GRAM POZİTİF İNFEKSİYONLARDA YENİ BİR SEÇENEK : DAPTOMİSİN Dr Gökhan AYGÜN CTF Mikrobiyoloji ve Klinik Mikrobiyoloji AD
S. aureus Penicillin [1940lar] Penicilline-dirençli S. aureus Methicillin [1960lar] Methicillin-resistant S. aureus (MRSA) 2002 USA [1997] Vancomycin [1990s] Vancomycin- Resistant S. aureus VISA Vancomycin-resistant enterococcus (VRE)
Yeni Antibiyoitkler Synercid Linezolid Daptomycin Glycyclines Ramoplanin Dalbavancin Oritavancin Ceftobiprole Doripenem, Ranbezolide Iclaprim (Cubicin )
Daptomisin Daptomisin Streptomyces roseosporus dan izole edilen bir fermentasyon ürünüdür Siklik lipopeptid sınıfının ilk ve tek üyesidir. Bakteri membranı depolarizasyonuna yol açan farklı bir etki mekanizmasına sahiptir 1. Daptomisin Kısa Ürün Bilgisi 2. Kern M. Int J Clin Pract 2006;60:370 378
Etki mekanizması Kalsiyuma bağlanarak gram-pozitif bakterilerin sitoplazmik hücre membranına girer Membranda potasyum kanalı oluşumu Hücre membranını hızla depolarize eder potasyum iyonlarının hücre dışına akışı depolarizasyon, DNA, RNA ve protein sentezi inhibisyonuna neden olur 1. Canepari P et al. Antimicrob Agents Chemother 1990;34:1220 1226 2. Steenbergen JN et al. J Antimicrob Chemother 2005;55:283 288
Lizise yol açmadan bakteri ölümü Membran Depolarizasyonu
İn-vitro sonuçlar Critchley IA, et al. Antimicrob Agents Chemother 2003;47:1689 1693
Daptomisin Avrupa Surveyans Çalışması 2007 / Türkiye Dokuz Eylül Üniversitesi, Erciyes Üniversitesi, Hacettepe Üniversitesi, Karadeniz Teknik Üniversitesi, Marmara Üniversitesi, On Dokuz Mayıs Üniversitesi)
MRSA Suşlarında DaptomisinTürkiye Sonuçları 2009 (Dokuz Eylül Üniversitesi, Erciyes Üniversitesi, Hacettepe Üniversitesi, İstanbul Tıp Fakültesi, Karadeniz Teknik Üniversitesi, Marmara Üniversitesi, Selçuk Üniversitesi)
Daptomisinin in vitro olarak vankomisin ve linezolide karşı hızlı bakterisidal etkinliği Log 10 CFU/g 12 11 10 9 8 7 6 5 4 3 2 1 0 8 16 24 32 40 48 56 64 72 Süre (saat) Üreme kontrolü Linezolid Vankomisin Daptomisin Yüksek inokulumlu MRSA kullanılmıştır LaPlante KL & Rybak MJ. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4665 4672
Daptomisinin in vitro olarak vankomisine karşı hızlı bakterisidal etkinliği 10 10 CFU/ml 10 9 10 8 10 7 10 6 10 5 10 4 10 3 10 2 10 1 10 0 0 4 8 12 16 20 24 Süre (saat) Daptomisin (4 MİK) Vankomisin (8 MİK) Kontrol Saptama limiti Daptomisin MİK=0.5 μg/ml, vankomisin MİK=1.0 μg/ml Mortin LI et al. Poster presented at the 104th American Society of Microbiology General Meeting; May 23 27, 2004; New Orleans, LA. Poster O 022
Bakterisidal etkinlik Daptomisin in vitro olarak Gram-pozitif organizmalara karşı hızlı (1 4 saat), konsantrasyona-bağımlı bakterisidal etkinlik Biyofilmlerde üreme fazındaki bakterilere ve durağan fazdaki bakterilere karşı antibakteriyel etki Daptomisin MRSA ve MSSA da eşit etkinlik J Med Microbiol 1989;30:45 49, J Antimicrob Chemother 2002;49:467 470. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:63 68, Antimicrob Agents Chemother 20007;51:1656 1660 Antimicrob Agents Chemother 2007;51:4255 4260,. N Engl J Med 2006;355:653 665
Daptomisinin biyofilm etkinliği 100% MRSA biyofilmlerine in vitro maruziyetin ardından biyofilm ile ilişkili hücre sağkalımı Ortalama hücre sağkalımı 80% 60% 40% 20% %4 %45 %43 %19 0% 1. Smith et al, International Journal of Antimicrobial Agents 33 (2009) 374 378
Daptomisin kombine kullanım Farklı etki ile kombinasyon mümkün Herhangi bir antagonistik etkiye rastlanmamış Daptomisin bazı antibiyotiklerle kombine kullanımda sinerjistik bulunmuş: Beta-laktamlar MRSA ve VRE ye karşı gentamisin VRE ve Enterococcus faecium a karşı rifampisin
Klinik farmakoloji ~8 saatlik yarılanma ömrü. günde tek doz kullanım Daptomisinin sistemik klirensi öncelikle böbrek atılımıyla PK/PD çalışmaları kdydi için günde bir kez 4 mg/kg %90 93 ü plazma proteinlerine zayıf ve geri dönüşümlü bağlanma Plazmada metaboliti yok Yaş, cinsiyet, obezite ya da karaciğer bozukluğuna göre doz ayarlaması gerekli değil Kreatinin klirensi 30 ml/dak olan hastalar için doz ayarlaması yapılması gerekli değil Klirens < 30 doz 48 saatte bir Sitokrom P450 (CYP450) enzim sistemi ile etkileşim yok
Farmakokinetik parametreler 12 mg/kg a kadar lineer bir farmakokinetik Cubicin Dozu (i.v.) C max (mg/l) AUC 0- (mg-s/ ml) T max (s) T 1/2 (s) 4 mg/kg 54.6 425.3 0.5 7.4 6 mg/kg 86.4 705.4 0.5 7.8
Klinik farmakoloji Post AE : 6.8 saate kadar BOS geçişi düşük Akciğer penetrasyonu sorunlu Sürfaktanla etkileşim Deri-yumuşak dokuda yoğun Gebelik Kategorisi: B
Duyarlılık Testi Daptomisinin duyarlılık testleri Yüksek molekül ağırlığı Aktivite için kalsiyum iyonları gerekli. 50ug/mL Ca MHB, 28 ug/mlca MHA Önerilen Yöntemler!!! Disk difüzyon testi önerilmemektedir. Antimicrob Agents Chemother 1986;30:532-535. Diagn Microbiol Infect Dis 2000;38:51-58. J Antimicrob Chemother 2001;48:557-561.
Duyarlılık Değerleri http://www.srga.org/eucastwt/mictab/micdaptomycin.html
Daptomisin endikasyonları Komplike deri ve yumuşak doku infeksiyonları (kdydi) Staphylococcus aureus bakteriyemisi (SAB) Sağ kalp infektif endokarditi
kdydi faz III çalışma: Tasarımı Araştırıcı karşılaştırma ajanını belirler SSP Vankomisin Tedavi grubuna randomizasyon Daptomisin Karşılaştırma (SSP)* Daptomisin Karşılaştırma (vankomisin) *SSP: yarı-sentetik penisilinler Arbeit RD et al. Clin Infect Dis 2004;38:1673 1681
kdydi faz III çalışma: Sonlanım noktaları Primer hedef Gram-pozitif bakterilere bağlı kdydi ların tedavisinde i.v. daptomisin ile i.v. vankomisin ya da seçilmiş i.v. SSP lerin güvenlilik açısından karşılaştırılması ve eşdeğer etkililiğin ortaya konması Terapötik eşdeğerlik, başarı oranında <%10 luk fark için %95 GA şeklinde tanımlanmış Primer son nokta: Klinik başarı Belirti ve semptomların başka antibiyotik tedavisi gerekmeyecek şekilde ortadan kalkması Çalışma tamamlandıktan 20-28 gün sonraki çalışmasonrası vizitinde klinik nüks ya da yeni infeksiyon açısından değerlendirme yapılmış
kdydi faz III çalışma: Klinik başarı Hastalar (%) 100 80 60 40 69 67 84 82 20 0 daptomisin (n=112) vankomisin (n=187) daptomisin (n=268) SSP (n=280) Arbeit RD et al. Clin Infect Dis 2004;38:1673 1681
kdydi faz III çalışma: 4-7 Gün İçinde Daptomisin ile Daha Fazla Tedavi Başarısı Elde Edilmiştir 80 70 60 63 P<0.0001 Daptomisin Karşılaştırma Hastalar (%) 50 40 30 20 10 33 0 4 7 gün Arbeit RD et al. Clin Infect Dis 2004;38:1673 1681
kdydi faz III çalışma: güvenlilik ve tolerabilite Daptomisinin güvenlilik profili karşılaştırma ilacına benzer Tedaviyle ilişkili AO lar nedeniyle tedavinin bırakılması: daptomisin (%2.8) karşılaştırma ilacı (%2.8) CPK yükselmeleri: daptomisin (%2.8) Karşılaştırma ilacı.. (%1.8) Bunların sırasıyla %2.1 ve %1.4 ü ilaçla ilişkili olarak kabul edilmiştir Aşırı duyarlılık, hematopoetik, gastrointestinal (karaciğer dahil), renal, nörolojik ve kardiyopulmoner AO lar açısından anlamlı ya da klinik olarak önemli farklılıklar gözlenmemiştir Tedavi grupları arasında laboratuar sonuçları ve vital belirtiler açısından klinik olarak önemli farklılıklar bildirilmemiştir Arbeit RD et al. Clin Infect Dis 2004;38:1673 1681
kdydi faz III çalışma: özet Daha hızlı yanıt sağlar (tedavinin ilk 4-7 gününde daha fazla klinik başarı oranı) Gram-pozitif patojenler tarafından oluşturulan kdydi ların tedavisinde karşılaştırma ilaçları kadar etkilidir Farklı kdydi tiplerinde (yara enfeksiyonu, büyük apseler, infekte diyabetik ve diyabetik olmayan ülser) etkin sonuçlar Farklı Gram-pozitif patojenlerde etkin sonuçlar elde edilmiştir İyi güvenlilik ve tolerabilite profiline sahiptir karşılaştırma ilacına benzer Arbeit RD et al. Clin Infect Dis 2004;38:1673 1681
kdydi de daptomisin ile daha yüksek rezolüsyon oranları sağlanmıştır MRSA bulunan 265 hasta ile vaka-kontrol çalışması 80 70 77 Daptomisin (n=53) Vankomisin (n=212) Tam düzelme (%) 60 50 40 30 20 42 10 P<0.05 0 Davis SL et al. Pharmacotherapy 2007;27:1611 1618
kdydi da tedavi ve hastanede kalış sürelerinin karşılaştırılması MRSA bulunan 265 hasta ile vaka-kontrol çalışması i.v. tedavi süresi Vankomisin Daptomisin 4 (3 13) 4 7 (3 14) 7 Vankomisin 8 (3 19) 8 Hastanede kalış süresi Daptomisin 4 (3 13) 4 0 1 2 3 4 5 6 7 8 9 Medyan günler Davis SL et al. Pharmacotherapy 2007;27:1611 1618 Daptomisin (n=53) Vankomisin (n=212)
Diyabetik ayak infeksiyonlarında daptomisin: 100 100 80 91 90 Başarı Başarısızlık Hasta oranı (%) 60 40 20 0 11 9 0 Toplam (n=66) Osteomiyelitsiz (n=56) Osteomiyelitli (n=10) Johnson K et al, ICAAC 2007, Abstract L -490 CORE çalışması 2005-2006
Osteomiyelitte Etkinlik Lamp et al, The American Journal Of Medicine (2007) Vol 120 (10A), S13-S20
Faz III SAB/İE çalışması: tasarımı ve yürütülmesi Uluslararası, çok merkezli, randomize, açık-etiketli çalışma Dört ülkede 44 merkez, 2002 2005 236 hasta (ABD de 200; AB de 36) Daptomisin kolu: Günde bir kez 6 mg/kg i.v. daptomisin Karşılaştırma ilacı kolu: Vankomisin (günde iki kez 1g i.v.) ya da SSP* (günde altı kez 2g i.v.) (etken suşun metisilin duyarlılığına göre) Vankomisin ve SSP başlangıçta gentamisin ile birlikte (4 gün süreyle günde 3 kez 1mg/kg i.v.) *Nafsilin, oksasilin ya da flukloksasilin Fowler VG et al. N Engl J Med 2006;355:653 665
Faz III SAB/İE çalışması: çalışma akışı Kan kültürü S. aureus için pozitif Çalışma 5 gün içinde TEE yi içerir Tedavi sonu Kür testi Hafta 2 0 Tedavi: Daptomisin 6mg/kg i.v. 24 sa 1 Karşılaştırma ilacı Vankomisin 1g i.v. 12sa 1 + gentamisin 1mg/kg i.v. q8h x 4 gün SSP* 2g i.v. 4sa 1 + gentamisin 1mg/ kg i.v. q8h x 4 gün Sonuç 6 hafta Sonuç Primer sonlanma noktası *Nafsilin, oksasilin ya da flukloksasilin, TEE: transözofageal ekokardiyogram Fowler VG et al. N Engl J Med 2006;355:653 665
Faz III SAB/İE çalışması: klinik başarı* 50 48.6 44.6 44.4 Daptomisin Karşılaştırma Hastalar (%) 40 30 20 10 0 MSSA (n=144) Başarı oranlarındaki fark: %4.0, %95 GA: 20.3, 12.3 31.8 33/74 34/70 20/45 14/44 MRSA (n=89) Başarı oranlarındaki fark : %12.6, %95 GA: 7.4, 32.6 *Çalışmanın sona ermesinden 6 hafta sonraki vizitte klinik başarı. Başarısızlık, klinik başarısızlık, mikrobiyolojik başarısızlık, ölüm, kan kültürü elde edilememesi, potansiyel olarak etkili olabilecek olan çalışma dışı antibiyotikler alınması ya da çalışma ilacının erken bırakılması şeklinde tanımlanmıştır. Fowler VG et al. N Engl J Med 2006;355:653 665
Faz III SAB/EE çalışması: son tanıya göre MRSA da 6 haftalık kür testinde başarı oranları Başarı oranı (%) 70 60 50 40 30 20 10 0 1.1 * ( 23.9, 26.0) 56.3 18/32 55.2 16/29 Komplike olmamış bakteriyemi 5.6* ( 11.8, 23.1) 43.3 Fowler VG et al. N Engl J Med 2006;355:653 665 37.7 11.1 Daptomisin Karşılaştırma 22.2 26/60 23/61 3/6 1/4 5/13 6/12 1/9 2/9 Komplike bakteriyemi 25.0* ( 33.3, 83.3) 50.0 25.0 Komplike olmamış sağ kalp IE 11.5* ( 50.3, 27.2) 38.5 50.0 Komplike sağ kalp IE 11.1* ( 45.2, 22.9) Son tanı şu şekildedir: %26 komplike olmamış bakteriyemi; %51 komplike bakteriyemi, %15 sağ-taraflı IE, %8 sol-taraflı IE *Başarı oranlarındaki fark (%95 GA) Sol kalp IE
MRSA bakteriyemisi/ie bulunan hastalarda daptomisine karşı vankomisin 100 artı gentamisin 80 Daptomisin Vankomisin + gentamisin Başarı oranı (%) 60 40 44 33 60 45 45 27 50 50 20 0 20/45 Toplam 14/43 6/10 5/11 10/22 6/22 4/8 3/6 Komplike olmamış bakteriyemi Komplike bakteriyemi Qtr Sağ kalp ie Rehm S et al. Daptomycin vs vancomycin for treatment of methicillin-resistant Staphylococcus aureus bacteremia and endocarditis. 44th Annual Meeting of the Infectious Diseases Society of America Oct 12 15, 2006, Toronto, Canada, Abstract 139
SAB/İE tedavisinde daptomisin için anahtar dayanaklar Hızlı bakterisidal etkinlik SAB/İE ye karşı kanıtlanmış etkinlik MRSA ve MSSA da eşit etkinlik 6 haftaya kadar olan dozlarla klinik çalışmalarda kanıtlanmış iyi güvenlilik ve tolerabilite İn vivo olarak hızla endokardiyal vejetasyonlara iyi penetre olur Önemsiz hücre lizisiyle birlikte hızlı bakterisidal etki gösterir, böylece SIRS riskini azaltır 1. LaPlante KL & Rybak MJ. Antimicrob Agents Chemother 2004;48:4665 4672 2. Fowler VG et al. N Engl J Med 2006;355:653 665 3. Mortin LI et al. Antimicrob Agents Chemother 2007; 51:1787 1794 4. Steenbergen JN et al. J Antimicrob Chemother 2005;55:283 288
Sanford Guideline 2009 / Daptomisin S.aureus bakteriyemi MRSA bakteriyemi Sağ kalp endokarditi DeriYDİ + sepsis Nekrotizan fasiit (SA?) Pacemaker/defibrilatör (Dapto+/- Rif) Vent asist cihaz (alternatifler arasında)
Sanford Guideline 2009 / Daptomisin Kateter ilişkili inf..van/linezolid yanıtsız ise Daptomisin denenmesi VRE endokarditlerinde alternatifler arasında E.faecium için başarısızlık olasılığı!
Miyopati takip Haftalık CPK takibi Klinik bulgu + CPK > normalx 5 kat CPK > normalx 10 kat gelişirse tedavi sonlandırılır!
Direnç Hücre duvarı kalınlaşması Muramik asit-o asetilasyonu azalması Tedavi sürecinde MIC artışı ve tedavi başarısızlığı olabiliyor (VISA) Komplike olgularda olasılık yüksek
Sonuç-Daptomisin Gram (+) bakteri infeksiyonlarında yeni bir seçenek Bakterisidal (litik değil) Hızlı etkili Bakteriyemi (SA), Sağ kalp endokarditi Deri -Yumuşak doku infeksiyonlarında ruhsatlı bir ajan Enterokoklarda seçenek?
Sonuç Akılcı antibiyotik kullanımı Doğru bir klinik tanı En uygun antibiyotiğin seçimi En erken başlanması Uygun doz ve yolun kullanılması Toksisite Direnç gelişiminin izlenmesi gibi karmaşık bir süreci idare etme sanatıdır