Kalıtım materyali olan DNA molekülü, nükleotid olarak adlandırılan küçük yapı

DERLEME Hacettepe T p Dergisi 2007; 8:48-4 Epigenetik hastal klar ve tedavi yaklafl mlar Gamze Bora 1, Hayat Erdem Yurter 2 1 Araştırma Görevlisi, Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Ankara 2 Prof. Dr., Hacettepe Üniversitesi Tıp Fakültesi Tıbbi Biyoloji Anabilim Dalı, Ankara Kalıtım materyali olan DNA molekülü, nükleotid olarak adlandırılan küçük yapı taşlarının birleşmesiyle oluşmaktadır. DNA nın yapısı ve nükleotidlerin dizilişi bir canlının tüm hücrelerinde aynı olmakla birlikte, hücreler arası farklılıklar gen ifadesindeki değişikliklerden kaynaklanmaktadır. DNA dizisinden bağımsız olarak gen ifadesinde meydana gelen kalıtsal değişiklikler epigenetik olarak adlandırılmaktadır. Gen ifadesi temel olarak iki mekanizmayla düzenlenmektedir [1]: 1. Transkripsiyonu aktive eden ve baskılayan proteinlerin aktivitelerinin düzenlenmesi, 2. DNA ve kromatinde meydana gelen kovalent modifikasyonlar (epigenetik kontrol). EP GENET K MEKAN ZMALAR Epigenetik mekanizmalar, çevresel etkenler ve henüz tanımlanmamış bazı faktörlerin de katkısıyla epigenotip adı verilen bir profil kurulmaktadır. Genotipin bu profil üzerindeki yansımasıyla fenotip ortaya çıkmaktadır (Şekil 1) [1]. Epigenetik mekanizmalar üç ana başlıkta toplanmaktadır [2]: 1. DNA metilasyonu, 2. Histon modifikasyonları,. RNA ile indüklenen sessizleşme (RNA-induced silencing). Bu mekanizmaların birlikte çalışması sonucu gen ifadesinde kalıtsal değişiklikler meydana gelmektedir. Mekanizmaların herhangi birindeki hata, genlerin ifadesinin aşırı artmasına veya baskılanmasına neden olarak epigenetik hastalıklara yol açmaktadır [2]. DNA metilasyonu DNA metilasyonu en çok çalışılan epigenetik mekanizma olup, gen ifadesinin baskılanmasını sağlamakta, embriyonik gelişim, transkripsiyon, kromatin yapısı, X-kromozom inaktivasyonu, genomik imprinting in düzenlenmesi ve kromatin kararlılığının korunmasında fonksiyon görmektedir []. DNA metilasyonu, DNA metil transferaz (DNMT) enzimleri tarafından katalizlenmekte ve DNA genellikle CpG bölgelerindeki sitozinden (C) metillenmektedir. Genomda tekrar dizilerinin ve transpozonların bulunduğu heterokromatinin CpG bölgelerinde metilasyon oranı yüksek görülmekte, bu sayede transkripsiyon baskılanmakta ve transpozonların genom içerisindeki hareketi engellenerek kromozomun kararlı halde kalma- 48 H ACETTEPE T IP D ERG S

Epigenetik hastal klar ve tedavi yaklafl mlar A B Genotip CAGT Şekil 1. A: Genetik etkileşimler. B: Epigenetiğin şematik gösterimi: genotip, nükleotidlerin yan yana dizişiliyle oluşmakta, epigenotip ise bu dizilişe anlam ve değişik ifade biçimleri kazandırmaktadır. sı sağlanmaktadır [2,]. CpG adacıkları ise genlerin promotor bölgelerinde bulunan, yaklaşık 00 baz çifti uzunluğunda ve % ten fazla CG içeren, metilasyon oranı düşük olan korunmuş dizilerdir [2]. DNA metilasyonunun, transkripsiyon faktörlerinin bağlanmasını engelleyerek veya metilli DNA ya bağlanan protein kompleksleri sayesinde kromatin yapısını değiştirerek genlerin ifadesini baskıladığı düşünülmektedir. Histon modifikasyonları Çevresel etkenler Epigenotip Tanımlanmamış faktörler CAGT cagt cagt CAGT Fenotip Histon modifikasyonları kromatin yapı ve fonksiyonunu değiştirmeleri nedeniyle epigenetik modifier olarak bilinmektedir [2]. Histon modifikasyonlarıyla DNA metilasyonu arasında direkt ilişki olduğunu gösteren çalışmalar bulunmaktadır. Ökaryotik hücrelerde DNA, beş tip histon proteini ile paketlenerek nükleozom yapısını oluşturmaktadır [4]. Bir genin ifade edilmesi, histon proteinleri-dna arasındaki paketlenmenin gevşemesi ve nükleozom yapısının yer değiştirmesi olarak bilinen remodelling sonucu mümkün olmaktadır []. Histon proteinlerinin amino ucunda asetilasyon, metilasyon, fosforilasyon, ubiqutinizasyon, ADPribozilasyon ve sumozilasyon gibi çeşitli posttranslasyonel modifikasyonlar görülmektedir. Modifikasyonların histonların elektrostatik yükünü etkileyerek kromatin yapısını değiştirdiği ve protein kompleksleri için tanıma bölgesi oluşturduğu düşünülmektedir. Böylece histon-dna ve histon-histon ilişkisi etkilenmekte, DNA paketlenmesi, replikasyonu, tamiri ve gen ifadesinin kontrolü gibi birçok biyolojik olay kontrol edilebilmektedir. Modifikasyonlar tek başlarına veya farklı kombinasyonlarda bulunarak kromatine bazı anlamlar yüklemekte veya bu anlamları değiştirebilmektedir [6-9]. Üzerinde en çok çalışılan histon modifikasyonu asetilasyondur [6]. Histonların asetilasyonu histon asetil transferaz (HAT) ve histon deasetilaz (HDAC) enzim aileleri tarafından düzenlenmektedir (Şekil 2). Negatif yüklü asetil grubunun histon proteininin amino ucuna takılmasıyla pozitif yüklü lizin aminoasiti yükünü kısmen kaybetmekte, kromatinde gevşeme meydana gelmekte, transkripsiyon faktörlerinin genlerin promotor bölgelerine ulaşmaları kolaylaşmakta ve bu sayede transkripsiyon gerçekleşmektedir. etilasyon geri dönüşümlü olarak gerçekleşen bir olaydır. Lizin aminoasitinden asetil grubunun çıkartılmasıyla kromatin tekrar kondense olmakta ve transkripsiyon baskılanmaktadır. Kromatinin belli bir bölgesinde histonların asetile olması, o bölgenin transkripsiyonel açıdan aktif olduğunu gösterirken, deasetile olması transkripsiyonun baskılandığını göstermektedir [7]. HAT HDAC Deasetile histon proteinleri (inaktif) etile histon proteinleri (aktif) Şekil 2. Histon asetilasyonu ve deasetilasyonu. HAT: Histon asetil transferaz, HDAC: Histon deasetilaz. Cilt 8 Say 1 2007 49

Bora ve Erdem Yurter RNA ile indüklenen sessizleşme (RNA-induced silencing) RNA ların, histon modifikasyonlarının ve DNA metilasyonunun başlaması için itici güç oluşturduğu, bu sayede heterokromatin bölgenin oluşumuna katkıda bulunarak kalıtsal olarak sessizleştirilmesini sağladığı düşünülmektedir [2]. Son yıllarda, kodlamayan RNA (non-coding RNA) adı verilen bazı küçük RNA moleküllerinin epigenetik süreçte rol aldıkları gösterilmiştir. Örneğin; RNA interferans olarak bilinen, posttranskripsiyonel ve posttranslasyonel sessizleştirilmelerde görevli olan mirna (micro RNA), sirna (small-interfering RNA) ve X kromozom inaktivasyonundan sorumlu olan XIST RNA [1]. EP GENET K HASTALIKLAR Çoğu hastalığın temelinde, genotipe göre daha kararsız olan epigenotipin yattığı düşünülmektedir. Epigenetik profilin hatalı olmasına neden olan mutasyonlar (epimutasyon) sonucu ortaya çıkan hastalıklar epigenetik hastalıklar olarak bilinmekte ve üç ana grup altında incelenmektedir [1,10]. 1. Imprinted hastalıklar Genomik imprinting, belirli bir genin ifadesinin ebeveyne bağlı olarak değişmesidir. Normalde anne ve babadan gelen allellerde ifade farklılıkları bulunmakta ve sadece bir allel ifade edilmektedir (mono-allelic expression). Örneğin; insülin-büyüme faktörü-2 geninin paternal alleli ifade olurken, maternal alleli ifade edilmez [11]. Bu mekanizmayı etkileyen mutasyonlar nedeniyle ortaya çıkan hastalıklar imprinted hastalıklar olarak bilinmektedir. Bazı genler dokuya özgül olarak da imprinted karakter kazanabilmektedir. Örneğin; ubiquitin protein ligaz geninin, beyinde sadece maternal alleli ifade olurken, diğer dokularda her iki allel de ifade edilmektedir [11]. Imprinted genlerin büyük çoğunluğunun büyüme ve davranışlarla ilişkili olduğu gösterilmiştir. Bu genler çoğunlukla beyinde ifade olmakta, bu nedenle fenotipte sıklıkla zeka geriliği görülmektedir [12]. Imprinted genlerde, DNA metilasyonunun kaybı ya da kazanımı sonucu (Loss of imprinting) allele-özgül gen ekspresyon profili bozularak hastalıklar meydana gelmektedir. Bu duruma en iyi örnek Beckwith- Wiedemann sendromu (BWS) olup, 11p1. bölgesinde bulunan sekiz imprinted gende çeşitli mutasyonlar/ imprinting kayıpları nedeniyle, maternal genlerin ekspresyonlarında azalma ve paternal genlerin ekspresyonlarında artış görülmektedir. Ayrıca, 11. kromozomun her ikisinin de babadan gelmesi sonucu ortaya çıkan Uniparental Disomy (UPD) de aynı fenotipe yol açmaktadır []. 0 Diğer bir imprinted hastalık olan Angelman sendromu ise tek bir gende meydana gelen mutasyonlar sonucu oluşmaktadır. 1q11-q1 te yer alan ubiquitin protein ligaz geninin normalde maternal alleli eksprese olmakta, fakat bu hastalarda çeşitli mutasyonlar/ imprinting kayıpları sonucu bu allelin, dolayısıyla genin ifadesi baskılanmaktadır [12,1]. Ayrıca, Prader-Willi sendromu (PWS), Russell-Silver sendromu ve psödohipoparatiroidizm de imprinted hastalıklar olarak bildirilmiştir. 2. Kromatin yapı değişimiyle ortaya çıkan hastalıklar Kromatin yapısını değiştiren trans ve cis pozisyonu mutasyonları sonucu ortaya çıkan hastalıklardır [1]. Trans pozisyonu hastalıkları kromatin yapısının düzenlenmesinde görevli proteinleri kodlayan genlerde meydana gelen mutasyonlar sonucu ortaya çıkmaktadır (Şekil ). Bu mutasyonlar normal veya imprinted genlerde görülebilmekte ve ortaya çıkan hastalıklarda genellikle birden çok organ sistemi etkilenmektedir (pleitropik etki). Örneğin; ICF (immunodeficiency, centromeric insability and facial anomalies syndrome) sendromu, de novo DNMT enzimini kodlayan gendeki mutasyonlardan kaynaklanmakta ve heterokromatin bölgelerde genomik kararsızlık görülmektedir []. A Trans pozisyonundaki mutasyonlar B Cis pozisyonundaki mutasyonlar CATGCCGCCGCCGCCGGAATCGCGCG GTACGGCGGCGGCGGCCTTAGCGCGC Şekil. Trans ve Cis pozisyonu mutasyonları. A: Trans pozisyonu mutasyonları: kromatin yapısının düzenlenmesinde görevli proteinleri kodlayan genlerde meydana gelen mutasyonlar. B: Cis pozisyonu mutasyonları: DNA da meydana gelen mutasyonlar. H ACETTEPE T IP D ERG S

Epigenetik hastal klar ve tedavi yaklafl mlar Trans pozisyon hastalıkları olarak Rett sendromu, X e bağlı α-talasemi/mental retardasyon sendromu (ATR-X), Immunousseous dysplasia-schimke tipi, Rubinstein-Taybi sendromu ve metilentetrahidrofolat redüktaz (MTHFR) yetmezliği bilinmektedir. Cis pozisyonu hastalıkları ise, DNA da meydana gelen mutasyonlar sonucu kromatin yapısının etkilenmesiyle ortaya çıkmaktadır (Şekil ). Cis pozisyon hastalıklarından Frajil X sendromu, FMR1 geninin ucundaki CGG üçlü tekrar sayılarının artması sonucu ortaya çıkmaktadır. Normal bireylerde 6-4 arası görülen üçlü tekrar sayısı, Frajil X li bireylerde 200-1,000 tekrara kadar ulaşmaktadır. Tekrar sayılarının artması sonucu promotor bölgedeki CpG adacıklarında metilasyon artmakta, histonların deasetilasyonu sonucu kromatin kondanse olarak genin ifadesi baskılanmaktadır [,14]. Ayrıca, locus control region (LCR) delesyonu, γδβ- ve δβ- talasemi ve fasiyo skapulo hümeral musküler distrofi (FSHD) cis pozisyon hastalıkları olarak bildirilmiştir.. Kanser DNA metilasyonu ve kanser arasındaki ilişki ilk kez 198 yılında ortaya çıkartılmış, kanser hücre genomlarının normale göre hipometile olduğu gösterilmiştir. Genomdaki tekrar dizilerinin hipometilasyonuyla transpozonlar aktive olarak genomik kararsızlık ve buna bağlı yeniden düzenlenmeler meydana gelmektedir (Şekil 4). Ayrıca, metilasyon kaybının da hastalığın ciddiyetini ve metastazı etkilediği bilinmektedir []. Kanser hücrelerinde gene-özgül hipermetilasyonlar da görülmektedir. Hipermetilasyon genellikle CpG adacıklarında meydana gelmekte, kromatin yapısını değiştirerek gen ifadesini baskılamaktadır. Hücre döngüsünde, sinyal iletim yolunda, DNA tamirinde ve apopitozda görev alan tümör baskılayıcı genlerin promotor bölgelerindeki hipermetilasyonla bu genlerin ifadesi baskılanmaktadır (Şekil 4). Bu durum kanser hücrelerine büyüme ve çoğalma avantajı sağlamakta, metastazı kolaylaştırmaktadır. Tümör baskılayıcı genlerin inaktive olabilmesi için her iki allelinde de mutasyon bulunması gerekmektedir (Knodson ın Two-Hit Modeli). Ailesel kanserlerle yapılan çalışmalar, tümör baskılayıcı genlerin bir allelinde mutasyon bulunduğunu, diğer allelin ise hipermetilasyonla baskılandığını göstermiştir [1]. Global metilasyon profilinin değişimi dışında, imprinted genlerdeki DNA metilasyon kaybı ya da kazanımı da kanser gelişimine neden olmaktadır. Hücre büyümesinde ve çoğalmasında görev alan imprinted bir genin normalde sessiz olan alleli, metilasyon kaybıyla aktive olarak genin ifadesini arttırabilmektedir. Örneğin; kolon, akciğer, karaciğer, over kanserlerinde ve Wilms tümöründe insülin büyüme faktörü-2 geninin normalde sessiz olan maternal allelinde oluşan metilasyon kaybıyla gen ifadesindeki artış sonucu kanser oluşmaktadır []. Bu durumun tersine, hücre büyümesini durdurmakta görev alan imprinted bir genin normalde aktif olan alleli, metilasyon artışı sonucu inaktive olarak gen ifadesini baskılayabilmektedir. Örneğin; siklin-bağımlı kinaz inhibitörünü kodlayan genin normal hücrelerde maternal alleli ifade edilmekte ve gen ürünü hücre döngüsünü durdurmaktadır. Wilms tümörlerinin %10 unda bu gende metilasyon artışı görülmüştür []. DNA metilasyon profilindeki değişiklikler kanserin tanısında, yatkınlığın saptanmasında, kemoterapötik ajanlara verilen cevabın ve yan etkilerin önceden belirlenmesinde belirleyici olarak kullanılabilmektedir [16,17]. Tekrar dizileri/transpozonlar (hipermetile) Hipometilasyon Mitotik rekombinasyon, genomik kararsızlık Tümör baskılayıcı gen CpG adacıkları (hipometile) Hipermetilasyon Transkripsiyonun baskılanması, tümör baskılayıcı gen ekspresyonu kaybı Normal hücre KANSER Şekil 4. DNA metilasyonu ve kanser. Cilt 8 Say 1 2007 1

Bora ve Erdem Yurter TEDAV YAKLAfiIMLARI Son yıllarda, insanlarda görülen çoğu hastalığın epigenetik temellerinin olduğunun anlaşılması üzerine, epigenetik hataların düzeltilmesi amacıyla yürütülen ilaç araştırma-geliştirme çalışmaları hız kazanmıştır. DNA metilasyon ve histon modifikasyon profilini değiştirebilen ilaç adayı bileşikler geliştirilmeye başlanarak preklinik ve klinik aşamalara geçilmiştir (Tablo 1). Geliştirilen ilaç adayları arasında en çok ümit vadeden bileşikler DNMT inhibitörleri ve HDAC inhibitörleridir [2]. DNMT inhibitörleri DNMT inhibitörleri etki mekanizmalarına göre, nükleozid analoğu olan ve olmayan bileşikler olmak üzere iki sınıf altında incelenmektedir (Tablo 1). Nükleozid analogları, DNA bazına benzer bir yapı göstermekte, replikasyon sırasında yeni sentezlenen zincirin yapısına katılmaktadır [10]. DNA nın yapısına katılan bileşiklerle DNMT ler arasında kovalent bağlar kurulmakta, enzimin aktif hale geçmesi engellenerek yeni sentezlenen zincirin hipometile olması sağlanmaktadır (Şekil ) [2,16]. Bu şekilde etki gösteren -azasitidin, miyelodisplastik sendromun tüm tiplerinde kullanılmak üzere Food and Drug Administration (FDA) tarafından onaylanmıştır [18]. Nükleozid analoglarının miyelotoksik etkilerinin olduğu ve sitopeniye yol açtığının gösterilmesi üzerine, nükleozid analoğu olmayan bileşiklerin geliştirilmesi çalışmaları ağırlık kazanmıştır [10]. Bu bileşiklerden RG108 ve EGCG metiltransferazın aktif merkezine, prokain ve prokainamid ise hedef dizilere bağlanarak enzimin aktivitesini engellemektedir. Örneğin; yeşil çaydaki temel polifenol olan EGCG [(-)-epigallocatechin--gallate] nin kanser hücrelerine uygulanmasıyla DNA metilasyonunda azalma saptanmıştır. Tablo 1. DNMT ve HDAC inhibitörleri, uygulama alanları ve klinik aşamalar DNMT inhibitörleri Hastalık Klinik aşama Nükleozid analoğu -azasitidin Miyelodisplastik sendrom FDA onaylı olan bileşikler -azasitidin Solid tümörler Faz II Desitabin Miyelodisplastik sendrom Faz II Desitabin Lösemi Preklinik Zebularin Mesane kanseri Preklinik Nükleozid analoğu Prokainamid Prostat kanseri Preklinik olmayan bileşikler Prokain Meme kanseri Preklinik EGCG Serviks kanseri Preklinik (epigallocatechin--gallate) HDAC inhibitörleri Hastalık Klinik aşama Hidroksamatlar TSA Meme kanseri Preklinik (trikostatin A) TSA varyum kanseri Preklinik SAHA Solid tümörler Faz I/II (suberoylanilide hydroxamic acid) SAHA Lösemi Faz I/II Siklik tetrapeptidler Depsipeptid Lösemi Faz I/II Depsipeptid Melanom Preklinik Depsipeptid Kolon kanseri Preklinik Apisidin Lösemi Preklinik Kısa zincirli yağ asitleri Valproik asit Bipolar hastalıklar Rutin kullanımda Valproik asit Meme ve ovaryum kanseri Preklinik Fenil butirat Miyelodisplastik sendrom, lösemi Faz I Benzamidler MS-27 Solid tümörler Faz I CI-994 Solid tümörler Faz I Elektrofilik ketonlar Triflorometil ketonlar Kanser Preklinik α-ketonamidler Kanser Preklinik DNMT: DNA metiltransferaz, HDAC: Histon deasetilaz, FDA: Food and Drug Administration. 2 H ACETTEPE T IP D ERG S

Epigenetik hastal klar ve tedavi yaklafl mlar DNA metiltransferaz (DNMT) CH (metil grubu) A HAT Metilsiz DNA Nükleozid analoğu olmayan inhibitörler NH 2 N N N Riboz DNMT inhibitörü Nükleozid analoğu olan inhibitörler B HDAC Şekil. DNA metiltransferaz inhibitörlerinin etki mekanizmaları. Antiaritmik ilaçlar olan prokain ve türevi prokainamidin ise kanser hücrelerinde, CG ce zengin dizilere bağlanarak metiltransferazın hedef bölgelere bağlanmasını engellediği ve hipermetile olan tümör süpresör genlerin tekrar aktive olmalarını sağladıkları düşünülmektedir [19]. C N HN NH HN HDAC HDACi HDAC inhibitörleri Cilt 8 Say 1 2007 Şekil 6. HDAC inhibitörlerinin etki mekanizmaları. A: HAT enzimi histonlara asetil grubu ekleyerek genin ifade olmasını sağlar. B: HDAC enzimi histonlardan asetil grubunu çıkartarak gen ifadesini baskılar. C: HDAC inhibitörleri, HDAC ları inhibe ederek histonların asetilli halde kalmasını sağlar. HDAC inhibitörleri, histon asetilasyonunu sağlayarak bazı genlerin ifadesini değiştirebilmekte, ayrıca transkripsiyon faktörleri ve tümör baskılayıcı proteinler gibi histon olmayan bazı proteinlerin asetilasyonunu arttırarak biyolojik aktiviteleri etkilemektedir. HDAC inhibitörleri uygulanarak histonların deasetilasyonu engellenmekte, histonlar asetilli halde kalmakta ve transkripsiyonun sürekliliği sağlanmaktadır (Şekil 6) [20,21]. HDAC inhibitörleri ile yapılan in vivo çalışmalar, tümör büyümesini ve metastazı önemli ölçüde azalttıklarını göstermiştir. Örneğin; kısa zincirli yağ asitlerinden butirik asitler ve türevleri kolon, prostat, endometriyal ve servikal karsinomlarda çalışılmış, kanserli hastalarda hücre siklusunu etkileyerek bölünmeyi durdurduğu, farklılaşma ve apopitozu uyardığı gösterilmiştir [22]. HDAC inhibitörleri, farklı biyolojik fonksiyonları etkilemeleri nedeniyle epigenetik hastalıklar sınıfına girmeyen, spinal musküler atrofi, Huntington hastalığı, diyabet ve paraziter infeksiyonların araştırılmasında, epigenomda değişiklik yaratmak amacıyla kullanılmaktadır [2-2]. Örneğin; çocukluk çağı en sık görülen kalıtsal hastalıklarından olan spinal musküler atrofiden sorumlu olan Survival Motor Neuron (SMN) geni üzerinde yapılan çalışmalarda, kısa zincirli yağ asidi grubuna giren HDAC inhibitörlerinin splicing hatasını düzelttiği ve fonksiyonel protein düzeyini arttırdığı bilinmektedir [26-28]. Kalıtsal bir poliglutamin tekrar hastalığı olan Huntington hastalığında ise transkripsiyon regülasyon bozukluğu olabileceği düşünülerek yapılan fare çalışmalarında SAHA nın kan beyin bariyerini geçerek beyinde histon asetilasyonunu arttırdığı ve fare beyninde görülen motor bozukluklarını düzelttiği gösterilmiştir [29]. İlaç adayı olan DNMT ve HDAC inhibitör grupları tek başlarına, birlikte veya kemoterapi, radyoterapi gibi çeşitli sitotoksik ajanlarla kombine olarak uygulanabilmektedir [2,10]. Epigenetik hataların genetik hatalara göre ilaçla daha kolay tedavi edilebileceği düşünülmekle birlikte, epigenetik hastalıkların tedavisi için ümit vadeden bileşiklerin bazı dezavantajları bulunmaktadır. Epigenomun geri dönüşümlü doğası gereği, uygulanan bileşiklerin etkileri kısa dönem olmakta ve hastanın hayat boyu ilaç kullanımı gerekmektedir. DNMT ve HDAC inhibitörleri ise nonspesifik etkileri nedeniyle global hiperasetilasyona, deasetilasyona ve demetilasyona neden

Bora ve Erdem Yurter olacağı düşünülmesine rağmen klinik çalışmalara değer görülmektedir [10]. Kalıtsal hastalıklarda genotipte görülen mutasyonların yanı sıra epigenotipin değişmesine neden olan mutasyonların da önemli olduğunun anlaşılması, araştırmalara farklı bir boyut kazandırmıştır. Monogenik ve oligogenik hastalıkların oluşmasında genetik, epigenetik ve de novo mutasyonların katkısı olduğunu savunan MEGDI Modeli (mixed epigenetic and genetic and mixed de novo and inherited model) ileri sürülmüştür (Şekil 7) [10]. DNA kalıtım mekanizmaları detaylı olarak bilinmekle birlikte, epigenetik profilin nasıl kalıtıldığı henüz açıklanamamıştır. 200 yılında başlatılmış olan İnsan Epigenom Projesi (Human Epigenome Project) nin tamamlanmasıyla epigenetik profilin aydınlatılması, kalıtım mekanizmasının anlaşılması ve epigenetik hastalıklar için yeni tedavi imkanlarının yaratılması mümkün olacaktır. Kaynaklar Epigenetik Kalıtsal Şekil 7. MEGDI model. MEGDI Model De novo Genetik 1. Jiang Y, Bressler J, Beaudet LA. Epigenetics and human disease. Annu Rev Genet 2004; :479-10. 2. Egger G, Liang G, Aparicio A, Jones AP. Epigenetics in human disease and prospects for epigenetic therapy. Nature 2004; 429:47-6.. Robertson DK. DNA methylation and human disease. Nature Rev Genet 200; 6:97-610. 4. Cooper MG, Hausman ER. The cell a molecular approach. rd ed. USA, 2004: 10-4.. Klung SW, Cummings RM. Genetik kavramlar (concepts of genetics. 6. baskıdan çeviri, Çev. Ed. Öner C.). 2002: 44-42. 6. Strahl DB, Allis D. The language of covalent histone modifications. Nature 2000; 40:41-. 7. Grant AP. A tale of histone modifications. Genome Biol 2001; 2:1-6. 8. Peterson LC, Laniel M. Histones and histone modifications. Curr Biol 2004; 14:46-1. 9. Lizuka M, Smith MM. Functional consequences of histone modifications. Curr pin Genet Dev 200; 1:14-60. 10. Peedicayil J. Epigenetic theraphy-a new development in pharmacology. Indian J Med 2006; 12:17-24. 11. Strachan T, Read PA. Human molecular genetics. USA, 2004: 01-. 12. Walter J, Paulsen M. Imprinting and disease. Semin Cell Dev Biol 200; 14:101-10. 1. Fridman C, Koiffmann PC. Genomic imprinting: genetic mechanisms and phenotypic consequences in Prader-Willi and Angelman syndromes. Genet Mol Biol 2000; 4:71-24. 14. Chandler PS, Kansagra P, Hirst CM. Fragile X (CGG)n repeats induce a transcriptional repression in cis upon a linked promotor: evidence for promotor mediated effect. BMC Mol Biol 200; 4:1471-2199. 1. Jones AP, Baylin BS. The fundamental role of epigenetic events in cancer. Nature Rev Genet 2002; :41-8. 16. Miyamoto K, Ushijima T. Diagnostic and therapeutic applications of epigenetics. Jpn J Clin ncol 200; :29-01. 17. Laird WP. The power and the promise of DNA methylation markers. Nature Rev Genet 200; :2-66. 18. Kaminkas E, Farrell TA, Wang CY, Sridhara R, Pazdur R. FDA drug approval summary: azacitidine (-azacytidine, Vidaza) for injectable suspension. The ncologist 200; 10:176-82. 19. Brueckner B, Lyko F. DNA methyltransferase inhibitors: old and new drugs for an epigenetic cancer therapy. Trends Pharmacol Sci 2004; 2:1-4. 20. Marks AP, Miller T, Richon V. Histone deacetyalses. Curr pin Pharmacol 200; :44-1. 21. Rosato RR, Grant S. Histone deacetylase inhibitors: insights into mechanisms of lethality. Expert pin Ther Targets 200; 9:809-24. 22. Lindemann KR, Johnstone WR. Histone deacetylase inhibitors: promising candidates for chemotherapeutic drugs. Gene Ther Mol Biol 2004; 8:61-74. 2. Imamura-Takigawa H, Sekine T, Murata M, Takayama K, Nakazawa K, Nakagawa J. Stimulation of glucose uptake in muscle cells by prolonged treatment with scriptide, a histone deacetylase inhibitor. Biosci Biotechnol Biochem 200; 67:1499-09. 24. Amber LM, Özcan S. Glucose regulates insulin gene transcription by hyperacetylation of histone H4. J Biol Chem 200; 278:19660-6. 2. Colletti LS, Myers WR, Darkin-Rattray JS, et al. Broad spectrum antiprotozoal agents that inhibit histone deacetylase structure-activity relationships of apicidine. Bioorg Med Chem Lett 2001; 11:107-11. 26. Andreassi C, Angelozzi C, Tiziano FD, et al. Phenylbutyrate increases SMN expression in vitro: relevance for treatment of spinal muscular atrophy. Eur J Hum Genet 200; 12:1-7. 27. Sumner CJ, Huynh TN, Markowitz JA, et al. Valproic acid increases SMN levels in spinal muscular atrophy patient cells. Ann Neurol 200; 4:647-4. 28. Brichta L, Hofmann Y, Hahnen E, et al. Valproic acid increases the SMN2 protein level: a well-known drug as a potential therapy for spinal muscular atrophy. Hum Mol Genet 200; 12:2481-9. 29. Hockly E, Richon MV, Woodman B, et al. Suberoylanilide hydroxamic acid, a histone deacetylase inhibitor, ameliorates motor deficits in a mouse model of Huntington s disease. Proc Natl Acad Sci USA 200; 100:2041-6. 4 H ACETTEPE T IP D ERG S