ELEKTROKONVÜLSİF TEDAVİYE BAĞLI HEMODİNAMİK CEVABI ÖNLEMEDE ESMOLOLÜN İKİ FARKLI DOZUNUN KARŞILAŞTIRILMASI

T.C. Sağlık Bakanlığı Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Anesteziyoloji ve Reanimasyon Kliniği Klinik Şefi: Dr. Neşe AYDIN ELEKTROKONVÜLSİF TEDAVİYE BAĞLI HEMODİNAMİK CEVABI ÖNLEMEDE ESMOLOLÜN İKİ FARKLI DOZUNUN KARŞILAŞTIRILMASI (UZMANLIK TEZİ) Dr. Filiz TURAN İSTANBUL-2009

TEŞEKKÜR Hastahanemizde huzurlu, güvenli ve düzenli bir çalışma ortamı hazırlayan başhekimimiz sayın Doç. Dr. Hakan Güven e, eğitimim boyunca eşim ve benden her türlü ilgi ve yardımlarını eksik etmeyen nezaket ve hoşgörü insanı, değerli klinik şefim sayın Uz. Dr. Neşe AYDIN a, ihtisas eğitimim esnasında geniş bilgi ve tecrübelerini esirgemeyen, hastaya ve mesleğe nasıl saygı duyulması gerektiğini gösteren dürüst insan, değerli klinik şefim sayın Uz. Dr. Nur AKGÜN e, ihtisasım boyunca engin bilgi ve tecrübelerinden yararlandığım, klinik şef muavinlerimiz sayın Uz. Dr. Asu ÖZGÜLTEKİN e ve Uz. Dr. Emine DİNÇER e, klinik içi ve idari görevlerinin yoğun mesaisi içerisinde gerek eğitimim esnasında gerekse tezimin hazırlanması aşamasında bilgi, tecrübe, destek ve yardımlarını eksik etmeyen değerli ağabeyim Uz. Dr. Osman EKİNCİ ye, tez çalışmamda desteklerini esirgemeyen Psikiyatri Klinik Şefi Uz. Dr. Mecit ÇALIŞKAN a, Psikiyatri Kliniği çalışanlarına ve anestezi teknisyenlerine, eğitimim esnasında emeği geçen bütün Anesteziyoloji ve Reanimasyon Kliniği uzmanlarına, yorucu ve yıpratıcı çalışma şartlarına birlikte göğüs gererek sıkıntılarımızı hafiflettiğimiz bütün asistan arkadaşlarıma, benimle birlikte eşime ve kızlarıma da sevgi ve şefkatlerini esirgemeyen, fedakar anne ve babama, her zaman maddi ve manevi desteklerini gördüğüm ağabeylerime, birlikte başladığımız çalışma ve ev hayatında her zaman yanımda bana destek olan meslek ve hayat arkadaşım, yoldaşım, biricik eşime, oynayabilmek için akşama kadar yolumu gözleyen, akşam eve geldiğimde ise bu haklarından feragat edip tez çalışmalarıma müsaade eden(!), hayatımın neşe kaynakları kızlarım Ayşe Nergis ve Hatice Yeliz e, ve her şey için sonsuz teşekkürler. Dr. FİLİZ TURAN - 1 -

İÇİNDEKİLER Giriş..... : 3 Genel Bilgiler.... : 4 Materyal ve Metod... : 16 Bulgular.. : 19 Tartışma.. : 37 Özet..... : 45 Kaynaklar... : 47-2 -

GİRİŞ Elektrokonvülsif tedavi (EKT); farmakolojik tedaviye cevap vermeyen ağır depresyonların dışında, mani, afektif bozukluklarla seyreden şizofreni, katatoni, parkinson, nöroleptik malign sendrom gibi bazı psikiyatrik hastalıkların tedavisinde uygulanmaktadır. Etki mekanizması hâlâ kesin olarak bilinmemekle birlikte temeli, dışarıdan verilen elektriksel uyarı yoluyla beyinde tipik grand mal epilepsi nöbeti oluşturulması esasına dayanan yaygın ve etkin bir biyolojik tedavi yöntemidir (1,2). EKT nin etkili olabilmesi için beyinde tipik grand mal epilepsi nöbeti nin oluşması yeterlidir ve bu epilepsi nöbetine ait periferdeki tonik-klonik kasılmaların oluşması, tedavi etkinliği açısından gerekli değildir (3). EKT uygulaması kısa süreli bir işlem olduğu için, kullanılan anestezikler de kısa etki süreli ve hızlı derlenme özellikleri taşımalıdır. Bununla birlikte EKT esnasında oluşturulan nöbetin süresi tedavinin etkinliğinde önemli olduğu için kullanılan ilaçlar bu süreyi etkilememelidir. Nöbet esnasında sempatik aktivasyona bağlı olarak gelişen ciddi taşikardi ve ani hipertansiyon, başta serebrovasküler ve koroner problemler olmak üzere birçok sistem üzerine olumsuz etki doğuracağından, oluşan bu hemodinamik cevabı baskılamaya yönelik tedbirler alınmalıdır. Çalışmamızda EKT esnasında oluşan hemodinamik cevabı önleyebilmek için kısa etki süreli bir beta adrenerjik blokör olan esmololün iki farklı dozunu karşılaştırmayı amaçladık. - 3 -

GENEL BİLGİLER EKT nin Tarihçesi EKT nin tarihsel sürecine baktığımızda bir Macar nöropsikiyatri uzmanı olan von Meduna nın 1934 yılında, şizofrenik hastalarda parenteral enjeksiyonlarla epilepsi nöbeti ortaya çıkararak psikotik semptomları anlamlı olarak azalttığını görüyoruz. Avusturyalı Sakel, 1933 yılında, kaza ile aşırı doz insülin alarak hipoglisemik koma ve konvülsiyonlar gösteren bir hastanın, mental durumunda önemli düzelmeler müşahede ederek, şizofrenik hastaları insülin koması ile tedaviye başlamış, başarılı sonuçlarını yayınlamasından sonra İnsülin Koma Tedavisi (ICT) büyük ilgi görmüş ve 1950 lerin sonuna kadar şizofreni tedavisinde en etkili yöntem olarak kullanılmıştır. İtalyan nöropsikiyatri uzmanları Ugo Cerletti ve Lucio Bini, 1938 yılında Roma da, elektrik stimulusu ile nöbet oluşturmayı deneyip, beyinden yüksek frekanslı elektrik akımı geçirmek suretiyle tipik epilepsi nöbeti ortaya çıkarmayı başarmışlar ve böylece EKT, tedavi alanına girmiştir (3). Carletti ve Bini'nin ilk uygulamalarının ardından, 1940'lı yıllarda EKT ciddi ruhsal bozuklukların tedavisinde yaygın bir şekilde kullanılmıştır. Bu arada, 1951 de süksinilkolinin güvenilir bir kas gevşetici ilaç olarak kullanıma girmesi ve 1959 da methoheksitalin anestezik olarak uygulanması ile, EKT'de genel anestezi ve kas gevşetici ile uygulama yerleşmeye başlamıştır. 1976'da elektrokardiyografi (EKG) ve elektroensefalografi (EEG) kullanımı rutin kullanıma girmiştir (1). EKT de Yöntem Ampirik bir tedavi yöntemi olan EKT nin etki mekanizması günümüzde bazı teorilerle açıklanmaya çalışılmakla birlikte tam olarak hâlâ bilinmemektedir (3). EKT, özel olarak yapılmış cihazlar kullanılarak, hastanın beyninden 0.1-0.5 saniye süreyle 70-130 voltluk elektrik akımı geçirmek suretiyle grand mal epilepsi nöbeti ortaya çıkarmaktan ibaret bir tedavi yöntemidir. Elektrik stimulusunun şiddeti - 4 -

ve süresi kişisel farklılıklara göre ayarlama gerektirebilir. EKT başlıca, elektrotların hastanın başına yerleştirilme şekline göre tek taraflı (unilateral) ve çift taraflı (bilateral) olarak iki farklı teknikle uygulanmaktadır. EKT uygulamalarının yan etki ve risklerini azaltmak için son yıllarda, EKT nin kas gevşeticili anestezi altında uygulanması ile birlikte, halen geleneksel yöntemlere devam eden ekoller de vardır. Buna göre günümüzde geleneksel yöntem (yalın uygulama) ve modifiye yöntem (kas gevşeticili anestezi altında uygulama) diye iki farklı EKT uygulama yöntemi de söz konusudur (3). Elektrokonvülsif tedavi her ne kadar ilaçtan daha hızlı netice verse de, nükslerin engellenmesi için ilaçların işlemle birlikte kullanımı ve işlemin tekrarlanması gerekebilir (1,4). EKT nin Kontrendikasyonları EKT uygulaması için Amerikan Psikiyatri Birliği tarafınca kafa içi basıncı artışı ile seyreden beyin tümörü, serebrovasküler hadiseler ve kanama gibi durumların dışında mutlak bir kontrendikasyon bulunmamaktadır. Bununla birlikte EKT uygulamasının riskli olabileceği bazı durumlar arasında son 6 hafta içinde geçirilmiş miyokard enfarktüsü, feokromasitoma, vasküler anevrizma veya malformasyonlar, santral sinir sistemi enfeksiyonları, servikal vertebra hastalıkları ve genel anestezi riskinin yüksek olduğu durumlar sayılabilir. Hayat kurtarıcı olacağı düşünülüyorsa, bu durumlarda bile, alınacak bazı farmakolojik tedbirlerle risk azaltılarak, EKT uygulanabilir (1,3). EKT de İstenmeyen Etkiler Elektrokonvülsif tedavi genellikle güvenli bir yöntem olarak kabul edilmektedir. Ortalama mortalite % 0.02-0.04 arasındadır ve bunun tek başına, kısa süreli genel anesteziye bağlı ölüm oranlarına hemen hemen eşit olduğu görülmektedir. En sık görülen morbidite ise kognitif bozukluklardır. - 5 -

1. Kognitif bozukluklar: EKT nin yol açtığı kognitif fonksiyon bozukluklarının şiddeti; elektrik stimulusu, elektrotların yerleşim tarzı, EKT sayısı ve sıklığı, hastanın yaşı, daha önce mevcut olan serebral fonksiyon bozukluğu gibi faktörlere bağlı olarak değişir. EKT, üç tip kognitif bozukluğa yol açar (3) : a)postiktal konfüzyon: EKT bir epilepsi nöbeti ortaya çıkardığı için bütün hastalar EKT den sonra birkaç dakikadan birkaç saate kadar geçici konfüzyon yaşarlar ve çoğu hasta nöbetten hemen sonraki sürede amnestik olduğundan bu halin de farkında olmaz. b)interiktal konfüzyon: Seyrek olarak postiktal konfüzyon tamamıyla kaybolmaz ve ağırlaşarak interiktal konfüzyon ve deliryum haline dönüşür. EKT kümülatif olarak, konfüzyonu arttırır ise de tedavinin kesilmesiyle birkaç gün içinde konfüzyon kaybolur. c)amnezi (anterograd ve retrograd hafıza bozukluğu): EKT uygulamalarına bağlı olarak sıklıkla ortaya çıkan amnezinin şiddeti ve süresi kişiden kişiye değişir. Hem retrograd amnezi (EKT işleminden önceki bilgilerin hatırlanmaması) hem de anterograd amnezi (EKT işleminden sonra öğrenilen yeni bilgilerin muhafaza edilememesi) görülebilir. Anterograd amnezi tedavinin tamamlanmasından sonraki günler-haftalar içinde kaybolursa da retrograd amnezi bazen daha uzun sürebilir (aylarca ve nadiren 1-2 yıl). Unilateral EKT uygulamalarının daha az hafıza bozukluğu yaptığı kabul edilmektedir. 2. Yetersiz nöbet: EKT uygulaması esnasında bazen, elektrik stimulusun yetersizliği, derinin geçirgenliğinin az olması, elektrotların uygun yerleştirilmemesi, kullanılan anesteziğin özelliği veya dozuna bağlı olarak nöbet oluşmayabilir veya grand mal nöbet yerine yetersiz bir nöbet oluşabilir. Bu durumda yeniden elektrik stimulusu verilerek nöbet ortaya çıkarılmalıdır (3). 3. EKT nin kardiyovasküler ve serebral etkileri: Nöbet esnasında ve akut postiktal dönemde sempatik ve parasempatik otonomik sistem ardışık olarak stimüle olur. Elektriksel uyarıdan sonra önce 10-15 saniye süren parasempatik sistem - 6 -

aktivasyonu neticesinde kalp hızında geçici bir azalma, hemen ardından da belirgin bir sempatik sistem aktivasyonu oluşur. Yaklaşık 5 dakikalık bu süreçte kalp hızında önce geçici bir azalma sonrasında ise sempatik stimülasyon ile ciddi taşikardi ve ani hipertansiyon gelişir (1,2). EKT, sistemik dolaşımda olduğu gibi beyin dolaşımında da ani bir artışa yol açar. Böyle belirgin bir artış, EKT nin yol açtığı katekolamin salınımına bağlı olabileceği gibi artan serebral oksijen ihtiyacını karşılamak üzere tetiklenen serebral otoregülasyona da bağlı olabilir (1,2). EKT ye bağlı doğrudan nöron hasarı gösterilmemekle birlikte, geçici nörolojik iskemik bulgular, kafaiçi kanama ve kortikal körlük bildirilmektedir (1,4). EKT esnasında ciddi taşikardi ve ani hipertansiyon gelişmesi, başta serebrovasküler ve koroner problemler olmak üzere birçok sistem üzerine olumsuz etki doğuracağından, hastalarda hemodinaminin mümkün olduğunca stabil seyretmesi önemlidir ve bunu sağlayabilmek için çeşitli ilaç ve yöntemler kullanılabilir (1,2) : a) Beta-blokörler: Özellikle kısa etkili beta-blokörler seçilmelidir. İntravenöz yolla uygulanabilmesi ve kısa yarılanma ömrü nedeniyle kardiyovasküler cevabın baskılanması için esmolol ve labetalol sıklıkla seçilen ilaçlardır. b) Kalsiyum kanal blokörleri: Verapamil, ani hemodinamik cevabı baskılarken konvülsiyon süresini uzatmadığından dolayı EKT nin etkinliğini azaltmamaktadır. Diğer bir kalsiyum kanal blokörü olan diltizem ise konvülsiyon süresini uzattığı için kullanımı tavsiye edilmemektedir. c) Doğrudan etkili vazodilatörler: Nitrogliserin EKT den önce uygulandığında ortalama arter basıncını etkin şekilde düşürürken, nitroprussit de benzer şekilde sistemik arter basıncındaki artışı baskılamaktadır. - 7 -

d) Lokal anestetikler: Lidokain de bu amaçla kullanılmış ancak hemodinamik cevabı yeteri kadar önleyemediği gibi doza bağlı olarak konvülsiyon süresini uzatmıştır (1). Çalışmamızda EKT esnasında oluşan hemodinamik cevabı önleyebilmek için kısa etki süreli bir beta adrenerjik blokör olan esmololün iki farklı dozunu karşılaştırmayı amaçladık. 4. EKT nin diğer istenmeyen yan etkileri Geleneksel EKT uygulamalarında baş ağrısı, bulantı, adale ağrıları, uzayan apneya bağlı hipoksi, serum potasyum seviyesinde hızlı yükselme, kırık ve çıkıklar (sıklıkla diş, torakal vertebra, kosta, asetabulum, humerus boynu ve femur kırığı ile çene ve omuz çıkığı) görülebilir. EKT esnasında hastaların çoğunda kas-iskelet sistemi problemleri, solunum ve hava yolları ile ilgili sıkıntılar ve hemodinamik fizyolojik cevapların ortaya çıkması, işlemin genel anestezi altında ve kas paralizisi sağlanarak uygulanması ihtiyacını doğurmuştur (1,4). EKT DE ANESTEZİK YAKLAŞIM EKT de kullanılacak ideal bir anestezik, hızlı indüksiyon ve derlenme sağlamalı, etki süreleri kısa olmalı, vücutta birikmemeli, yan etkisi olmamalı, bunun yanı sıra EKT nin de etkinliğini azaltmamalıdır (1,2,5). 15 saniyenin altında ve 120 saniyenin üzerindeki konvülsiyon süreleri EKT nin başarısızlığına neden olabilir. Anesteziklerin pek çoğu doza bağlı olarak konvülsiyon sürelerine etki etmektedir. Bu yüzden ideal bir konvülsiyon süresi sağlamakla, yeterli bir anestezi derinliği sağlamak arasında çok hassas bir denge vardır. Bunun için EKT yapılacak bütün hastalar, uygulamadan önce bir psikiyatrist ve anestezist - 8 -

tarafından birlikte değerlendirilmelidir. Böylece tedavinin etkinliği artırılırken, muhtemel yan etkiler de azaltılmaktadır (1,2,5). Özellikle tekrarlanan ve bipolar elektrot yerleşimli uyarılar bradikardi ve hipersalivasyona yol açmaktadır. Fakat bu cevabın baskılanmasında antikolinerjik premedikasyon kullanımı ise tartışmalıdır. Çünkü bu uygulama, kısa süreli ve geçici olan bu parasempatik cevabı takip eden sempatik deşarjın şiddetini artırarak, miyokardın iş yükünü ve oksijen ihtiyacını artırmaktadır (1). Preanestezik hazırlıkta hastaların anestezi öncesi açlık süreleri tamamlanmalıdır. Gebeliğin son üç ayı içinde olanlar, obez hastalar ile acil müdahale gereken tok hastalar için regürjitasyon ve aspirasyona karşı tedbirli olunmalıdır. Anestezi altında EKT yapılacak odada acil resüssitasyon şartları hazırda tutulmalıdır. Bunun için monitör, oksijen sistemi, ambu, anestezi maskesi, laringoskop, endotrakeal tüp, laringeal maske, anestezi cihazı ve defibrilatör bulundurulmalıdır. Hastaların arteriyel tansiyonları, EKG, EEG ve periferik oksijen saturasyonları ile nöbet süreleri takip edilmelidir. Uygulama sonrası erken dönemde de hastalar muhtemel komplikasyonlara karşı yakın takibe alınmalıdır. EKT de Kullanılan Başlıca Anestezikler (1) : 1. Kısa etkili barbitüratlar Metoheksital, bütün dünyada yaygın olarak kullanılan kısa etkili barbitürattır. Doza bağlı olarak konvülsiyon eşiğini artırırken süresini de kısaltmaktadır. Diğer bir kısa etkili barbitürat olan tiyopental de konvülsiyon süresini kısaltmaktadır ve EKT de tavsiye edilen ortalama dozu 1.5-2.5 mg/kg dır (6). 2. Propofol Propofol de barbitüratlar gibi antikonvülsan etkiye sahip bir hipnotiktir. Konvülsiyon süresini doza bağlı olarak azaltır. Propofolün hemodinamik cevabı ve - 9 -

kafa içi basıncını diğer anesteziklere göre daha etkin olarak baskılar ve derlenme süresi daha hızlıdır (7). EKT de kullanılan ortalama dozu 0.75-1.5 mg/kg dır. 3. Etomidat Etomidat; metoheksital, tiyopental ve propofol ile karşılaştırıldığında en uzun konvülsiyon süresi sağlayan ilaçtır. Yüksek elektriksel uyarıya karşın kısa konvülsiyon süresi olan hastalarda özellikle seçilir (8). Önerilen dozu 0.15-0.3 mg/kg dır. Kardiyovasküler cevabı barbitüratlar ve propofol kadar etkin baskılayamamakta ve daha sıklıkla EKT sonrası konfüzyona ve kusmaya yol açmaktadır (2,5). 4. Ketamin Ketamin konvülsiyon süresini uzattığından dolayı yüksek elektrik uyarısına rağmen yeterli konvülsiyon süresi sağlanamayan hastalarda tercih edilebilir. Ancak ilacın kendisinin de hipertansiyon ve taşikardi yapıcı etkisinin bulunması, EKT de kullanımını kısıtlamaktadır (9). 5. Benzodiyazepinler Belirgin antikonvülsan etkileri nedeniyle benzodiyazepinler konvülsiyon eşiğini yükseltirken nöbet süresini de kısaltırlar. 6. İnhaler anestezik EKT için volatil bir anestezik, uygulamasının uzun zaman alması ve teknik güçlüğü, ortamı kirletmesi, intravenöz anestetiklere karşı bariz bir üstünlüğünün olmaması gibi nedenlerle pek tercih edilmemektedir. Ancak sevofluran, gebeliğin geç dönemlerinde EKT sonrasındaki uterin kontraksiyonları azaltabileceği için faydası olabilir (2). - 10 -

7. Kas gevşeticiler EKT uygulamalarına bağlı şiddetli kas ağrısı ve ciddi kas-iskelet hasarlarından koruyabilmek maksadıyla genel anestezi altındaki hastaya işlem öncesinde nöromusküler blokör verilmesi, sıklıkla kullanılan bir yöntemdir. Kısa etki süresi nedeniyle süksinilkolin, EKT de en sık kullanılan kas gevşetici ilaçtır. Ancak bradikardi yapma ihtimali, kas ağrısı oluşturabileceği, malign hipertermi riski, psödokolinesteraz enzim defektinde etkisinin uzaması, malign nöroleptik sendrom, katatonik şizofreni ve organofosfat zehirlenmelerinde kullanımının riskli olabileceği unutulmamalıdır. EKT de ortalama tavsiye edilen dozu 0.5 mg/kg dır. Kısa etki süreli bir nondepolarizan ilaç olan mivakuryum, süksinilkolinin sakıncalarından dolayı ona iyi bir alternatif olabilir. Ortalama tavsiye edilen dozu 0.15-0.25 mg/kg dır. Yüksek dozlarda histamin salınımına yol açabilmekte ve etkisinin antikolinesterazlarla geri döndürülmesi gerekmektedir. Atrakuryum, sisatrakuryum, vekuronyum, rokuronyum gibi diğer kas gevşeticiler ise EKT uygulamalarında rutin kullanımı olmayan ilaçlardandır (2). Sonuç olarak, EKT uygulaması kısa süreli bir işlem olduğu için, kullanılan anestezikler de kısa etki süreli ve hızlı derlenme özellikleri taşımalıdır. Bununla birlikte EKT esnasında oluşturulan nöbetin süresi tedavinin etkinliğinde önemli olduğu için kullanılan ilaçlar bu süreyi etkilememelidir. EKT esnasındaki sempatik deşarj, başta kardiyovasküler ve serebrovasküler olmak üzere morbidite riskini artıracağından dolayı hemodinamik cevabı baskılamaya yönelik tedbirler alınmalıdır. - 11 -

ESMOLOL Esmololün kimyasal yapısı Kimyasal adı metil 3- [ 4- [ 2- hidroksi- 3- (propan- 2- ylamino) propoksi] fenil] propanoat olan esmolol, etkisi hızlı başlayan ve çok kısa süreli olan beta-1 selektif (kardiyoselektif) adrenerjik reseptör blokörüdür. Molekül ağırlığı 295.374 g/mol ve formülü C16H25NO4 olan esmololün suda çözünürlüğü çok fazladır ve alkolde serbestçe çözünür. Esmolol hidroklorürün ph 7.0 daki partisyon katsayısı (oktanol/su) 0.42 dir. Hidrofilik özelliğinden dolayı kanbeyin bariyerinden geçemez (12,13,14). Farmakokinetik ve farmakodinamik özellikleri: Terapötik dozlarda intrensek sempatomimetik veya membran stabilize edici aktivitesi yoktur. İntravenöz infüzyondan sonra dağılım yarı ömrü 2 dakika, eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 9 dakikadır. İnfüzyonun devam ettiği sürece beta-1 blokaj etkileri devam eder. Esmolol terapötik dozlarda kalp hızını azaltır, sinüs siklusu süresinde artış sağlar, atriyum ile his demeti arasındaki ileti hızında - 12 -

azalmaya sebep olur. Bu özellikleri sayesinde esmolol, kalp hızı ve kan basıncının acil kontrolünde tercih edilebilecek kullanışlı bir ilaçtır. Esmololün oluşturduğu beta blokajın derecesi, ilacın serumdaki seviyesiyle orantılıdır. Esmolol, terapötik dozlarda kalp kasında bulunan beta-1 reseptörleri inhibe etmekle birlikte, yüksek dozlarda bronş ve damar kaslarında bulunan beta-2 reseptörleri de inhibe etmektedir (10,11,15). Esmolol, ester bağlarının eritrosit sitozolündeki esterazlar tarafından hidrolizi ile hızla metabolize olur. Plazma kolinesterazları ve eritrosit membranındaki asetilkolin esterazlar hidrolizden sorumlu değildir. Metabolizması hepatik ya da renal kan akımından etkilenmez. Esmololün total vücut klirensi 20 l/kg/h, dağılım yarı ömrü yaklaşık 2 dakika ve eliminasyon yarı ömrü yaklaşık 9 dakikadır. 50-300 mcg/kg/dk dozlarında kararlı durum kan düzeylerine 5 dakika içinde ulaşılır (16,17). Kandaki kararlı durum düzeyleri infüzyon süresince korunur. Bu özelliği, ilacın hasta cevabına göre titre edilebilme imkanını sağlar. Ancak infüzyonun sona ermesinden sonra kararlılık hızla azalır. Bolus uygulamasından sonra kalp hızı üzerine pik etkisi ise 1.dakikada, kan basıncı üzerine pik etkisi ise 2. dakikada başlar (18). Kandan hızla elimine edildiğinden ilacın % 2 si idrarla değişmeden hızla atılır. Esmololün metabolizasyonu sonucu serbest asit ve metanol oluşur. Asit mataboliti esmolol aktivitesinin 1/1500 üne sahiptir, ancak kandaki düzeyleri beta blokaj etkisi göstermez. Renal yetmezlikte kan düzeyleri artabilir, ancak toksik etki beklenmez. Esmolol insan plazma proteinlerine (albumin) %50 oranında, asit metaboliti %10 oranında bağlanır (18). Kullanımı Esmolol, antihipertansif ve antiaritmik amaçla kullanılabileceği gibi, uyarılara cevaben oluşan sempatik aktiviteyi baskılamada, iskemik kalp hastalıkları tedavisinde, hipertiroidi krizinde ve hipertrofik kardiyomiyopati (pulmoner arter akışını ve arteriyal oksijen satürasyonunu düzeltmek amacıyla) gibi durumlarda da - 13 -

kullanılabilir. Esmolol tek doz ya da infüzyon şeklinde uygulanabilir. Tek doz uygulama dozu 0.5-3 mg/kg iken infüzyon dozu 300-500 mcg/kg/dk 1 dakikalık yükleme sonrası 50-300 mcg/kg/dk idame şeklindedir. Yan Etkiler 1. Bronkokonstrüksiyon: Esmolol esas olarak kalp kasında yerleşmiş olan beta-1 reseptörleri inhibe etmektedir ancak yüksek dozlarda esas olarak bronşiyal ve vasküler kas yapılarında yerleşmiş olan beta-2 reseptörlerini de inhibe etmeye başlar. 2. Hipotansiyon: Doza bağlı olarak meydana gelir ve dozun azaltılması ya da ilacın kesilmesi sonrası düzelir. 3. Bradikardi: Genelde bolus dozlarında görülebileceği gibi infüzyon esnasında da görülebilir. Dozun azaltılması veya ilacın kesilmesi ile düzelir. Beklenmeyen bir yan etkidir. 4. Santral Sinir Sistemi Bulguları: Baş dönmesi, uyuklama, konfüzyon, baş ağrısı, ajitasyon gibi yan etkiler ortaya çıkabilir. 5. Metabolik ve Endokrin Sistem: Beta blokör ilaçların glukoz metabolizması üzerine olumsuz etkileri vardır. Bu etkiler, pankreastan insülin salgılanmasını ve dokuların insüline duyarlılığını azaltmasına bağlıdır. Diğer yandan, insülin veya sulfonilüre türevi oral antidiyabetik ilaç kullanan hastalarda, hipoglisemiyi tamponlamaya çalışan refleks sempatoadrenal etkinliği azalttığı için hipogliseminin şiddetini ve süresini artırır. Ayrıca hipogliseminin haberci belirtilerini maskeleyebilir. Glukoz metabolizması ile ilgili bu yan etkiler kardiyoselektif ilaçlarla daha seyrek görülür (19). 6. Gastrointestinal Sistem Bulguları: Bulantı, kusma, dispepsi, konstipasyon ve ağızda kuruluk gibi yan etkiler görülebilir. - 14 -

7. Cild: Uygulama yerinde enflamasyon, sertleşme, yanma hissi, tromboflebit gibi lokal yan etkiler görülmüştür. Bu etkiler ilacın 5 mg/ml gibi uygun dilüsyonda hazırlanması ile engellenebilir. Kontrendikasyonlar Kalp atım hızının 50 atım/dakika nın altında olduğu bradikardi, birinci derecenin üzerinde kalp bloğu, aort stenozu, şok, konjestif kalp yetmezliği, obstrüktif periferik damar hastalıkları, ağır bronşiyal astım ve ilaca karşı bilinen alerji varlığı durumlarında kontrendikedir. Sol ventrikül fonksiyon kusuru, hipotansiyon ve hafif bronşiyal astımı olan hastalarda dikkatli kullanılmalıdır (20). Çalışmamızda EKT esnasında oluşan hemodinamik cevabı önleyebilmek için kısa etki süreli bir beta adrenerjik blokör olan esmololün iki farklı dozunu karşılaştırmayı amaçladık. - 15 -

MATERYAL VE METOD Çalışmamıza, Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Etik Kurulu onayı alındıktan sonra başlandı. Çalışmamız, 1 Eylül 2008 ile 1 Haziran 2009 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Kliniği EKT Odası nda 20 vaka üzerindeki toplam 60 EKT seansında yapıldı (Maksimum kalp hızı ölçümleri için yapılan Power analizde 0,95 power ile 0,01 yanılma seviyesinde çalışmaya alınması gereken vaka sayısı 15 olarak saptandı. Çalışmamızı 20 vaka ile gerçekleştirdik). Hastaların anestezi öncesi muayeneleri yapılarak laboratuar bulguları değerlendirildi. Çalışmamıza, kendisi ve yakınlarının sözlü ve yazılı rıza gösterdiği, 18 yaş üzeri, en az üç seans EKT uygulanacak ASA1-3 risk grubundaki 20 hasta dahil edildi. Beta blokör, dijital veya kalsiyum kanal blokörü kullanımı ve hipotansiyon hikayesi, AV blok, aritmi, sinüs bradikardisi, kronik obstrüktif akciğer hastalığı, diyabet, kalp yetmezliği, astım, karaciğer hastalığı, böbrek yetmezliği, ilaç allerjisi hikayesi, gebe veya emzirmekte olan hastalar ile bazal tansiyon arteriyel değeri 100/60 mmhg nın ve kalp hızı 60 atım/dk nın altında olan hastalar çalışma dışı bırakıldı (çalışma süresince EKT planlanan 34 hastadan toplam 14 hastanın üçü diyabet, altısı gebe, ikisi bazal tansiyon arteriyel değeri 100/60 mmhg nın altında, ikisi kalp hızı 60 atım/dk nın altında olduğu için, bir hasta da ikinci seansında EKT nin sonlandırılması nedeni ile çalışma dışı bırakıldı). Hastalar, her seans için, işlemden yaklaşık 30 dakika önce 0.5 mg intramuskuler atropin ile premedike edildi. EKT Odası na alındığında noninvaziv olarak EKG, periferik oksijen satürasyonu (SpO2),sistolik arter basıncı (SAB),diyastolik arter basıncı (DAB) ve ortalama arter basıncı (OAB), PETAŞ KMA 265 R cihazı ile monitörize edilerek hastaların bazal ölçümleri kaydedildi. Sol el dorsal yüzden 22 G kanül ile damar yolu açılarak izotonik salin intravenöz infüzyonu başlandı. Elektroensefalografi (EEG) ve elektromyografi (EMG) elektrodları bağlandı. Sağ dirsek üstüne tansiyon manşonu bağlandı ve anestezi indüksiyonunun hemen öncesinde radiyel arter atımının hissedilemediği en az basınca kadar şişirildi. Genel anestezi için 0.75 mg/kg propofol, kas gevşemesi için de 0.5 mg/kg süksinilkolin kullanıldı. Hastalar, Ohmeda Anesthesia Sistem (Excel 210) yarı kapalı mekanik ventilasyon sisteminde maske ile ventile edildi. İndüksiyonun hemen sonrasında - 16 -

çalışma ilacı verildi. Çalışma ilacı verilmesinin ikinci dakikasında Thymatron system4 bipolar EKT cihazı ile EKT uygulandı. Nöbet aktivitelerinin takibinde hem EEG kayıtları, hem EMG kayıtları, hem de manşon bağlanan ekstremitedeki kasılma süresinin kronometre ile ölçülen kayıtları tutuldu. Çalışmamızda nöbet süresi olarak EEG kayıtları esas alındı. Bununla birlikte hastaların çalışma ilacı verilmeden evvel (bazal) ve EKT sonrası 1., 3., 5., 10. ve 15. dakikalarda kalp atım hızı ile SAB, DAB, OAB ve EKT sonrasındaki maksimum nabızları kaydedildi. İkişer gün arayla haftada üç defa EKT uygulanacak hastalardan, ilk EKT seansındaki ölçümleri kontrol grubu olarak Grup 1 diye adlandırıldı ve bu hastalara çalışma ilacı olarak anestezi indüksiyonundan hemen sonra plasebo %0.9 sodyum klorür uygulandı. İlk EKT seansında hipertansiyon ve taşikardisi olan aynı hastanın ikinci EKT seansında anestezi indüksiyonunun hemen sonrasında 0.5 mg/kg esmolol verildi ve kaydedilen ölçümler ile oluşturulan gruba, Grup 2 adı verildi. Benzer şekilde aynı hastanın üçüncü EKT seansında anestezi indüksiyonunun hemen sonrasında 1 mg/kg esmolol verildi ve kaydedilen ölçümler ile oluşturulan bu gruba da Grup 3 adı verildi. Böylece 20 hastanın üçer farklı zamandaki uygulamaları ile 60 tedavinin verileri toplanmış oldu. İlaçlar proje çalışması sorumlusu tarafından hazırlanarak çalışma ekibine enjektör içinde verildi. Çalışma ekibi verilen ilacın dozu ve cinsi hakkında bilgi sahibi olmadan uyguladı ve kayıtları tuttu. Hastada sistolik arter basıncı bazal değerin %30 altına indiğinde kolloid mayii infüzyonu uygulanması, ortalama arter basıncı 60 mmhg altına indiğinde ise efedrin 5 mg dozlarla titre edilerek tansiyon arteriyelin regüle edilmesi ve efedrin verilen hastaların çalışma dışı bırakılması planlandı. Kalp hızının 50 atım/dk nın altında gözlendiği bradikardi tedavisinde atropinin 0.5 mg lık dozları kullanılması ve atropin verilen hastaların çalışma dışı bırakılması planlandı. İstatistiksel İncelemeler Maksimum kalp hızı ölçümleri için yapılan Power analizde 0.95 power ile 0.01 yanılma seviyesinde çalışmaya alınması gereken vaka sayısı 15 olarak - 17 -

saptanmışken çalışmamızı 20 vaka ile gerçekleştirdik. Bulguların değerlendirilmesinde, istatistiksel analizler için NCSS 2007&PASS 2008 Statistical Software (Utah, USA) programı kullanıldı. Çalışma verileri değerlendirilirken tanımlayıcı istatistiksel metodların (ortalama, standart sapma) yanısıra normal dağılım gösteren niceliksel verilerin tekrarlayan ölçümlerinin karşılaştırılmasında Repeated Measures test (tekrarlayan ölçümlerde varyans analizi), post hoc (ikili karşılaştırma) değerlendirmelerinde ise Paired Samples t test kullanıldı. Sonuçlar % 95 lik güven aralığında, anlamlılık p<0.05 seviyesinde değerlendirildi. - 18 -

BULGULAR Çalışma, 1 Eylül 2008 ile 1 Haziran 2009 tarihleri arasında Haydarpaşa Numune Eğitim ve Araştırma Hastanesi Psikiyatri Kliniği EKT Odası nda 20 vaka üzerindeki 60 EKT uygulamasında yapıldı. Vakaların yaşları 26 ile 38 arasında değişmekte olup ortalama yaş 31,75±3,71 dir. Vakaların 11 i (%55) kadın, 9 u (%45) erkektir. Çalışmaya alınan 20 vakaya önce plasebo verilerek ölçümleri alındı ve bu ölçümler Grup 1 olarak adlandırıldı. İkinci seferinde aynı vakalara esmolol 0.5 mg/kg verildi bu ölçümler Grup 2 olarak adlandırıldı. Son olarak aynı vakalara esmolol 1 mg/kg verilerek ölçümleri alındı bu da Grup 3 olarak tanımlandı. Cinsiyet Erkek 45,0% Kadın 55,0% Şekil 1: Vakaların cinsiyetlere göre dağılımı Tablo 1: Demografik özelliklerin ve akım şiddeti(%) nin dağılımı Min-Max Ort±SD Yaş(yıl) 26-38 31,75±3,71 Ağırlık(kg) 64-80 71,65±5,03 Akım Şiddeti 10-30 19,00±6,19 N % Cinsiyet Kadın 11 55 Erkek 9 45-19 -

Akım şiddeti %10 ile %30 arasında değişmekte olup ortalama %19.0±6,19 dır. Vakaların vücut ağırlıkları 64 kg ile 80 kg arasında değişmekte olup ortalama 71,65±5,3 kg dır. Tablo 2: Sistolik arter basıncı ölçümlerinin gruplara göre değerlendirmesi Grup 1 Grup 2 Grup 3 SKB Ort±SD Ort±SD Ort±SD Bazal 125,15±13,68 125,20±12,65 124,40±12,24 0,728 1. Dakika 174,00±22,37 145,60±12,39 135,80±12,36 0,001** 3. Dakika 152,85±12,65 129,25±11,01 126,35±11,43 0,001** 5. Dakika 142,30±12,96 120,45±10,99 116,40±11,27 0,001** 10. Dakika 130,60±15,17 122,85±10,87 120,65±9,84 0,003** 15. Dakika 128,00±15,36 123,20±11,19 122,50±10,44 0,161 + Repeated Measures test **p<0,01 + p Tablo 3: Sistolik arter basıncı ölçümlerinin Post Hoc değerlendirmeleri SKB Grup 1-Grup 2 Grup 1-Grup 3 Grup 2-Grup 3 ++ p ++ p ++ p Bazal 0,978 0,728 0,554 1. Dakika 0,001** 0,001** 0,001** 3. Dakika 0,001** 0,001** 0,062 5. Dakika 0,001** 0,001** 0,006** 10. Dakika 0,001** 0,001** 0,114 15. Dakika 0,054 0,058 0,467 ++ Paired samples t test **p<0,01 Bazalde alınan sistolik arter basıncı ölçümleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 2). Grup 1 ile Grup 2, Grup 1 ile Grup 3 ve - 20 -

Grup 2 ile Grup 3 arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 3). EKT sonrası 1.dakikadaki sistolik arter basıncı ölçümleri arasındaki farklar ise istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 2). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de sistolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de sistolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 de sistolik arter basıncı ölçümlerinde yine ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 3). EKT sonrası 3.dakikadaki sistolik arter basıncı ölçümleri arasındaki farklar ise istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 2). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de sistolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de sistolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 de sistolik arter basıncı ölçümlerinde görülen değişim ise anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 3). EKT sonrası 5.dakikadaki sistolik arter basıncı ölçümleri arasındaki farklar ise istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 2). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de sistolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de sistolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 de sistolik arter basıncı ölçümlerinde yine ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 3). EKT sonrası 10.dakikadaki sistolik arter basıncı ölçümleri arasındaki farklar ise istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 2). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de sistolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de sistolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup - 21 -

3 de sistolik arter basıncı ölçümlerinde görülen değişim ise anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 3). EKT sonrası 15. dakikadaki sistolik arter basıncı ölçümleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermemektedir (p>0,05) (Tablo 2). Grup 1 ile Grup 2, Grup 1 ile Grup 3 ve Grup 2 ile Grup 3 arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 3). Tablo 4: Sistolik arter basıncı ölçümlerinin her grupta bazale göre değişimlerinin değerlendirmesi SKB Grup 1 Grup 2 Grup 3 ++ p ++ p ++ p Bazal- 1. dak 0,001** 0,001** 0,001** Bazal- 3. dak 0,001** 0,001** 0,059 Bazal- 5. dak 0,001** 0,001** 0,001** Bazal- 10. dak 0,005** 0,057 0,005** Bazal- 15. dak 0,170 0,058 0,094 ++ Paired samples t test **p<0,01 Grup 1 vakalarda; bazal ölçümlere göre EKT sonrası 1.dakikadaki sistolik arter basıncı ölçümlerinde görülen yükseliş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01). EKT sonrası 3., 5. ve 10.dakikalarda sistolik arter basıncı ölçümleri bazele göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek olarak saptanmıştır (p<0,01). Sistolik arter basıncı ölçümlerinde bazale göre 15.dakikadaki değişim istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 4). Grup 2 vakalarda; bazal ölçümlere göre EKT sonrası 1.dakikadaki sistolik arter basıncı ölçümlerinde görülen yükseliş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01). EKT sonrası 3. ve 5.dakikalarda sistolik arter basıncı ölçümleri bazale göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek olarak saptanırken (p<0,01), EKT sonrası 10. ve 15.dakikalardaki bazale göre olan değişim istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 4). - 22 -

Grup 3 vakalarda; bazal ölçümlere göre EKT sonrası 1.dakikadaki sistolik arter basıncı ölçümlerinde görülen yükseliş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Bazale göre EKT sonrası 3.dakikadaki sistolik arter basıncındaki değişim anlamlı bulunmazken (p>0,05), 5. ve 10.dakikalarda sistolik arter basıncı ölçümleri bazale göre istatistiksel olarak anlamlı düşük olarak saptanmıştır (p<0,01). Sistolik arter basıncı ölçümlerinde bazale göre 15.dakikadaki değişim istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 4). ort 200 180 160 140 120 100 80 60 40 20 0 **p<0,01 SKB Ölçümleri ** ** ** ** Bazal 1. Dakika 3. Dakika 5. Dakika 10. Dakika 15. Dakika Grup I Grup II Grup III Şekil 2: Sistolik arter basıncı ölçümlerinin gruplara göre dağılımı - 23 -

Tablo 5: Diyastolik arter basıncı ölçümlerinin gruplara göre değerlendirmesi Grup 1 Grup 2 Grup 3 DKB Ort±SD Ort±SD Ort±SD Bazal 79,75±7,71 78,90±8,57 78,05±7,40 0,468 1. Dakika 114,15±10,27 99,10±7,04 91,55±6,36 0,001** 3. Dakika 99,10±7,34 88,75±7,39 83,45±6,05 0,001** 5. Dakika 88,50±5,85 80,35±6,21 76,20±6,69 0,001** 10. Dakika 82,80±6,16 78,05±5,42 73,80±6,85 0,001** 15. Dakika 79,80±5,75 78,10±6,74 75,85±7,63 0,010* + Repeated Measures test *p<0,05 **p<0,01 + p Tablo 6: Diyastolik arter basıncı ölçümlerinin Post Hoc değerlendirmeleri DKB Grup 1-Grup 2 Grup 1-Grup 3 Grup 2-Grup 3 ++ p ++ p ++ p Bazal 0,677 0,285 0,512 1. Dakika 0,001** 0,001** 0,001** 3. Dakika 0,001** 0,001** 0,002** 5. Dakika 0,001** 0,001** 0,018* 10. Dakika 0,007** 0,001** 0,006** 15. Dakika 0,253 0,010* 0,246 ++ Paired samples t test *p<0,05 **p<0,01 Bazalde alınan diyastolik arter basıncı ölçümleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0,05) (Tablo 5). Grup 1 ile Grup 2, Grup 1 ile Grup 3 ve Grup 2 ile Grup 3 arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 6). EKT sonrası 1.dakikadaki diyastolik arter basıncı ölçümleri arasındaki farklar ise istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 5). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de diyastolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde - 24 -

anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 te diyastolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 te diyastolik arter basıncı ölçümlerinde yine ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 6). EKT sonrası 3.dakikadaki diyastolik arter basıncı ölçümleri arasındaki farklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 5). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de diyastolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de diyastolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 de diyastolik arter basıncı ölçümlerinde yine ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 6). EKT sonrası 5.dakikadaki diyastolik arter basıncı ölçümleri arasındaki farklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 5). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de diyastolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de diyastolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 de diyastolik arter basıncı ölçümlerinde yine anlamlı düşüş saptanmıştır (p<0,05) (Tablo 6). EKT sonrası 10.dakikadaki diyastolik arter basıncı ölçümleri arasındaki farklarda istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 5). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de diyastolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de diyastolik arter basıncı ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 de diyastolik arter basıncı ölçümlerinde yine ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 6). EKT sonrası 15.dakikadaki diyastolik arter basıncı ölçümleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermektedir (p<0,05) (Tablo 5). Anlamlılık Grup 1 ile Grup 3 vakaların diyastolik ölçümleri arasındaki farktır (p<0,05). Grup 1 ile Grup 2 ve Grup 2 ile Grup 3 arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 6). - 25 -

Tablo 7: Diyastolik arter basıncı ölçümlerinin her grupta bazale göre değişimlerinin değerlendirmesi DKB Grup 1 Grup 2 Grup 3 ++ p ++ p ++ p Baz- 1. dak 0,001** 0,001** 0,001** Baz- 3. dak 0,001** 0,001** 0,001** Baz- 5. dak 0,001** 0,424 0,334 Baz- 10. dak 0,022* 0,595 0,004** Baz- 15. dak 0,963 0,565 0,055 ++ Paired samples t test **p<0,01 Grup 1 vakalarda; bazal ölçümlere göre EKT sonrası 1.dakikadaki diyastolik arter basıncı ölçümlerinde görülen yükseliş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01). EKT sonrası 3. ve 5.dakikalarda diyastolik arter basıncı ölçümleri bazale göre istatistiksel olarak anlamlı yükseliş p<0,01 seviyesinde; 10.dakikadaki ölçümlerle arasındaki fark ise p<0,05 seviyesinde anlamlı bulunmuştur. Diyastolik arter basıncı ölçümlerinde bazale göre 15.dakikadaki değişim ise istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 7). Grup 2 vakalarda; bazal ölçümlere göre EKT sonrası 1. ve 3.dakikalarda diyastolik arter basıncı ölçümlerinde görülen yükseliş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Diyastolik arter basıncı ölçümlerinde bazale göre 5., 10. ve 15.dakikalardaki değişim istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 7). Grup 3 vakalarda; bazal ölçümlere göre EKT sonrası 1.dakikadaki diyastolik arter basıncı ölçümlerinde görülen yükseliş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Bazale göre EKT sonrası 3.dakikadaki fark da istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Bazale göre EKT sonrası 5.dakikadaki değişim anlamlı bulunmazken (p>0,05), 10.dakikada diyastolik arter basıncı ölçümleri bazale göre istatistiksel olarak anlamlı düşük olarak saptanmıştır (p<0,01). Diyastolik arter basıncı ölçümlerinde bazale göre 15.dakikadaki değişim istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 7). - 26 -

DKB Ölçümleri ort 120 100 80 ** ** ** ** * 60 40 20 0 Bazal 1. Dakika 3. Dakika 5. Dakika 10. Dakika 15. Dakika *p<0,05; **p<0,01 Grup I Grup II Grup III Şekil 3: Diyastolik ölçümlerin gruplara göre dağılımı - 27 -

Tablo 8: Ortalama arter basıncı ölçümlerinin gruplara göre değerlendirmesi Grup 1 Grup 2 Grup 3 OAB Ort±SD Ort±SD Ort±SD + p Bazal 94,95±8,72 94,30±9,31 93,50±8,12 1. Dakika 134,15±13,07 114,60±8,00 106,35±7,38 3. Dakika 116,95±7,63 102,30±7,73 97,65±6,85 5. Dakika 106,35±7,61 93,75±6,88 89,60±6,92 10. Dakika 98,70±8,76 92,95±6,25 89,40±7,02 15. Dakika 95,85±8,39 93,20±7,53 91,40±7,55 + Repeated Measures test *p<0,05 **p<0,01 0,433 0,001** 0,001** 0,001** 0,001** 0,012* Tablo 9: Ortalama arter basınç ölçümlerinin Post Hoc değerlendirmeleri OAB Grup 1-Grup 2 Grup 1-Grup 3 Grup 2-Grup 3 p P P Bazal 0,714 0,314 0,418 1. Dakika 0,001** 0,001** 0,001** 3. Dakika 0,001** 0,001** 0,001** 5. Dakika 0,001** 0,001** 0,003** 10. Dakika 0,002** 0,001** 0,004** 15. Dakika 0,108 0,005** 0,163 ++ Paired samples t test *p<0,05 **p<0,01 Bazalde alınan ortalama arter basınç ölçümleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0,05) (Tablo 8). Grup 1 ile Grup 2; Grup 1 ile Grup 3 ve Grup 2 ile Grup 3 arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 9). - 28 -

EKT sonrası 1.dakikadaki ortalama arter basınç ölçümleri arasındaki farklar ise istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 8). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de ortalama arter basınç ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de ortalama arter basınç ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 de ortalama arter basınç ölçümlerinde yine ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 9). EKT sonrası 3.dakikadaki ortalama arter basınç ölçümleri arasındaki farklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 8). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de ortalama arter basınç ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de ortalama arter basınç ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 de ortalama arter basınç ölçümlerinde yine ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 9). EKT sonrası 5.dakikadaki ortalama arter basınç ölçümleri arasındaki farklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 8). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de ortalama arter basınç ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de ortalama arter basınç ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 de ortalama arter basınç ölçümlerinde yine ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 9). EKT sonrası 10. dakikadaki ortalama arter basınç ölçümleri arasındaki farklarda istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 8). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de ortalama arter basınç ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de ortalama arter basınç ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 de ortalama arter basınç ölçümlerinde yine ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 9). - 29 -

EKT sonrası 15.dakikadaki ortalama arter basınç ölçümleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı farklılık göstermektedir (p<0,05) (Tablo 8). Anlamlılık Grup 1 ile Grup 3 olguların ortalama arter ölçümleri arasındaki farktır (p<0,01). Grup 1 ile Grup 2 ve Grup 2 ile Grup 3 arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 9). Tablo 10: Ortalama arter basıncı ölçümlerinin her grupta bazale göre değişimlerinin değerlendirmesi OAB Grup 1 Grup 2 Grup 3 ++ p ++ p ++ p Baz- 1. dak 0,001** 0,001** 0,001** Baz- 3. dak 0,001** 0,001** 0,001** Baz- 5. dak 0,001** 0,669 0,009** Baz- 10. dak 0,005** 0,243 0,001** Baz- 15. dak 0,464 0,304 0,001** ++ Paired samples t test **p<0,01 Grup 1 vakalarda; bazal ölçümlere göre EKT sonrası 1.dakikadaki ortalama arter basıncı ölçümlerinde görülen yükseliş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01). EKT sonrası 3., 5. ve 10.dakikalarda ortalama arter basıncı ölçümleri bazale göre istatistiksel olarak anlamlı yüksek saptanmıştır (p<0,01). Ortalama arter basıncı ölçümlerinde bazale göre 15.dakikadaki değişim istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 10). Grup 2 vakalarda; bazal ölçümlere göre EKT sonrası 1. ve 3.dakikalarda ortalama arter basıncı ölçümlerinde görülen yükseliş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Ortalama arter basıncı ölçümlerinde bazale göre 5., 10. ve 15.dakikalardaki değişim ise istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 10). Grup 3 vakalarda; bazal ölçümlere göre EKT sonrası 1.dakikadaki ortalama arter basıncı ölçümlerinde görülen yükseliş istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Bazale göre EKT sonrası 3.dakikadaki fark da istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Bazale göre EKT sonrası 5. ve 10.dakikalarda ortalama arter basıncı ölçümlerinde düşme yönünde görülen değişim p<0,01 seviyesinde, - 30 -

15.dakikadaki değişim ise p<0,05 seviyesinde istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (Tablo 10). ort OAB Ölçümleri 160 140 120 100 ** ** ** ** * 80 60 40 20 0 Bazal 1. Dakika 3. Dakika 5. Dakika 10. Dakika 15. Dakika *p<0,05; **p<0,01 Grup I Grup II Grup III Şekil 4: OAB ölçümlerinin dağılımı - 31 -

Tablo 11: Kalp atım hızı ölçümlerinin gruplara göre değerlendirmesi Grup 1 Grup 2 Grup 3 KH Ort±SD Ort±SD Ort±SD + p Bazal 80,20±6,03 78,30±7,46 83,90±7,48 0,105 Max nabız 161,60±8,59 133,25±9,90 131,75±9,74 0,001** 1. Dakika 89,35±6,56 77,35±7,16 69,05±6,53 0,001** 3. Dakika 84,55±6,90 73,20±6,68 69,75±5,77 0,001** 5. Dakika 83,00±6,56 74,60±6,83 71,45±5,16 0,001** 10. Dakika 81,05±6,97 75,90±6,31 73,55±5,25 0,001** 15. Dakika 80,90±6,38 77,00±6,71 75,10±5,31 0,002** + Repeated Measures test **p<0,01 Tablo 12: Kalp atım hızı ölçümlerinin Post Hoc değerlendirmeleri KH Grup 1-Grup 2 Grup 1-Grup 3 Grup 2-Grup 3 P P p Bazal 0,189 0,105 0,062 Max 0,001** 0,001** 0,001** 1. Dakika 0,001** 0,001** 0,001** 3. Dakika 0,001** 0,001** 0,038* 5. Dakika 0,001** 0,001** 0,058 10. Dakika 0,003** 0,001** 0,129 15. Dakika 0,012* 0,002** 0,239 ++ Paired samples t test *p<0,05 **p<0,01 Bazalde alınan kalp atım hızı ölçümleri arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı bulunmamıştır (p>0,05) (Tablo 11). Grup 1 ile Grup 2, Grup 1 ile Grup 3 ve Grup 2 ile Grup 3 arasındaki fark istatistiksel olarak anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 12). - 32 -

Maksimum kalp atım hızı ölçümleri arasındaki farklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 11). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de maksimum kalp atım hızı ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de maksimum kalp atım hızı ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 de maksimum kalp atım hızı ölçümlerinde yine ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 12). EKT sonrası 1.dakikadaki kalp atım hızı ölçümleri arasındaki farklar ise istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 11). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de kalp atım hızı ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de kalp atım hızı ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 de kalp atım hızı ölçümlerinde yine ileri düzeyde anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,01) (Tablo 12). EKT sonrası 3.dakikadaki kalp atım hızı ölçümleri arasındaki farklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 11). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de kalp atım hızı ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de kalp atım hızı ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 de kalp atım hızı ölçümlerinde yine anlamlı farklılık görülmektedir (p<0,05) (Tablo 12). EKT sonrası 5.dakikadaki kalp atım hızı ölçümleri arasındaki farklar istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 11). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre Grup 2 de kalp atım hızı ölçümlerinde görülen düşüş ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 1 e göre Grup 3 de kalp atım hızı ölçümlerinde görülen düşüş de ileri düzeyde anlamlı bulunmuştur (p<0,01). Grup 2 ye göre Grup 3 de kalp atım hızı ölçümleri arasındaki fark ise anlamlı değildir (p>0,05) (Tablo 12). EKT sonrası 10.dakikadaki kalp atım hızı ölçümleri arasındaki farklarda istatistiksel olarak anlamlı bulunmuştur (p<0,01) (Tablo 11). Anlamlılığın hangi gruptan kaynaklandığını saptamak için yapılan ikili karşılaştırmalarda Grup 1 e göre - 33 -