır. Yirmi dördüncü haftadaki MIDAS değerleri 20,4±20,1 (n=5) olarak bulunmuştur. Hastalarımızda 1. ve 2. MIDAS skorları arasındaki fark %61, 1. ve 3. MIDAS skorları arasındaki fark ise %65,72 olarak saptanmıştır. Küçük hasta grubumuzda hastaların MIDAS skorlarında ilk enjeksiyondan itibaren düzelme izlenmekte, ağrı şiddeti ve sıklığında belirgin gerileme gözlenmektedir. Öncü çalışmamızın verileri PREEMPT çalışması sonuçlarına benzer şekilde BoNT/A nın migren proflaksisinde etkin ve güvenilir bir tedavi seçeneği olduğunu düşündürtmüştür. Bu nedenle güncel proflaktik tedavilere yanıt vermeyen, ağrı sıklığı ve şiddeti nedeniyle günlük yaşam aktiviteleri olumsuz etkilenen kronik migren tanılı olgularda BoNT/A nın önemli ve etkili bir seçenek olduğu akılda tutulmalıdır. Kaynaklar 1. Jankovic J, Albanese A, Atassi MZ, Dolly JO, Hallet M, Mayer N. Botulinum toxin: Therapeutic Clinical Practice and Science. New York: Saunders; 2008. 2. Dolly O. Synaptic transmission: inhibition of neurotransmitter release by botulinum toxins. Headache 2003; 43:16-24. 3. de Paiva A, Meunier FA, Molgo J, Aoki KR, Dolly JO. Functional repair of motor endplates after botulinum neurotoxin type A poisoning: biphasic switch of synaptic activity between nerve sprouts and their parent terminals.proct Natl Acad Sci U S A 1999; 96:3200-2305. 4. Aoki KR. Pharmacology and immunology of botulinum neurotoxins. Int. Ophtalmol Clin 2005; 45:25-37. 5. Cui M, Khanijou S, Rubino J, Aoki KR. Subcutaneous administration of botulinum toxin A reduces formalin-induced pain. Pain 2004; 107:125-133. 6. Meng J, Wang J, Lawrence G, Dolly JO. Synaptobrevin I mediates exocytosis of CGRP from sensory neurons and inhibition by botulinum toxins reflects their anti-nociceptive potential. J Cell Sci 2007; 120:2864-2874. 7. Gazerani P, Staahl C, Drewes AM, Arendt-Nielsen L. The effects of Botulinum Toxin type A on capsaicin-evoked pain, flare, and secondary hyperalgesia in an experimental human model of trigeminal sensitization. Pain 2006; 122:315-325. 8. Gazerani P, Pedersen NS, Staahl C, Drewes AM, Arendt-Nielsen L. Subcutaneous Botulinum toxin type A reduces capsaicin-induced trigeminal pain and vasomotor reactions in human skin. Pain 2009; 141:60-69.
40 Nö rop si ki yat ri Ar fli vi 2013; 50 Özel Sayı 1: 36-40 9. Durham PL, Cady R, Cady R. Regulation of calcitonin gene-related peptide secretion from trigeminal nerve cells by botulinum toxin type A: implications for migraine therapy. Headache 2004; 44:35-42. 10. Welch MJ, Purkiss JR, Foster KA. Sensitivity of embryonic rat dorsal root ganglia neurons to Clostridium botulinum neurotoxins. Toxicon 2000; 38:245-258. 11. Saper JR, Mathew NT, Loder EW, DeGryse R, VanDenburgh AM, BoNTA-009 Study Group. A double-blind, randomized, placebo-controlled comparison of botulinum toxin type a injection sites and doses in the prevention of episodic migraine. Pain Med 2007; 8:478-485. 12. Elkind AH, O Caroll P, Blumenfeld A, DeGryse R, Dimitrova R, BoNTA-024-026-036 Study Group. A series of three sequential, randomized, controlled studies of repeated treatments with botulinum toxin type A for migraine prophylaxis. J Pain 2006; 7:688-696. 13. Aurora SK, Gawel M, Brandes JL, Pokta S, Vandenburgh AM, BOTOX North American Episodic Migraine Study Group. Botulinum toxin type a prophylactic treatment of episodic migraine: a randomized, double-blind, placebo-controlled exploratory study. Headache 2007; 47:486-499. 14. Relja M, Poole AC, Schoenen J, Pascual J, Lei X, Thompson C, European BoNTA Headache Study Group. A multicentre, double-blind, randomized, placebo-controlled, parallel group study of multiple treatments of botulinum toxin type A (BoNTA) for the prophylaxis of episodic migraine headaches. Cephalalgia 2007; 27:492-503. 15. Silberstein S, Mathew N, Saper J, Jenkins S. Botulinum toxin type A as a migraine preventive treatment. For the BOTOX Migraine Clinical Research Group. Headache 2000; 40:445-450. 16. Evers S, Vollmer-Haase J, Schwaag S, Rahmann A, Husstedt IW, Frese A. Botulinum toxin A in the prophylactic treatment of migraine--a randomized, double-blind, placebo-controlled study. Cephalalgia 2004; 24:838-843. 17. Blumenfeld AM, Schim JD, Chippendale TJ. Botulinum toxin type A and divalproex sodium for prophylactic treatment of episodic or chronic migraine. Headache 2008; 48:210-220. 18. Bigal ME, Serrano D, Reed M, Lipton RB. Chronic migraine in the population: burden, diagnosis, and satisfaction with treatment. Neurology 2008; 71:559-566. 19. Ertas M, Baykan B, Orhan EK, Zarifoglu M, Karli N, Saip S, Onal AE, Siva A. One-year prevalence and the impact of migraine and tension-type headache in Turkey: a nationwide home-based study in adults. J Headache Pain 2012; 13:147-157. 20. Headache Classification Subcommittee of the International Headache Society. The International Classification of Headache Disorders: 2nd edition. Cephalalgia 2004; 24:9-160. 21. Mathew NT, Frishberg BM, Gawel M, Dimitrova R, Gibson J, Turkel C: Botox CDH Study Group. Botulinum toxin type A (BOTOX) for the prophylactic treatment of chronic daily headache: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Headache 2005; 45:293-307. 22. Silberstein SD, Stark SR, Lucas SM, Christie SN, Degryse RE, Turkel CC: BoNTA-039 Study Group. Botulinum toxin type A for the prophylactic treatment of chronic daily headache: a randomized, double-blind, placebocontrolled trial. Mayo Clin Proc 2005; 80:1126-1137. 23. Silberstein SD, Gobel H, Jensen R, Elkind AH, De Gryse R, Walcott JMCM, Turkel C. Botulinum toxin type A in the prophylactic treatment of chronic tension-type headache: a multicenter, double-blind, randomized, placebocontroled, parallel-group study. Cephalalgia 2006; 26:790-800. 24. Freitag FG, Diamond S, Diamond M, Urban G. Botulinum toxin type A in the prophylactic treatment of choronic migraine without mediacation overuse. Headache 2008; 48:201-209. 25. Aurora SK, Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Silberstein SD, Lipton RB, Diener HC, Brin MF; PREEMPT 1 Chronic Migraine Study Group. Onabotulinumtoxin A for treatment of chronic migraine: Results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 1 trial. Cephalalgia 2010; 30:793-803. 26. Diener HC, Dodick DW, Aurora SK, Turkel CC, DeGryse RE, Lipton RB, Silberstein SD, Brin MF; PREEMPT 2 Chronic Migraine Study Group. Onabotulinumtoxin A for treatment of chronic migraine: Results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phase of the PREEMPT 2 trial. Cephalalgia 2010; 30:804-814. 27. Dodick DW, Turkel CC, DeGryse RE, Aurora SK, Silberstein SD, Lipton RB, Diener HC, Brin MF; PREEMPT Chronic Migraine Study Group. Onabotulinumtoxin A for treatment of chronic migraine: pooled results from the double-blind, randomized, placebo-controlled phases of the PREEMPT clinical program. Headache 2010; 50:921-36. 28. Mathew NT. The prophylactic treatment of chronic daily headache. Headache 2006; 46:1552-64. 29. Rahimtoola H, Buurma H, Tijssen CC, Leufkens HG, Egberts AC. Migraine prophylactic medication usage patterns in the Netherlands. Cephalalgia 2003; 23:293-301. 30. Solomon S. Botulinum toxin for the treatment of chronic migraine: the placebo effect. Headache 2011; 51:980-984. 31. Brin MF. Botulinum toxin: chemistry, pharmacology, toxicity and immunology. Muscle Nerve 1997; 20:146-168. 32. Mauskop A. Botulinum neurotoxin in the treatment of headache disorders. Handb. Clin Neurol 2010; 97:217-232. 33. Gerwin R. Treatment of chronic migraine headache with onabotulinumtoxina. Curr Pain Headache Rep 2011; 15:336-338. 34. Greene P Fahn S Diamond B. Development of resistance to botulinum toxin type A in patients with torticollis. Mov Disord 1994; 9:213-217. 35. Ertas M, Siva A, Dalkara T, Uzuner N, Dora B, Inan L, Idiman F, Sarica Y; Turkish MIDAS group. Validity and Reliability of the Turkish Migraine Disability Assesment (MIDAS) questionnaire. Headache 2004; 44:786-793.